用于输送活性成分的新型药物体系，其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：用于输送活性成分的新型药物体系，其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及其稳定性被延长的新型药物体系。所述体系使得能够保护活性成分，特别是药物，使其在通过口服途径吸收时，在通过胃时免于降解。按照本发明的药物体系，还能够遮盖在药物体系中任选含有的活性成分的味道、稳定所述活性成分、调节所述活性成分的释放性能、遮盖某些活性成分对勦膜的刺激效应和毒性。
背景技术：
：最简单和最实用的治疗施用途径仍然是口服途径。在法国，口服占药物施用方式的75%(Phamaciegal6nique，A.LeHir-EditionMasson)。用于口服途径的剂型主要有两种，即液体和干剂。其最大的优点是当服药时无须医学行为。胃的pH值为2~6。胃液的酸性性质可导致在口服组合物中所含活性成分在到达肠道之前就降解，而理论上药物在肠道中通过肠黏膜被吸收到循环体系中。经过胃时这样的有害效果与所需目标是相反的，即有机体以对于所需效果最有效的形式吸收活性成分。由于涉及药物组合物这个缺点是最严重的。因此，对于通过口服途径的活性成分来说，需要能够保证活性成分通过胃，并使所述活性成分不降解的赋形剂。这就是本发明的目的之一。对于用于口服途径的剂型，特别是药物形式的其它问题是众所周知的。这些剂型的一个反复出现的问题是规则(observance)。规则是直接决定治疗效果的主要因素。规则，或者说良好地使用药物，被定义为遵循符合医嘱的药物治疗的行为遵守治疗的期限、服药的次数和时间。服用的剂量不够或者次数不够，药物就有无效或不是很有效的危险。在短时间患病的情况下，不良的治疗规则只是推迟瘙愈的时间，并导致复发，往往是严重并发症的原因。在慢性疾病的情况下，不良的规则可成为不可逆损害的原因。口服施用药物时碰到的主要困难根据形式而不同。对于干剂、片剂、凝胶胶嚢(gaules)、胶嚢来说，缺点是难于吞咽和味道不佳。某些人群，比如老年人、儿童和某些具有精神疾病的人应使用液体剂型。对于液体剂型来说，施用方便，但此种剂型总是会碰到无法解决的味道遮盖问题和在7jc相中的许多活性成分不稳定的问题。
发明内容本发明的另一个目的是提供一种能够有效地遮盖味道的药物体系。最后，无论哪种剂型，在施用某些活性成分特别是消炎药时，还存在着刺激性、黏膜毒性和胃毒性的问题。本发明的再一个目的是提供能够延緩释放活性成分，特别是在摄入时不在胃中释放活性成分的药物体系。此性能需要获得在酸性介质中稳定的，即耐酸性pH的药物体系。如在文献PCT/US99/27981的第2页第4行中所提到的，用于最小化不良味道的方法有添加甜味剂、添加芳香剂、泡腾制剂、和包被技术等。仅包被技术试图遮盖味道，而其它方法则力图增大对制剂的欲望。这些包被技术还用来防止在胃中释放胃毒性活性成分。包被技术包括在活性成分的周围放置由聚合物或混合物构成的隔离化合物层，以将其与外部的介质隔离。许多聚合物、天然或合成的化合物被用来形成此外层。主要有纤维素衍生物，比如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羧曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或这些产品的混合物。对于调节释放速度和保护胃，此技术给出了有意义的结果，但本领域技术人员知道，遮盖味道并非是令人满意的，而制剂在水中随时间仍然是不稳定的，这与比如糖浆和悬浮液的水性形式的制剂是不相容的。如在文献FR2795962和WO98/47493中所述的，使用了比如由R6hm公司提出的其它聚合物，比如聚丙烯酸酯、氨基曱基丙烯酸酯聚合物、或曱基丙烯酸酯聚合物的衍生物。如在专利WO02/092106中所述的，对淀粉，特别是聚卡波非和卡巴普进行了许多研究。