专利名称：尼麦角林缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种尼麦角林胶囊具体涉及一种尼麦角林缓释胶囊及其制备 方法。
背景技术：
现有的尼麦角林为半合成的麦角衍生物，具有a-受体阻断作用及血管扩张 作用，临床上用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障 碍。尼麦角林可以口服，每日2 3次，连续给药足够的时间，至少六个月， 并由医生决定是否继续给药。该药物的主要不良反应为低血压，头晕，胃痛等， 长期给药，增加了不良反应的发生率。对于本发明的药物患者服用后药物在体 内缓慢释放，血药浓度平稳，波动小，降低了不良反应的发生率。
发明内容
本发明的目的是提供一种服用后药物在体内缓慢释放，血药浓 度平稳，波动小，降低不良反应的发生率的尼麦角林缓释胶囊及其制备方法。
上述的目的通过以下的技术方案实现 一种尼麦角林缓释胶囊，其组成包括胶囊壳和缓释微粒，所述的缓释微 粒由尼麦角林及阻滞剂，缓释成膜材料，填充剂，粘合剂，增塑剂和致孔剂组
成，所述的尼麦角林的重量份数为30-60，所述的阻滞剂的重量份数为60-120, 所述的缓释成膜材料的重量份数为20-35，所述的填充剂的重量份数为60，所 述的粘合剂的重量份数为10,所述的增塑剂的重量份数为2-4，所述的致扎剂 的重量份数为4。
上述的尼麦角林缓释胶囊，所述的阻滞剂是纤维素醚衍生物类、壳多糖及 脱乙酰壳多糖类、丙烯酸类高分子。
上述的尼麦角林缓释胶囊，所述的缓释成膜材料是纤维素酯衍生物类、纤 维素醚衍生物类、纤维素醚的酯衍生物类、丙烯酸类高分子、乙烯类高分子； 所述的填充剂是淀粉及其衍生物类、糖类、糊精、纤维素及其衍生物类、乙烯 类高分子，空白丸心。
上述的尼麦角林缓释胶囊，所述的粘合剂为聚维酮。
上述的尼麦角林缓释胶囊，所述的增塑剂是丙二醇甘油、聚乙二醇类、甘油 三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油。
上述的尼麦角林缓释胶囊，所述的致孔剂是水溶性盐类、糖类、聚乙二醇类、 丙二醇、甘油。
上述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法，其制备方法为
a. 含药微粒的制备；
b. 缓释微粒的制备； C.缓释胶囊的制备。
所述的含药微粒的制备为取上述所述的尼麦角林的重量份数为30-60， 所述的阻滞剂的重量份数为60-120，所述的填充剂的重量份数为60，所述的 粘合剂的重量份数为10，然后将尼麦角林、粘合剂、填充剂、阻滞剂进行混 合，将混合物以流化床技术加载于空白丸心中制成含药微粒或将尼麦角林、阻 滞剂、粘合剂、填充剂混合后，将混合物以挤出一滚圆技术制成含药微粒或将 尼麦角林、阻滞剂、粘合剂、填充剂混合后，将混合物以离心造粒技术制成含 药微粒，用法用量每次15mg或30mg，每日1 2次。
上述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法，所述的缓释微粒的制备是取所述 的缓释成膜材料的重量份数为20-35，所述的增塑剂的重量份数为2-4，所述的 致孔剂的重量份数为4，制成包衣液，将含药微粒用包衣液包衣，制成缓释微 粒。
上述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法，所述的缓释胶囊的制备将制备的 缓释微粒填充于空胶囊壳中，得到缓释胶囊。 这个技术方案有以下有益效果
1. 本发明，尼麦角林缓释胶囊的制备工艺中的生产设备采用常规的生产设 备，并且不需要任何特殊的辅料就能制备。
2. 本发明，服用次数少，每日1 2次，提高了患者的顺应性，并且避免了
漏服导致的疗效降低。
3. 本发明服用后药物在体内缓慢释放，血药浓度平稳，波动小，降低了不 良反应的发生率。
4. 本发明口服后药物迅速分布于整个胃肠道，避免了局部药物浓度过高导 致的对胃肠道的剌激性，并且吸收完全均匀，可以提高生物利用度。
5. 本发明的缓释微粒填充的缓释胶囊，释药行为属于各个微丸的集体行为， 故个别微丸失控对整个胶囊的释放行为几乎无影响，故相对单元释药体系而 言，本品的安全性更高。
6. 根据体外溶出度实验考察了市售尼麦角林片及本发明的尼麦角林缓释胶 囊的溶出度，进一步说明本发明的有益效果；
HPLC法色谱条件与系统适用性试验
