专利名称：熊果酸磷脂复合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及熊果酸磷脂复合物及其制备方法。
背景技术：
熊果酸(Ursolic acid， UA)又名乌苏酸、乌索酸，是a -香树脂醇(a -amyrin) 型非极性五环三萜类化合物，在化学结构上与齐墩果酸是差向异构体，分子式 为<:3()114803，分子量为456.68， m.p.为285 29rC 。结构式如下
熊果酸在自然界分布很广，存在于杜鹃花科植物熊果的叶、果实，选森参 植物毛泡桐的叶，茜草科植物栀子的果实，龙胆科植物湿生蕾、木樨科植物女 贞的叶，紫薇科植物毛子草的地上部分。
本发明的目的是提供一种由熊果酸与磷脂复合而成的熊果酸磷脂复合物及 其制备方法和应用。
上述的目的通过以下的技术方案实现
一种熊果酸磷脂复合物，其组成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸与
磷脂的重量比为1:0.1 25。
上述的熊果酸磷脂复合物，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆 碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。
上述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，按比例称取熊果酸和磷脂，加入到 溶剂中，加热回流至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得本产品。
上述的所述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，所述的溶剂为芳烃、卤素衍
发明内容
生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、
甲醇中的至少一种。
上述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，将本发明产品制成片剂或胶囊剂或
栓剂或颗粒剂或注射剂或冻干粉针剂或复方片剂。
一种上述的熊果酸磷脂复合物作为药物制剂的活性成分的应用。 一种上述的熊果酸磷脂复合物作为药物组合物的活性成分的应用。 这个技术方案有以下有益效果 一
1. 本发明，以磷脂为载体制成的熊果酸磷脂复合物，极大的改善了熊果酸 的溶解度，溶出度和稳定性，从而提高了药效。
2. 本发明，可以制成药剂学上的各种制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口 服液、干混悬剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、注射剂等，并且可以和其他活性成分 组成药物组合物。
3. 下面的体外溶出度实验考察了熊果酸原料药及本发明产品熊果酸磷脂复 合物的溶出度，进一步说明本发明的有益效果。
HPLC法色谱条件与系统适用性试验
色谱柱为伊利特Cw柱(5 jim, 250 mmX4.6 mm);以甲醇一水—醋酸 (85:15:0.2)为流动相；流速为1.0 mL/min;检测波长为215 nm;进样量20 pL。
理论板数按熊果酸峰计算不低于2000，熊果酸峰与相邻杂质峰的分离度符合要 求。
标准曲线的制备
取熊果酸对照品约22mg，精密称定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀 释至刻度，摇匀，得浓度约为2 mg/mL的贮备液。精密量取贮备液0.05， 0.1， 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和1.0mL，分别置10mL量瓶中，用0.3%聚氧乙烯十二烷 基醚brij35水溶液稀释至刻度，摇匀，制成浓度约为O.Ol， 0.02， 0.04, 0.08， 0.12， 0.16和0.2 mg/mL的标准溶液。按上述色谱条件，分别进样20 jiL，记 录色谱图，以进样量m(吗)对峰面积A进行线性回归，得直线方程A=2.28976 X105m-298.06， r=0.9999。结果表明，熊果酸在0.211 4.22照范围内，进样量与峰面积呈良好的线性关系。标准曲线见附图l。 样品的制备
取熊果酸原料药及本发明产品熊果酸磷脂复合物样品，分别过80目筛。 将细粉分别装入胶囊中，制成熊果酸原料药胶囊及熊果酸磷脂复合物胶囊。每 粒胶囊约含熊果酸20 mg。
溶出度测定法
取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以 0.3Vn聚氧乙烯十二垸基醚brij35水溶液100 mL为溶出介质,转速为每分钟100 转，温度为37士rC,依法操作，分别在15, 30， 45， 60， 75和卯min时取 溶液5 mL (同时补加等体积溶出介质)，0.45 nm微孔滤膜过滤，精密量取续 滤液20 jiL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图，代入 标准曲线，计算每粒胶囊的溶出量。
