专利名称：木犀草素磷脂复合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及木犀草素磷脂复合物及其制备方法。
木犀草素(Luteolin)是从新疆全叶青兰和安徽白毛夏枯草中分离出来 的有效成分，属弱酸性四羟基黄酮类化合物，目前已能人工合成。木犀草素 的化学名为3'，4'，5，7-四羟基黄酮，化学式为<:15111()06，分子量为286.23。结 构式如下
本发明的目的是提供一种木犀草素磷脂复合物及其制备方法，该木犀草 素磷脂复合物由木犀草素与磷脂复合而成。 上述的目的通过以下的技术方案实现
一种木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、磷脂，所述的木犀 草素与磷脂的重量比为1:0.2~25。
上述的木犀草素磷脂复合物，所述的磷脂自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰 胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。
上述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，按木犀草素与磷脂的重量比为 1:0.2~25的比例称取木犀草素和磷脂，加入到溶剂中，加热回流至溶液澄清， 回收溶剂，干燥，粉碎即得本产品，木犀草素磷脂复合物。
上述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，所述的溶剂为芳烃、卤素衍生 物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、 甲醇中的至少一种。
上述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，所述的木犀草素磷脂复合物制
背景技术：
发明内容成片剂、缓释片剂、胶囊剂、栓剂、冻干粉针、注射剂、复方片剂。
一种上述的木犀草素磷脂复合物作为药物制剂的活性成分的应用。 一种上述的木犀草素磷脂复合物作为药物组合物的活性成分的应用。 这个技术方案有以下有益效果
1. 本发明的优点在于，以磷脂为载体制成的木犀草素磷脂复合物，极大 的改善了木犀草素的溶解度，溶出度和稳定性，从而提高了药效。
2. 本发明的木犀草素磷脂复合物可以制成药剂学上的各种制剂，如片剂、 胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、注射剂等，并 且可以和其他活性成分组成药物组合物。
3. 下面的体外溶出度实验考察了木犀草素原料药及本产品木犀草素磷脂 复合物的溶出度，进一步说明本发明的有益效果。
HPLC法色谱条件与系统适用性试验
色谱柱为伊利特C^柱(5 jim， 150 mmX4.6 mm);以0.3%磷酸缓冲 液(1.7 mL磷酸加至1000 mL水中，用三乙胺调pH至4.0^:0.1)—乙腈 (75:25)为流动相；流速为1.0 mL/min;检测波长为350 nm;进样量20 fiL。
理论板数按木犀草素峰计算不低于3000，木犀草素峰与相邻杂质峰的分离 度符合要求。
标准曲线的制备
取木犀草素对照品约10 mg，精密称定，置25mL量瓶中，加甲醇溶解 并稀释至刻度，摇匀，得浓度约为0.4 mg/mL的贮备液。精密量取贮备液 0.05， 0.1, 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和1.0 mL,分别置10 mL量瓶中,用0.5%, 聚氧乙烯十二烷基醚brij35水溶液稀释至刻度，摇匀，制成浓度约为2， 4， 8， 16， 24， 32和40 ng/mL的标准溶液。按上述色谱条件，分别进样20nL， 记录色谱图，以进样量m (ng)对峰面积A进行线性回归，得直线方程 A=2604.8m-18063， r=0.9994。结果表明，木犀草素在39.32 786.4 ng范围 内，进样量与峰面积呈良好的线性关系。标准曲线见附图l。
样品的制备取木犀草素原料药及本产品木犀草素磷脂复合物样品，分别过80目筛。
将细粉分别装入胶囊中，制成木犀草素原料药胶囊及木犀草素磷脂复合物胶 囊。每粒胶囊约含木犀草素30 mg。 溶出度测定法
取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法), 以0.5。/。聚氧乙烯十二烷基醚brij35水溶液900 mL为溶出介质，转速为每 分钟50转，温度为37士rC，依法操作，分别在15，加，45, 60， 75和卯 mhi时取溶液5 mL (同时补加等体积溶出介质)，0.45 jun微孔滤膜过滤， 精密量取续滤液20nL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件进'行测定，记录 色谱图，代入标准曲线，计算每粒胶囊的溶出量。
