专利名称：齐墩果酸磷脂复合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及齐墩果酸磷脂复合物及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
齐墩果酸(Oleanolic acid)为一种五环三萜化合物，以游离体和配糖体的形式存在于许多植物中，具有多种生物活性——抗肝炎病毒及护肝作用。目前临床上主要用来治疗急性黄疸型和慢性中毒型肝炎。
齐墩果酸为白色针状结晶，不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮与氯仿，其分子式为C30H48O3，其结构式如下图。由于药物的强疏水性(25℃时水中溶解度为4.61μg/ml，37℃时水中溶解度为17.59μg/ml)，影响了其在胃肠道的溶出和吸收，导致生物利用度低，大大影响其疗效。
齐墩果酸分子结构式磷脂是含磷酸根的脂类物质的总称，包括有卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂和磷脂酸等。它们是生物膜的基本成分，广泛存在于自然界的动、植物的种子中，具有来源广、无毒等优点。药物制剂中常用的磷脂主要是属于天然磷脂类的大豆磷脂和蛋黄磷脂。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，由于其两亲性而具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的亲和性，在药剂中用作分散剂、表面活性剂、稳定剂、药物载体等，可作为药物辅料来增强药物活性，降低药物毒性，提高药物稳定性，使药物靶向释放到病灶区，延长药效，利于药物吸收，提高生物利用度的作用。另外，磷脂对治疗肝脏疾病、提高血液胆固醇水平有一定作用。如临床上广泛使用的“易善复essentiale”胶囊和注射液，其主要成分便是天然磷脂。
磷脂复合物即是以磷脂为载体的一种药物传递系统，从固体制剂角度看来，磷脂复合物是一种较为特殊的固体分散体(沈建民，武振卿药物结构与制剂中国医药科技出版社，198994；380)。许多研究发现，很多类型的天然活性成分与磷脂之间具有特殊的亲和力，主要认为是以氢键相结合，结构比较复杂。这类磷脂复合物被命名为Phytosome，不过国内外仍有很多文献将其称为固体分散体或Solid dispersion。
发明内容
本发明的目的在于提供一种齐墩果酸的磷脂复合物。
本发明的特征是将齐墩果酸与磷脂复合形成磷脂复合物，齐墩果酸与磷脂的重量比为1∶0.1～15.0，优选1∶0.5～4.0。
本发明的齐墩果酸磷脂复合物可以通过以下方法制备按比例称取齐墩果酸和磷脂，加入到适宜的溶剂中反应，至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得。
所述的溶剂为芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇，或其两种及两种以上的混合溶剂。
所述的磷脂选自天然或合成磷脂，如卵磷脂，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和氢化卵磷脂等，优选天然磷脂类的大豆磷脂和蛋黄磷脂。
本发明的优点在于通过将齐墩果酸与磷脂复合而形成载体给药系统不但可以提高齐墩果酸的溶出，还可以综合二者的在肝病方面的治疗作用，发挥双效协同作用。
本发明的齐墩果酸磷脂复合物可以制备成药剂学上的各种制剂，如片剂、注射剂、干混悬剂、口服液、胶囊剂、凝胶剂、栓剂、丸剂等，并且可以和其他活性成分组成药物组合物。
下面的体外溶出度实验考察齐墩果酸原药及实例1所得齐墩果酸磷脂复合物的溶出度，进以说明本发明的有益效果。
HPLC测定色谱条件色谱柱HIQSIL C18 4.6nmφ×250mm(KYA TECH CorporationMade in Japan)，流动相为甲醇∶水∶冰醋酸(95∶5∶0.5，v/v/v)；流速1.0ml/min；检测波长210nm；进样量20mμl。
标准曲线绘制取齐墩果酸标准品约5mg，精密称重，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，得0.1mg/ml贮备液，分别准确吸取贮备液适量置量瓶中，用0.5％十二烷基硫酸钠水溶液稀释至刻度，制成1，5，10，20，30，40μg/ml的标准溶液。上述色谱条件下，分别进样20μl，记录峰面积，利用样品峰面积A对样品浓度C作直线回归，得回归方程A＝116.57+18571C，r＝0.9990。