这些包被技术是本领域技术人员公知的。可以分成如在专利WO00/30617和WO02/092106中所述的，基于在涡轮或在流化床中喷涂包被溶液的物理包被方法，和如在专利US3341416中所述的，基于相凝聚或相分离的物理化学包,皮方法。如在Prographram公司的文献EP1194125中所述的，所有这些技术都使得一层或多层聚合物外层，包被在由纯活性成分或活性成分与其它载体材料的粒子状混合物构成的中心粒子的外面。我们已经看到，在保持初始分子的吸收性能时，不可能遮盖味道。通过使用对口腔或胃超过7的pH非常敏感的pH依赖型聚合物，来调节在消化道水平中的直接释放，这意味着在最终的制剂中加入了这样的包被技术具有一定数量的缺点—胃保护不完全；-遮盖味道不完全，在化合物的味道特别苦的情况下，味道还是很令人不舒服；-释放动力学被改变；-包被的粒子尺寸是几百微米，在吸收时是可察觉的。在这种情况下，当其破碎时会导致不良的味道；-包被方法复杂，包括许多步骤，并具有高的成本。这些技术与长期稳定的糖浆制剂是不相容的。因此这些技术不是完全令人满意的。本发明人完全没有料到意外地发现，通过添加中和活性成分的试剂，所述活性成分包含于在按照专利WO99/65448所述方法制备的含有活性成分的固体脂质粒子组合物中，能得到在胃中稳定的疏水粒子，它仅在消化道中释放，如此提供了胃的保护。此外，这些组合物能够完全遮盖味道，并不改变活性成分的释放性能。因此，本发明提供新型的药物体系，该体系能够-保护胃；—遮盖味道j-保护活性成分，特别是在酸性介质中；-能够调节释放性能；-遮盖某些活性成分的黏膜刺激作用和毒性；-制备味道被遮盖的、稳定且不依赖pH的水性形式的制剂。按照本发明的药物体系，其特征在于，它由不溶于水的疏水化合物的混合物形成，其特征还在于，在环境温度下为固态，而且特征还在于完全不含表面活性化合物、残留溶剂和水，这些会导致其可含有的活性成分水解或氧化反应。此药物体系具有引入亲水性、疏水性或无机化合物的能力。因此，本发明的目的是处于固态脂质粒子形状的药物体系，该体系严格疏水，严格不含任何水或表面活性剂或乳化剂和痕量的溶剂，其特征在于，它含有至少一种活性成分、至少一种疏水的蜡、和至少一种中和所加入活性成分的试剂。在下文中，术语"药物体系"、"脂质粒子"，甚至于"小滴"或"脂质小滴"都具有同样的意义。按照本发明，中和剂可以是碱化试剂或酸化试剂。按照本发明的第一个实施方案，该中和剂是酸化试剂，它可选自碳酸，磷酸及其衍生物，羧酸比如柠檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、苯甲酸、丙酸及其衍生物，千基酸，天门冬氨酸或其盐，酸性氨基酸及其衍生物，脂肪酸、和在药物制剂中使用的其它常规的酸，其中包括在《美国药典》的药物配料列表中的"酸化剂"和"緩冲剂"类别中叙述的化合物、和在由食品和药品管理局编辑的GRAS列表中记载的那些。酸化剂优选是柠檬酸或酒石酸。在此第一实施方案下，酸化剂的用量可为0.1~20质量％，优选为0.5~5质量％。按照本发明的第二实施方案，该中和剂可以是碱化试剂或能够捕获质子的试剂，比如药物可接受的弱酸或有机酸的盐，特别是在《美国药典》的药物配料列表中"碱化试剂"和"緩冲剂"类别中所记载的那些以及在食品和药品管理局编辑的GRAS列表中所记栽的那些。碱化试剂可选自钠盐、钾盐或镁盐、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾，以及铝盐，特别是磷酸的铝盐；碱性氨基酸；或它们的混合物。碱化试剂优选是碳酸氢钠。按照本发明的此特定实施方案，碱化试剂的用量可为0.1~30质量%,优选为1~10质量％。按照本发明的一个具体实施方案，该药物体系还不含滑石。按照本发明的另一个特定的实施方案，在可直至45X:，优选直至37.51C的温度下，该脂质粒子是固体。