熊果酸原料药和磷脂复合物的溶出曲线见附图2 4。溶出度测定结果表 明，90 miii时，熊果酸原料药的溶出量为33.4%,而熊果酸磷脂复合物的溶出 量为77.7%，显然，熊果酸磷脂复合物的溶出量比原料药的溶出量有显著改善。
熊果酸具有广泛的生物学效应，它对中枢神经系统有明显的安定与降温作 用；体外对G+和G-菌及酵母菌均有抗菌活性；有抗糖尿病、抗溃疡及降低血脂 的作用；对多种致癌、促癌物有抵抗作用；对多种恶性肿瘤细胞有抑制生长作 用；熊果酸及其衍生物对病毒具有抑制活性；另外，可诱导F9畸胎瘤细胞成为 内胚层细胞，并具有抗血管生成作用，极有可能成为低毒高效的新型抗癌药物。 因此，熊果酸广泛的药理活性越来越引起有关专家的关注。'
熊果酸不溶于水，且不够稳定，这使熊果酸体内生物利用度很低，从而降
低其药效，并限制了非肠道给药途径。提高该类化合物溶解度是解决其生物利 用度及非肠道给药的关键。本发明有效的解决了这一问题。
磷脂是生物膜的基本成分，广泛存在于自然界的动、植物种子中，具有来 源广，无毒等优点。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，由于其 两亲性而具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的亲和性，
在药物制剂中用作分散剂、表面活性剂、稳定剂、药物载体等，本发明将其作 为药物辅料来增强药物活性，降低药物毒性，提高药物稳定性，使药物靶向释 放到病灶区，延长药效，利于药物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂复合物是以磷脂为载体的一种药物传递系统，从固体制剂角度看，磷 脂复合物是一种较为特殊的固体分散体。许多研究发现，很多类型的天然活性 成分与磷脂之间具有特殊的亲和力，本发明中主要是以氢键相结合，结构比较 复杂。
附图l为熊果酸的标准曲线；
附图2为熊果酸原料药的溶出曲线；
附图3为熊果酸磷脂复合物的溶出曲线；
附图4为熊果酸原料药和熊果酸磷脂复合物的溶出曲线对比图。
具体实施例方式
实施例l:
一种熊果酸磷脂复合物，其组成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸与磷 脂的重量比为1:5,其制备工艺为取熊果酸2 g，精制大豆磷脂10 g，加100 mL 乙醇，加热回流搅拌6h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的熊 果酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例2:
一种熊果酸磷脂复合物，其组成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸与磷 脂的重量比为1:4，其制备工艺为取熊果酸2g，卵磷脂8g，加75mL甲醇， 加热回流搅拌6h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的熊果酸磷 脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
取熊果酸2g,精制大豆磷脂5g,卵磷脂7g,加50 mL氯仿和70 mL丙 酮，加热回流搅拌8h,至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的熊果 酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。 实施例4:
取熊果酸2g，大豆磷脂15g，卵磷脂5g，加100 mL丙酮和50 mL四氢 呋喃，加热回流搅拌10h,至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的 熊果酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例5:
实施例1~4所述的熊果酸磷脂复合物，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。 实施例6:
实施例1 4所述的所述的熊果酸磷脂复合物，所述的溶刑为芳烃、卤素衍 生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、 甲醇中的至少一种。 实施例7:
熊果酸磷脂复合物片剂的制备
取实施例1制得的熊果酸磷脂复合物，加乳糖、微晶纤维素适量作填充剂， 加低取代羟丙基纤维素适量作崩解剂，混合均匀后，用3%聚维酮乙醇溶液适 量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1%硬脂酸镁作润滑剂—， 混合均匀后，压片，即得本发明的片剂。
实施例8:
熊果酸磷脂复合物缓释片剂的制备