色谱柱为伊利特Cs柱；以0.3%磷酸缓释冲液(1.7ml磷酸加至1000ml水 中，用三乙胺调PH至4.0±0.1)-乙腈(42: 58)为流动相；流速为每分钟 l.Oml;检测波长为280nm;进样量20uL，理论板数按尼麦角林峰计算不低 于2000,尼麦角林峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。
标准曲线的制备
取尼麦角林对照约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至 刻度，摇匀，得浓度约为0.4mg/ml的贮备液0.05, 0.1， 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和 l.Oml，分别置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，制成浓度约为2， 4， 8， 16， 24， 32和40ug/ml的标准溶液。按上述色谱条件，分别进样20yL，、记 录色谱图，以进样量m(ng)对峰面积A进行线性回归，得直线方程A=1.0971 X103m-501.9, r=0.9999，结果表明，尼麦角林在40.6 812ng'范围内，进样量 与峰面积呈良好的线性关系。标准曲线见附图l。
市售尼麦角林片溶出度测定法
取市售尼麦角林片(规格lOmg),照溶出度测定法(中国药典2005年版 二部附录XC第三法)，以水250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度为 37土1。C，依法操作，分别在15, 30， 45, 60， 75和90min时取溶液5ml (同 时补加等体积溶出介质)，0.45um微孔滤膜过滤，精密量取续滤液20uL， 注入液相色谱仪，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图，代入标准曲线，计 算每片的溶出量。
尼麦角林缓释胶囊的释放度测定法
取本发明尼麦角林缓释胶囊(规格30mg),照溶出度测定法(中国药典 2005年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50 转，温度为37土rC，依法操作，分别在0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 6.0， 8.0， 10.0和12.0h时取溶液5ml (同时补加等体积溶出介质)，0.45 U m微孔滤膜过 滤，精密量取续滤液20UL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件进行测定，记 录色谱图，代入标准曲线，计算每粒胶囊的释放量。
市售尼麦角林和自制尼麦角林缓释胶囊的溶出曲线见附图2~4。溶出度测 定结果表明，市售尼麦角林片在45min时，溶出量达75%以上；而本发明尼 麦角林缓释胶囊在2h时，释放量在25~45%之间，在4h时，释放量在50~70% 之间，在8h时，释放量达70%以上，即在0 12h之间缓慢释放药物，达到缓 释目的。
附图l是尼麦角林的标准曲线；
附图2是市售尼麦角林片的溶出曲线；
附图3是本发明尼麦角林缓释胶囊的释放曲线；
附图4是市售尼麦角林及本发明尼麦角林缓释胶囊的溶出曲线对比图。
本发明的
具体实施例方式
实施例l:
1、 含药微粒的制备
取尼麦角林30mg、蔗糖空白丸心60mg、聚维酮10 mg、水适量，将尼 麦角林、聚维酮水溶液以流化床技术加载于蔗糖空白丸心上，制成含药微粒。
2、 缓释微粒的制备
取EudragitRS100 20mg、枸橼酸三乙酯2 mg、乙醇适量，制成包衣液， 将含药微粒用包衣液包衣，制成缓释微粒。
3、 缓释胶囊的制备
将缓释微粒填充于适当的空胶囊壳中，制成缓释胶囊，规格为30mg，用 法用量每次30mg，每日1 2次。 实施例2:
1、 含药微粒的制备
取尼麦角林60mg、微晶纤维素120mg、羟丙基甲基纤维素40 mg、水适 量，混匀，置于挤出一滚圆机中，制成含药微粒。
2、 缓释微粒的制备
取Eudragit RS100 30 mg、 Eudragit RL100 10 mg、邻苯二甲酸二丁酯4 mg、乙醇适量，制成包衣液，将含药微粒用包衣液包衣，制成缓释微粒。
3、 缓释胶囊的制备