按照本发明的另一个实施方案，该脂质粒子为球形。所谓按照本发明的疏水蜡，指的是可由一种或几种植物蜡、动物蜡或矿物蜡，或一种或几种蜡和至少一种非两亲油的混合物构成的药物体系。该药物体系还可以含有至少一种能够调节熔点和物理化学性能比如硬度的疏7JC化合物。作为疏水化合物的例子可以提及的为蜂蜡或甚至是棕榈油。通常要选择在毒性、生物相容性、非免疫原性和可生物降解性等方面，与口服途径或者任何其它施用方法的吸收相容的适当组合物。在此情况下，各组分将选自口服施用已经使用的组分，比如在食品和药品管理局编辑的GRAS名单中定义的那些，并使得形成的粒子保留其引入、遮盖味道和稳定活性组分的性能。如此，按照本发明，蜡可选自与本发明的要求相容的各种已知的蜡。该蜡特别可选自-甘油三酸酯和衍生物-棕榈油-巴西棕榈蜡-小烛树蜡-oc蜡-可可脂-地蜡-植物蜡，比如橄榄树蜡、米蜡(lacirederiz)、加氢霍霍巴蜡或纯花蜡-蜂蜡和改性蜂蜡。按照本发明的一个特定实施方案，该蜡是蜡的混合物。按照本发明，可以使用蜡或蜡的混合物，其熔点可为15*C~70C优选为3or:~45t:。按照本发明，蜡的用量可以为0.5~99%，优选为1~50%。按照本发明的药物体系，还可以含有油状、糊状或固体添加剂、可溶于脂的或可溶于水的活性成分。可以使用其它的化合物，比如高分子量的脂肪醇、优选是具有12~30个偶数碳原子的线形饱和脂肪酸、酸和高分子量醇的酯，特别是具有4~20个偶数碳原子的线形饱和脂肪酸和具有14~32个偶数碳原子的线形饱和醇的酯。在任何情况下，得到的混合物应该具有如下的特征即最终熔点为15~701C;没有表面活性剂存在；具有疏水的性能，以及不能被水润湿。除了上述的蜡以外，按照本发明的组合物可含有选自下面的油或混合物-粘度为5到卯00厘沲的疏水硅油，环二甲基硅酮；-疏水的有机氟化油；-全氢角鲨烯。可以使用其它油状化合物，比如油醇、羊毛脂、葵花子油、棕榈油、橄榄油、脂肪酸和脂肪醇，但得到的油状混合物应具有如下的特征具有疏水性能；与水不能混溶以及熔点为15~70X:，优选为3045"C。还可以在组合物中另外加入粘土或其它油状分散液、苯基化的硅橡胶、淀粉、脂质结构剂来调节其稠度。可以在药物体系的疏水基质中加入一定量的化合物，比如无机填料，其密度和塑性是可调节的。对于此无机化合物，有利地选用滑石和高岭土。按照本发明的脂质粒子的尺寸可以为0.5~1500jam,优选为10~250inm。按照本发明的脂质粒子，其优点为能够延緩释放其可含有的活性成分；在酸性pH下4艮稳定，特别是在酸性含水制剂中，如此能够在与具有酸性pH的介质比如胃液接触时保护活性成分；以及完全遮盖味道。在此说明书中，使用术语"活性成分"用于表示可用在化妆品、药物、生物技术中，在兽医领域或甚至在食品领域中的任何物质。特别是按照本发明，活性成分可以是有利地施用于人或其它动物的活性治疗物质，以进行诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病。按照本发明，活性成分可以是各种亲水性、疏水性或无机的任意化合物。按照本发明，活性成分可溶解于或分散在药物体系中。当然，按照本发明，活性成分可以是活性成分的混合物。活性成分可选自精油、香精、颜料、填料、着色剂、酶、辅酶和其它活性物质。在能够加入按照本发明药物体系中的活性成分中，可以提及的有维生素或维生素原A、B、C、D、E、PP及它们的酯、类胡萝卜素、抗辐射物质、幾基酸、杀菌剂、对色素沉着起作用的分子、和对炎症起作用的分子、生物提取物等。活性成分也可以选自防腐剂、抗氧化剂、着色剂和颜料、细胞和细胞单元、或者甚至用于治疗疾病，特别是皮肤病或祐膜病的药物组分。