现代药理研究证明，木犀草素具有杀菌、抗炎、解痉、止咳祛痰、降血 压、增强冠状动脉血流量、抗癌、抑酶、抗氧化、利尿利胆等功能。本发明 扩大木犀草素的临床应用以及开发木犀草素新剂型，对充分利用木犀草素， 开拓中药在疾病治疗中的新优势有重要意义。
木犀草素是从乙醇中离析出的含一个结晶水的金黄色针状体，微溶于热 水，难溶于冷水，且不够稳定，这使木犀草素体内生物利用度很低，从而降 低其药效，并限制了非肠道给药途径。提高该类化合物溶解^^是解决其生物 利用度及非肠道给药的关键。本发明给出了较好的解决方案。
木犀草素原料药和磷脂复合物的溶出曲线见附图2 4。溶出度测定结 果表明，卯min时，木犀草素原料药的溶出量为27.8%，而木犀草素磷脂复 合物的溶出量为72.0%,显然，木犀草素磷脂复合物的溶出量比原料药的溶 出量有显著改善。
磷脂是生物膜的基本成分，广泛存在于自然界的动、植物种子中，具有 来源广，无毒等优点。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，电 于其两亲性而具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的 亲和性，在药物制剂中用作分散剂、表面活性剂、稳定剂、药物载体等，本 发明将作为药物辅料来增强药物活性，降低药物毒性，提高药物稳定性，使药物靶向释放到病灶区，延长药效，利于药物吸收，提高生物利用度的作甩。.
磷脂复合物是以磷脂为载体的一种药物传递系统，从固体制剂角度看， 磷脂复合物是一种较为特殊的固体分散体。许多研究发现，很多类型的天然 活性成分与磷脂之间具有特殊的亲和力，主要认为是以氢键相结合，结构比 较复杂。
图1为木犀草素的标准曲线；
图2为木犀草素原料药的溶出曲线；
图3为木犀草素磷脂复合物的溶出曲线；
图4为木犀草素原料药和木犀草素磷脂复合物的溶出曲线对比图。
具体实施例方式
实施例l:
木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、大豆磷脂，所述的木犀 草素与大豆磷脂的重量比为1:2.5,其制备方法为取木犀草素2g，精制大 豆磷脂5g，加45mL乙醇，加热回流搅拌6h,至溶液澄清，回收溶剂， 真空干燥，即得本发明的木犀草素磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例2:
实施例1所述的木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、卵磷脂 的重量比为1:4，取木犀草素2g,卵磷脂8g，加50mL甲醇，加热回流搅 拌6h,至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的木犀草素磷脂复 合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例3:
实施例1所述的木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、卵磷脂， 所述的木犀草素与卵磷脂的重量比为1:2，取木犀草素2g,卵磷脂4g，加 30mL氯仿，加热回流搅拌8h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得 本发明的木犀草素磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例4:
实施例1所述的木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、磷脂，
所述的木犀草素与磷脂的重量比为1:3,取木犀草素2g，大豆磷脂5g,卵 磷脂lg,加40 mL丙酮和20 mL甲醇，加热回流搅拌5h，至溶液澄清， 回收溶剂，真空干燥，即得本发明的木犀草素磷脂复合物。复合物粉碎过 80目筛备用。 实施例5:
实施例1 4所述的木犀草素磷脂复合物，所述的磷脂自大豆磷脂、卵磷
脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。
实施例6:
实施例1~4所述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，所述的溶剂为芳
烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋 喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。
实施例7:
木犀草素磷脂复合物片剂的制备
取实施例1制得的木犀草素磷脂复合物，加乳糖、微晶纤维素适量作填 充剂，加低取代羟丙基纤维素适量作崩解剂，混合均匀后，用3%聚维酮乙 醇溶液适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1%硬脂 酸镁作润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的片剂。