将缓释微粒填充于适当的空胶囊壳中，制成缓释胶囊。 实施例3:本发明涉及的尼麦角林缓释胶囊的制备
1、 含药微粒的制备
取尼麦角林60mg、微晶纤维素60mg、糖粉40 mg、聚维酮10 mg、水适 量，将空白辅料微晶纤维素和糖粉混匀后，置于离心造粒机中；取尼麦角林、 聚维酮水溶液以离心造粒技术加载于空白辅料中，制成含药微粒。
2、 缓释微粒的制备
取乙基纤维素25mg、邻苯二甲酸二乙酯2mg、聚乙二醇6000 4 mg，乙 醇适量，制成包衣液，将含药微粒用包衣液包衣，制成缓释辦粒。
3、 缓释胶囊的制备
将缓释微粒填充于适当的空胶囊壳中，制成缓释胶囊。
权利要求
1.一种尼麦角林缓释胶囊，其组成包括胶囊壳和缓释微粒，其特征是所述的缓释微粒由尼麦角林及阻滞剂、缓释成膜材料、填充剂、粘合剂、增塑剂和致孔剂组成，所述的尼麦角林的重量份数为30-60，所述的阻滞剂的重量份数为60-120，所述的缓释成膜材料的重量份数为20-35，所述的填充剂的重量份数为60，所述的粘合剂的重量份数为10，所述的增塑剂的重量份数为2-4，所述的致孔剂的重量份数为4。
2. 根据权利要求1所述的尼麦角林缓释胶囊，其特征是所述的阻滞剂是纤 维素醚衍生物类、壳多糖及脱乙酰壳多糖类、丙烯酸类高分子。
3. 根据权利要求1或2所述的尼麦角林缓释胶囊，其特征是所述的缓释成 膜材料是纤维素酯衍生物类、纤维素醚衍生物类、纤维素醚的酯衍生物类、丙 烯酸类高分子、乙烯类高分子；所述的填充剂是淀粉及其衍生物类糖类、糊 精、纤维素及其衍生物类、乙烯类高分子、空白丸心。
4. 根据权利要求1或2所述的尼麦角林缓释胶囊，其特征是所述的粘合剂 为聚维酮。
5. 根据权利要求1或2所述的尼麦角林缓释胶囊，其特征是所述的增塑剂 是丙二醇甘油、聚乙二醇类、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、 蓖麻油。
6. 根据权利要求1或2所述的尼麦角林缓释胶囊，其特征是所述的致孔剂是水溶性盐类、糖类、聚乙二醇类、丙二醇、甘油。
7. —种权利要求1或2或3或4或5所述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法， 其制备方法为首先进行含药微粒的制备；然后进行缓释微粒的制备；最后是 缓释胶囊的制备，其特征是所述的含药微粒的制备为取上述所述的尼麦角林 的重量份数为30-60,所述的阻滞剂的重量份数为60-120，所述的填充剂的重 量份数为60,所述的粘合剂的重量份数为10，然后将尼麦角林、粘合剂、填 充剂、阻滞剂进行混合，将混合物以流化床技术加载于空白丸心中制成含药微 粒或将尼麦角林、阻滞剂、粘合剂、填充剂混合后，将混合物以挤出一滚圆技 术制成含药微粒或将尼麦角林、阻滞剂、粘合剂、填充剂混合后，将混合物以 离心造粒技术制成含药微粒。
8.根据权利要求7所述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法，其特征是所述的缓释微粒的制备是取所述的缓释成膜材料的重量份数为20-35，所述的增塑剂 的重量份数为2-4，所述的致孔剂的重量份数为4，制成包衣液，将含药微粒用 包衣液包衣，制成缓释微粒。
9.根据权利要求7或8所述的尼麦角林缓释胶囊的制备方法，其特征是:所 述的缓释胶囊的制备将制备的缓释微粒填充于空胶囊壳中，得到缓释胶囊。
全文摘要
尼麦角林缓释胶囊及其制备方法，现有的尼麦角林可以口服，每日2～3次，连续给药足够的时间，至少六个月，并由医生决定是否继续给药。该药物的主要不良反应为低血压，头晕，胃痛等，长期给药，增加了不良反应的发生率。本发明可以降低不良反应的发生率，其组成包括胶囊壳和缓释微粒，所述的缓释微粒由尼麦角林及阻滞剂，缓释成膜材料，填充剂，粘合剂，增塑剂和致孔剂组成，所述的尼麦角林的重量份数为30-60，所述的阻滞剂的重量份数为60-120，所述的缓释成膜材料的重量份数为20-35，所述的填充剂的重量份数为60，所述的粘合剂的重量份数为10，所述的增塑剂的重量份数为2-4，所述的致孔剂的重量份数为4。本发明可以替代同类药品使用。
文档编号A61K47/36GK101095663SQ200610010229
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月28日 优先权日2006年6月28日
发明者振 吴, 强 李, 阳 王, 赵学玲, 龚显峰 申请人:黑龙江大学