作为可加入到按照本发明的药物体系中的治疗活性成分的例子，可以提及抗生素，止咳药，比如右旋美沙芬及其衍生物、或可待因，抗真菌剂，包括唑类化合物比如酮康唑，包括二性霉素B和苯并咪唑衍生物的抗寄生虫剂，包括氯胍、氯喹啉、吸收剂、激素和衍生物的抗痴疾剂，烟碱，抗组胺剂，类皮质激素，包括芳基羧酸化合物、布洛芬、kaoproph6ne的类固醇和非类固醇抗炎剂，抗变态反应剂，包括朴热息痛和水4酸类化合物、降氨基吡啶(noramid叩yridine)及其衍生物的镇痛剂，局部麻醉剂，镇痛剂，抗病毒剂，抗体，对免疫系统起作用的分子比如环孢菌素和藤霉素，包括烷化试剂、亚硝基脲、有机柏化合物、紫杉化合物(taxoi'des)及其衍生物的细胞生长抑制剂和抗癌药，类长春碱，包括斯特汀和贝特类药的降血脂药，血管舒张药，血管收缩药，血管紧张素转化酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂，硝化衍生物和抗心绞痛衍生物，包括硫氮鸢酮的抗心率失常药，p阻断剂(b"abloquants),钓抑制剂，抗利尿剂和利尿剂，支气管扩张药，阿片类和衍生物，巴比妥类药，苯并二氮杂罩类，对中枢神经系统起作用的分子，核酸，包括胰岛素和降钙素的肽，蒽化合物，石蜡油，聚乙二醇，无机盐，解痉药，抗胃分泌药，特别是奥美拉唑、兰索拉唑、依美拉唑和它们的衍生物的苯并咪唑类药，粘土类抗胃酸药和聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉。此详细的列表并非是限制性的。按照本发明，在加入活性成分之后，脂质粒子的熔点为15~70匸，优选为3045X:。基于粒子的重量，在粒子中加入活性成分的能力为0.02~75%，特另'是5~50%。按照本发明又一个实施方案，可以在按照本发明的药物体系中加入未被中和的脂肪酸，这可以是与本发明的要求相容的任何未被中和的脂肪酸。此未被中和的脂肪酸可以选自其碳原子数为4~18的直链脂肪酸，比如肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、山嵛酸或甚至是油酸。按照本发明的一个特定实施方案，未被中和的脂肪酸可由未被中和的脂肪酸的混合物组成。按照本发明，所使用的未被中和脂肪酸的量为0.5~75质量％，优选为1~30质量％。本领域技术人员知道当在此药物体系中加入这些活性成分时，应选择适当的脂质组合物，使得该粒子在使用温度下是固态，其尺寸优选为0.5~1500jum，优选为0.5~100jlim，能够完全遮盖味道而不改变释放性能，并且即使在高pH的含水制剂中也表现出很高的稳定性。另夕卜，还需要制备含有可使用活性成分的所述药物体系的方法。按照本发明，可按照在专利WO99/65448中所述的方法，制备另外含有活性成分的药物体系。按照该方法的此实施方案，通过在适当加热下混合得到该粒子。更具体说，在第一步，将蜡和任选的未中和脂肪酸在具有最高熔点化合物的熔点以上2t:或3C的温度下搅拌，并混合；在第二步，在保持强烈搅拌下加入中和剂和活性成分；在第三步，将在第一步得到的混合物分散在预先加热到与在第一步得到的混合物同样温度的，与所述混合物不混溶的凝胶中，形成含有活性成分的脂质小滴，其中凝胶化剂的浓度为0.1~30g/L,优选为0.2~20g/L;在第四步，在注入结束后，立即将小滴冷却到混合物的固化温度以下，然后用任选含有乙醇的水洗涤；在第五步中，过筛回收洗涤好的粒子，然后干燥。与加热熔融的技术相比，本发明的方法在组合物中不涉及任何乳化剂或两亲产品，以在通过冷却进行相固化时，得到稳定的分散体。按照本发明方法的一个特定实施方案，当必须保证从脂质粒子的表面上完全除去活性成分时，该实施方案包括用含有乙醇的洗涤混合物洗涤所述得到的粒子的步骤。在此情况下，在洗涤混合物中存在乙醇对此方法是很关键的，这是因为乙醇能够完全清洗掉可能存在于脂质粒子表面上残存的活性成分，所述活性成分可能产生令人厌恶的味道。如此，按照此本发明的该特定实施方法，在该方法的第一步中实现药物体系不同组分(特别是蜡和未被中和的脂肪酸)和活性成分的混合。