取实施例2制得的熊果酸磷脂复合物，加羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠适 量作阻滞剂，加微晶纤维素适量作填充剂，混合均匀后，用1%聚维酮乙醇溶 液适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1%硬脂酸镁作润 滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的缓释片剂。
实施例9:
熊果酸磷脂复合物胶囊剂的制备
取实施例3制得的熊果酸磷脂复合物，加淀粉，微晶纤维素适量作填充剂， 加交联聚维酮适量作崩解剂，混合均匀后，用3%聚维酮乙醇溶液适量作粘合
剂，制软材，过24目筛制粒，干燥，整粒，加1%微粉硅胶作润滑剂，混合均 匀后，将颗粒填充于普通明胶胶囊内，得本发明的胶囊剂；将颗粒填充于賅溶 胶囊内，得本发明的肠溶胶囊剂。 实施例10:
熊果酸磷脂复合物缓释胶囊剂的制备
取实施例4制得的熊果酸磷脂复合物，以聚维酮乙醇溶液为粘合剂，将含 熊果酸磷脂复合物的聚维酮乙醇溶液通过流化床技术加载于蔗糖空白丸心上， 制成含药微粒；以乙基纤维素为包衣材料，枸橼酸三乙酯为增塑剂，聚乙二醇 一400为致孔剂，乙醇为包衣溶剂，制成包衣液，将含药微粒用包衣液包衣， 制成缓释微粒；将缓释微粒填充于适当的空胶囊壳中，制成缓释胶囊。
实施例ll:
熊果酸磷脂复合物栓剂的制备
取实施例4制得的熊果酸磷脂复合物，加可可豆脂适量，加热熔融后，倾 入栓剂模中，冷却后倒出，即得本发明的栓剂。
实施例12:
熊果酸磷脂复合物注射剂的制备
取实施例1制得的熊果酸磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加NaCl 适量调节等渗，加注射用水适量溶解，灌装，灭菌，即得本发明的注射剂。 实施例13:
熊果酸苷磷脂复合物冻干粉针的制备
取实施例2制得的熊果酸磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加甘露 醇、乳糖适量作赋形剂，加注射用水适量溶解，灌装，冻干，灭菌，即得本发 明的冻干粉针。
实施例14:
熊果酸磷脂复合物复方片剂的制备
取实施例3制得的熊果酸磷脂复合物，加齐墩果酸或齐墩果酸磷脂复合物
适量组成复方成分，加淀粉，乳糖，糊精适量作填充剂，加羧甲基淀粉钠适量作崩解剂，混合均匀后，用5%淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒， 干燥，整粒，加1%硬脂酸镁作润滑剂，混合均勾后，压片，即得本发明的复 方片剂。
实施例15:
一种实施例1所述的熊果酸磷脂复合物作为药物翻剂的活性成分的应角。一 实施例14:
一种实施例1所述的熊果酸磷脂复合物作为药物组合物的活性成分的应用。
权利要求
1.一种熊果酸磷脂复合物，其组成包括熊果酸和磷脂，其特征是所述的熊果酸与磷脂的重量比为1∶0.1～25。
2. 根据权利要求1所述的熊果酸磷脂复合物，其特征是所述的磷脂选自大 豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。
3. —种权利要求1或2所述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，其特征是按 比例称取熊果酸和磷脂，加入到溶剂中，加热回流至溶液澄清，回收溶剂，干 燥，粉碎即得本产品。
4. 根据权利要求3所述的所述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，其特征是 所述的溶剂为芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、 氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。
5. 根据权利要求3所述的所述的熊果酸磷脂复合物的制备方法，其特征是 将本发明产品制成片剂或胶囊剂或栓剂或颗粒剂或注射剂或冻干粉针剂或复 方片剂。
6. —种权利要求1所述的熊果酸磷脂复合物作为药物制剂的活性成分的应用。
7. —种权利要求1所述的熊果酸磷脂复合物作为药物组合物的活性成分的应用。
全文摘要
熊果酸磷脂复合物及其制备方法和应用。熊果酸不溶于水，且不够稳定，这使熊果酸体内生物利用度很低，从而降低其药效，并限制了非肠道给药途径。提高该类化合物溶解度是解决其生物利用度及非肠道给药的关键，因此市场上需要一种熊果酸磷脂复合物，其组成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸与磷脂的重量比为1∶0.1～25。本发明产品可以制成药剂学上的各种制剂并且可以和其他活性成分组成药物组合物使用。
文档编号A61P3/06GK101095684SQ200610010228
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月28日 优先权日2006年6月28日
发明者强 李, 赵学玲 申请人:黑龙江大学