实施例8:
木犀草素磷脂复合物缓释片剂的制备
取实施例2制得的木犀草素磷脂复合物，加羟丙基甲基纤维素、海藻酸 钠适量作阻滞剂，加微晶纤维素适量作填充剂，混合均匀后，用1%聚维酎 乙醇溶液适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1%硬 脂酸镁作润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的缓释片剂。
实施例9:
木犀草素磷脂复合物胶囊剂的制备
取实施例3制得的木犀草素磷脂复合物，加淀粉，微晶纤维素适量作填
充剂，加交联聚维酮适量作崩解剂，混合均匀后，用3%聚维酮乙醇溶液适 量作粘合剂，制软材，过24目筛制粒，干燥，整粒，加1%微粉硅胶作润 滑剂，混合均匀后，将颗粒填充于普通明胶胶囊内，得本发明的胶囊剂；将 颗粒填充于肠溶胶囊内，得本发明的肠溶胶囊剂。 实施例10:
木犀草素磷脂复合物栓剂的制备
取实施例4制得的木犀草素磷脂复合物，加可可豆脂适量，加热熔融后， 倾入栓剂模中，冷却后倒出，即得本发明的栓剂。
木犀草素磷脂复合物注射剂的制备
取实施例1制得的木犀草素磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加 NaCl适量调节等渗，加注射用水适量溶解，灌装，灭菌，即得本发明的注 射剂。
实施例12:
木犀草素苷磷脂复合物冻干粉针的制备
取实施例2制得的木犀草素磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加 甘露醇、乳糖适量作赋形剂，加注射用水适量溶解，灌装，冻干，灭菌，即 得本发明的冻干粉针。
实施例13:
木犀草素磷脂复合物复方片剂的制备
取实施例3制得的木犀草素磷脂复合物，加芹菜素、橙皮素适量组成复 方成分，加淀粉，乳糖，糊精适量作填充剂，加羧甲基淀粉钠适量作崩解剂， 混合均匀后，用5%淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥， 整粒，加1%硬脂酸镁作润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的复方片 剂。
实施例14:
一种实施例1所述的木犀草素磷脂复合物作为药物制剂的活性成分的应用。
实施例15:
一种实施例1或2所述的木犀草素磷脂复合物作为药物组'合物的活性成
分的应用。
权利要求
1.一种木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、磷脂，其特征是所述的木犀草素与磷脂的重量比为1∶0.2～25。
2. 根据权利要求1或2所述的木犀草素磷脂复合物，其特征是所述的 磷脂自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的 至少一种。
3. —种权利要求1或2所述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，其特征 是按木犀草素与磷脂的重量比为1:0.2~25的比例称取木犀草素和磷脂，加 入到溶剂中，加热回流至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得本产品，木 犀草素磷脂复合物。
4. 根据权利要求3所述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，其特征是 所述的溶剂为芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、 氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。
5. 根据权利要求3所述的木犀草素磷脂复合物的制备方法，其特征是 所述的木犀草素磷脂复合物制成片剂、缓释片剂、胶囊剂、栓剂、冻干粉针、 注射剂、复方片剂。
6. —种权利要求1所述的木犀草素磷脂复合物作为药物制剂的活性成分 的应用。
7. —种权利要求1所述的木犀草素磷脂复合物作为药物组合物的活性成分的应用。
全文摘要
木犀草素磷脂复合物及其制备方法和应用。木犀草素是从乙醇中离析出的含一个结晶水的金黄色针状体，微溶于热水，难溶于冷水，且不够稳定，这使木犀草素体内生物利用度很低，从而降低其药效，并限制了非肠道给药途径。提高该类化合物溶解度是解决其生物利用度及非肠道给药的关键，因此市场上需要一种木犀草素磷脂复合物，其组成包括木犀草素、磷脂，所述的木犀草素与磷脂的重量比为1∶0.2～25。本发明产品可以制成药剂学上的各种制剂并且可以和其他活性成分组成药物组合物。
文档编号A61K9/48GK101095670SQ20061001022
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月28日 优先权日2006年6月28日
发明者强 李, 赵学玲 申请人:黑龙江大学