此混合是在高于具有最高熔点的化合物的熔点之上2C或3x:的温度下进行的。本领域技术人员知道，需要应用适用于分散各个组分的搅拌方法。然后，在第二步中，通过将在第一步中得到的混合物分散在预先加热到同样温度的凝胶中，形成含有活性成分的脂质小滴，所述凝胶用流变流体化的(rh"fluidifiant)和非表面活性剂的凝胶化剂制备，并与所述混合物不混溶，所述凝胶化剂的浓度为0.1~30g/L,优选为0.2~20g/L，浓度高到足以使分散体凝结。可以优选通过比如位于反应器底部的小孔，将该组合物注入凝胶中。在整个注入期间应保持搅拌，该搅拌器的特征是具有一个锚式的叶片，用来分散组合物，还具有第二个三叶螺旋桨叶的轴向叶片，用来形成具有所需尺寸的分散液小滴。此第二步是极为迅速的，因为随着该组合物的注入逐渐得到了小滴。在注入结束之后，无须保持搅拌，这是因为小滴已固定在凝胶当中。在本发明方法的笫三步中，在注入结束之后立即将小滴冷却到混合物的固化温度以下，然后进行洗涤。洗涤的阶段是很重要的，这是因为这使得在粒子的表面上不会具有会产生令人厌恶味道的残留物。因此，无论是本发明方法的哪一种实施方案，都可以使用由水和乙醇的混合物构成的洗涤混合物洗涤粒子，其中乙醇的含量为0~25%。最后在第四步中，通过过筛回收洗涤过的粒子，然后进行干燥。得到的粒子具有很好的尺寸均匀性，可以不用特别小心地在工业上使用。本领域技术人员知道，还可以使用其它的分散方法，比如超声波或静态混合器。因此，按照本发明的方法是快速的，无须长时间而且复杂的搅拌步骤。可以在混合组合物的各种成分的第一步骤之后，立刻向药物体系中加入活性成分。在适合于形成用作按照本发明分散液介质的凝胶的流变流体化的和非表面活性剂的凝胶化试剂当中，可以提及的有羧基乙烯基聚合物，比如没有用疏水基团或表面活性基团改性的丙烯酸聚合物，角叉菜胶，多糖增稠剂和多糖凝胶化剂，比如黄原胶、瓜尔豆胶和角豆树胶，藻酸盐，纤维素衍生物，果胶，琼脂或它们的混合物。可将含有活性成分的脂质粒子加入到任何组合物中，特别是加入到各种化妆品、药物、兽药或食品组合物中。因此，本发明的另一个目的是含有至少一种包含活性成分的脂质粒子的组合物。按照本发明的组合物还可以另外含有各种旨在改变外观或流变性能的任意添加剂。比如，可以在粒子的干粉中加入改善粒子流动性的润滑剂，比如滑石、淀粉、二氧化硅粉末、抗静电剂等。当然，按照本发明的组合物可以处于任何适当的药物制剂的形式。在一个有利的实施方案中，本发明的粒子在水悬浮液、糖浆和药袋中使用。最后，该粒子可以应用于标准的药物制剂，比如胶嚢、凝胶化胶嚢、药丸、口服粉末、可分散的粉末、药片、可在水中分散的药片和可在口中分散的药片。按照本发明的另一方面，该组合物可用于通过注射途径施用，特别是用于制备緩释型可植入剂型。在此情况下，制备按照本发明的脂质粒子，以具有优选0.5nm5pm的尺寸。优选将其过筛，以得到与施用方法相适应的尺寸分布。对其蜡的组成要进行选择，使之与注射途径的要求相符。这样的药物形式使得能够消除与使用溶剂和表面活性化合物有关的聚合物粒子所遇到的毒性问题，所述聚合物粒子用乳液聚合的方法得到。按照本发明的粒子，能够得到0.10~3g/g蜡基质的活性成分加入量。本领域技术人员知道，包被技术不能达到这样的含量。最后，该粒子的降解不会导致如在基于聚乳酸-乙醇酸聚合物的可注射粒子可能遇到的任何炎性反应。图l表示与药物形式(MOPRAL)相比，游离的奥美拉唑(游离OM)或处于按照本发明粒子形式的奥美拉唑(TG3、TG4)在酸性介质中的耐受性试验得到的结果。具体实施例方式以下的实施例为非限制性的，它们仅用于举例说明本发明。实施例l:熔点为35'C的含奥美拉唑的粒子的制备给出用于制造100g含奥美拉唑粒子的实施例组合物TG1:熔点35"C的饱和甘油三酸酯混合物79g(ABITEC公司的Captex)碳酸氢钠lg奥美拉唑20g用于制备该粒子的方法在一个恒温的容器中，将熔点最高的化合物加热到在其熔点以上2"C的温度，然后依次加入熔点从最高到最低的各种化合物。逐渐降低混合物的温度，以将温度保持在比新得到的混合物的熔点高5t:。最后加入奥美拉唑。借助于转速10000rpm的Turrax牌涡轮型搅拌体系，使这些组分分散在脂质相中。混合物是均匀的，将其加入到600mL含有0.2%的卡巴普Ultrez10的流变流体化水凝胶中，所述水凝胶包含于装有三叶螺旋桨叶搅拌体系的反应器中，并预先加热到与脂质混合物相同的温度，并被碳酸氢钠中和到pH7士l。在加入该组合物的过程中，三叶螺旋桨叶的搅拌速度是180±90rpm。在添加组合物之后保持搅拌30秒，然后停止。然后将分散物冷却到15*C。通过过筛回收粒子，然后用纯水洗涤，然后回收并干燥。如此得到粒子的平均尺寸为230pm。实施例2:不用碱化试剂制备熔点35'C的含奥美拉唑的粒子给出用于制造100g粒子的实施例组合物TG2:熔点35C的饱和甘油三酸酯混合物80g(ABITEC公司的Captex)奥美拉唑20g按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例3:熔点等于38'C的含奥美拉唑粒子的制备给出用于制造100g粒子的实施例组合物TG3:熔点38匸的癸酸、辛酸和月桂酸的甘油79g三酸酉k碳酸氢钠lg奥美拉唑20g按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例4:熔点等于42'C的含奥美拉唑的粒子的制备给出用于制造100g粒子的实施例组合物TG4:熔点38X:的癸酸、辛酸和月桂酸的甘75.05gi曰3.95gl.OOg20.00g石错碳酸氢钠奥美拉唑按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例5:不用碱化试剂制备熔点等于42'C的含奥美拉唑的粒子给出用于制造lOOg粒子的实施例组合物TG5:熔点38X:的癸酸、辛酸和月桂酸的甘76g'三酸酯油三磁鹏石蜡4g奥美拉唑20g按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例6:熔点等于38'C的含盐酸土霉素的粒子的制备给出用于制造100g粒子的实施例组合物TG6:熔点38，的癸酸、辛酸和月桂酸的甘79g微粉化酒石酸lg盐酸土霉素20g按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例7:含有或不含碱化试剂或酸性中和剂的奥美拉唑粒子的在酸性介质中的耐受性和长期稳定性的比较对酸性介质的耐性的研究为了确定对酸性pH值的耐受性，将制剂放置在37.5"C的搅拌的pH1.2的介质中。通过^中和到pH值6.8之后随时间计量奥美拉唑的含量，来确定对酸性pH的耐受性。汇总在图1中的结果表明，按照本发明的奥美拉唑制剂以及MOPRAI^药丸都是耐受酸性pH。游离的奥美拉唑在几分钟内降解。奥美拉唑是通过萃取后用HPLC计量的。稳定性的研究研究由按照前面实施例制剂制备的奥美拉唑微粒的稳定性。通过确定杂质含量来评价稳定性。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>1=杂质；C-颜色；81=微白色；Be-灰褐色按照欧洲药典测定杂质。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>通过HPLC追踪奥美拉唑含量随时间的变化。表2和表3的结果表明，含有碱化试剂的组合物具有更高的稳定性。实施例8:以不同剂型施用于大鼠的奥美拉唑血浆浓度随时间的变化此试验用来证实按照本发明的微粒不会引起生物可利用度的任何降低。通过将按照本发明的含有奥美拉唑的不同粒子与Astra以商品名MOPRAL销售的现有形式微粒的生物可利用度的主要参数进行比较，来进行研究。对于不同奥美拉唑制剂的主要生物可利用度参数值汇总在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>-AUC-奥美拉唑的血浆浓度随时间变化曲线下面的面积-PO是口服途径-Cmax:最大血浆浓度-Tmax:为达到Cmax所需的时间对SpragueDawley型大鼠进行生物可利用度的参数研究。结果表明，按照本发明的粒子不会引起生物可利用度的任何降低。实施例9:含兰索拉唑的粒子的制备给出制备100g粒子的实施例组成己酸和辛酸的甘油三酸酯70.0g己酸和月桂酸的甘油三酸酯9.5g碳酸氢钠0.5g兰索拉唑20.0g按照在实施例1中所述的方法制备粒子。实施例9:含红霉素的粒子的制备给出制备120g含红霉素的粒子的实施例组成己酸和辛酸的甘油三酸酯73g己酸和月桂酸的甘油三酸酯10g三月桂酸甘油酯5g碳酸氢钠和磷酸钠(80/20)2g红霉素30g即，120g干燥的粒子含30g红霉素。权利要求1.一种处于固体脂质粒子状、严格疏水、严格不含水、不含表面活性剂、不含乳化剂、不含任何痕量溶剂的药物体系，其特征在于，所述体系含有至少一种活性成分、至少一种疏水的蜡和至少一种中和所加入活性成分的试剂。2.按照权利要求1的药物体系，其特征在于，所述中和试剂是碱化试剂或酸化试剂。3.按照权利要求1或2中任一项的药物体系，其特征在于，所述药物体系在直至45"C,优选直至37.5C的温度下是固态的。4.按照权利要求1~3中任一项的药物体系，其特征在于，所述脂质粒子为球形。5.按照权利要求1~4中任一项的药物体系，其特征在于，所述疏水的蜡是植物蜡、动物蜡或矿物蜡、或者至少一种蜡与至少一种非两亲油的混合物。6.按照权利要求1~5中任一项的药物体系，其特征在于，所述蜡的含量为0.5~99%，优选为1~55%。7.按照权利要求1~6中任一项的药物体系，其特征在于，该体系还含有至少一种疏水化合物。8.按照权利要求1~7中任一项的药物体系，其特征在于，所述蜡的熔点为1575t:，优选为3045t;。9.按照权利要求1~8中任一项的药物体系，其特征在于，所述蜡选自甘油三酸酯和衍生物，棕榈油，巴西棕榈蜡，小烛树蜡，oc蜡，可可脂，地蜡，植物蜡比如橄榄树蜡、米蜡、加氢霍霍巴蜡或纯花蜡，蜂蜡或改性蜂蜡。10.按照权利要求1~9中任一项的药物体系，其特征在于，所述酸化试剂选自碳酸，磷酸及其衍生物，羧酸比如杼檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、苯甲酸、丙酸及其衍生物、千基酸、天门冬氨酸或其盐、酸性氨基酸及其衍生物、脂肪酸，以及其它在药物配方中使用的一般的酸。11.按照权利要求10的药物体系，其特征在于，所述酸化试剂是柠檬酸或酒石酸。12.按照权利要求10或11中任一项的药物体系，其特征在于，所述酸化试剂的含量为0.1~20质量％,更优选为0.5~5质量％。13.按照权利要求1~9中任一项的药物体系，其特征在于，所述碱化试剂选自药物可接受的弱酸或有机酸的盐。14.按照权利要求13的药物体系，其特征在于，所述碱化试剂选自钠盐、钾盐或镁盐、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化镁或氢氧化钾，以及铝盐，特别是磷酸的铝盐；碱性氨基酸；或者它们的混合物。15.按照权利要求13或14中任一项的药物体系，其特征在于，所述碱化试剂的含量为0.1~30质量％,优选为1~10质量％。16.按照权利要求1~15中任一项的药物体系，其特征在于，所述体系以脂质粒子的形式存在，所述脂质粒子的尺寸为0.5nm~1500jam,优选为10pm~250pm。17.按照权利要求1~16中任一项的药物体系，其特征在于，所述药物体系的熔点为15t:~70t:，优选为30n~45匸。18.按照权利要求1~17中任一项的药物体系，其特征在于，基于所述粒子的重量，所述活性成分在粒子中的含量为0.02~75%，优选为5~50%。19.按照权利要求1~18中任一项的药物体系，其特征在于，所述体系还含有未被中和的脂肪酸。20.按照权利要求19的药物体系，其特征在于，所述未被中和的脂肪酸选自具有碳原子数4~18的直链的脂肪酸，比如肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸或甚至为油酸。21.按照权利要求19或20中任一项的药物体系，其特征在于，所述脂肪酸处于0.5质量％~75质量％的脂肪酸水平，优选为1质量％~30质量％。22.按照权利要求1~21中任一项的药物体系，其特征在于，所述活性成分选自维生素或维生素原A、B、C、D、E、PP及它们的酯，类胡萝卜素，抗辐射物质，羟基酸，杀菌剂，对色素沉着起作用的分子，对炎症起作用的分子，生物提取物，抗生素，抗真菌剂，抗寄生虫剂，抗痴疾药，吸收剂，激素和衍生物，烟碱，抗组胺剂，类固醇和非类固醇抗炎剂，水杨酸类化合物，抗变态反应剂，镇痛剂，局部麻醉剂，抗病毒剂，抗体，作用于免疫系统的分子比如环孢菌素、藤霉素，降血脂药比如贝特类药和斯特汀，细胞生长抑制剂和抗癌剂，镇痛剂，血管舒张药，血管收缩药，血管紧张素转化酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂，硝化衍生物和抗心绞痛衍生物，P阻断剂，钓抑制剂，抗利尿剂和利尿剂，支气管扩张药，阿片类和衍生物，巴比妥类药，苯并二氮杂萆类，对中枢神经系统起作用的分子，核酸，肽，蒽化合物，石蜡油，聚乙二醇，无机盐，解痉药，抗胃分泌剂，特别是包括奥美拉唑、兰索拉唑、依美拉唑的苯并咪唑类，粘土类抗胃酸药和聚乙烯基吡咯烷酮，淀粉。23.—种制备权利要求1~22中任一项的药物体系的方法，其特征在于，-在第一步骤中，在搅拌下将所述蜡和任选的未中和脂肪酸加热到最高熔点化合物的熔点以上2"C或3匸的温度，并且混合；-在第二步骤中，在保持强烈搅拌下加入所述中和试剂和活性成分；-在第三步骤中，通过将在第一步骤得到的混合物分散在与所述混合物不混溶的凝胶中，来形成含有活性成分的脂质小滴，所述凝胶预先加热到与在第一步得到的所述混合物相同的温度，凝胶化剂的浓度为0.1g/L~30g/L，优选为0.2g/L~20g/L;-在第四步骤中，在注入完成后，立即将所述小滴冷却到所述混合物的固化温度以下，然后用任选含有乙醇的水洗涤；-在第五步骤中，通过过筛回收洗涤的粒子，然后干燥。24.按照权利要求23的方法，其特征在于，在所述洗涤混合物中，乙醇的含量为0%~25%，优选为1%~10%。25.按照权利要求23或24中任一项的方法，其特征在于，所迷凝胶是用流变流体化的、非表面活性剂的凝胶化试剂制备的，所述凝胶化试剂选自羧基乙烯基聚合物，比如没有用疏水基团或表面活性基团改性的丙烯酸聚合物、角叉菜胶，多糖增稠剂和凝胶化剂比如黄原胶、瓜尔豆胶和角豆树胶，藻酸盐，纤维素衍生物，果胶，琼脂，或它们的混合物。26.—种组合物，含有至少一种权利要求1~22中任一项所述的药物体系。27.按照权利要求26的组合物，其特征在于，所述组合物是化妆品、药物、兽药或食品的组合物。28.按照权利要求26或27中任一项的组合物，所述组合物意欲用于通过口服途径或注射施用。全文摘要本发明涉及其稳定性延长的新型药物体系。所述体系能够保护活性成分，特别是药物，使其在口服吸收时通过胃时不会降解。特别是本发明的目的是一种处于固体脂质粒子状、严格疏水、严格不含水、不含表面活性剂、不含乳化剂也不含痕量溶剂的药物体系，其特征在于，该体系含有至少一种活性成分、至少一种疏水的蜡和至少一种中和所加入活性成分的试剂。文档编号A61K9/16GK101106976SQ200580047035公开日2008年1月16日申请日期2005年12月22日优先权日2004年12月23日发明者卡里姆·尤阿拉朗,罗萨内·雷纳尔申请人:欧哈朗斯药物