溶出度实验齐墩果酸原药及实例1所得齐墩果酸磷脂复合物样品均过80目筛。采用浆法，转速为100r/min，温度为(37±1)℃，0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶出介质(pH＝6.8)，称取上述样品适量(含齐墩果酸约20mg)均匀撒布在介质液面上，自样品与介质接触时开始记时，于90min采样10ml，0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品。精密吸取上述样品滤液20μl，注入液相色谱仪，按上述的色谱条件测定，计算出溶出介质中齐墩果酸含量，并推算溶出量百分比。
结果齐墩果酸原料溶出量为27.3％，而齐墩果酸磷脂复合物的溶出量为87.7％％，显然齐墩果酸磷脂复合物较原料的溶出有显著改善。
以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。
实施例1称取齐墩果酸10g，精制大豆磷脂20g，加500ml乙醇，在70℃回流搅拌5小时，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体，固体物真空干燥后，即为本发明齐墩果酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例2称取齐墩果酸10g，精制大豆磷脂10g，加氯仿400ml，在60℃同流搅拌5小时，至形成澄清溶液，将溶剂蒸干，固体物真空干燥后，得淡黄色固体即为本发明齐墩果酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例3称取齐墩果酸10g，精制大豆磷脂30g，加四氢呋喃400ml，在超声波下震荡4小时，至形成澄清溶液，将溶剂蒸干，固体物真空干燥后，得淡黄色固体即为本发明齐墩果酸磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。
实施例4齐墩果酸磷脂复合物胶囊剂的制备取实施例1～3所得物，加1％吐温-80，混和均匀后加入10％淀粉，加适量乙醇制成软材，过20目筛制成颗粒，干燥，整粒，再加2％微分硅胶，混合均匀，将颗粒分装于普通明胶胶囊内，得本发明的胶囊剂；将颗粒分装于肠溶胶囊内，得本发明的肠溶胶囊剂。
实施例5齐墩果酸磷脂复合物片剂的制备取实施例1所得齐墩果酸磷脂复合物90g，加1g吐温-80，混和均匀后加入60g可压性淀粉，50g低取代-羟丙基甲基纤维素，加适量乙醇制成软材，过20目筛制成颗粒，干燥，整粒，再加2g硬脂酸镁，混合均匀，压成片剂，共制1000片，即得本发明的片剂。将片面包糖衣或薄膜衣或肠溶衣，即得本发明的糖衣片或薄膜衣片或肠溶片。
实施例6齐墩果酸磷脂复合物软胶囊的制备取实施例2所得齐墩果酸磷脂复合物100g，加10g吐温-80，240g植物油，50g蜂蜡，置于胶体磨研成油膏状混悬物，压制成1000粒，即得本发明的齐墩果酸磷脂复合物软胶囊。
实施例7齐墩果酸磷脂复合物软胶囊的制备取实施例3所得齐墩果酸磷脂复合物40g，加140g PEG400，20g蜂蜡，置于胶体磨研成膏状混悬物，压制成1000粒，即得本发明的齐墩果酸磷脂复合物软胶囊。
实施例8齐墩果酸磷脂复合物干混悬剂的制备取实施例3所得齐墩果酸磷脂复合物90g，加200g乳糖，混匀后粉碎，过100目筛，加薄荷香精适量，搅拌使之均匀，分装在铝箔袋中，得本发明的齐墩果酸磷脂复合物干混悬剂。
实施例9齐墩果酸磷脂复合物分散片的制备取实施例2所得齐墩果酸磷脂复合物60g，加1g十二烷基硫酸钠，120g可压性淀粉，20g低取代-羟丙基甲基纤维素，2g微分硅胶，混合均匀，压成片剂，共制1000片，即得本发明的齐墩果酸磷脂复合物分散片。
权利要求
1.一种齐墩果酸的磷脂复合物，其特征在于以齐墩果酸为主药，以磷脂为载体复合而形成齐墩果酸的磷脂复合物。
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸磷脂复合物，其特征在于所述是磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸。
3.根据权利要求1、2所述的磷脂复合物，其中齐墩果酸与磷脂的重量比为1∶0.1～15.0。
4.一种如权利要求1、2、3所述的齐墩果酸的磷脂复合物的制备方法，其特征在于按比例称取齐墩果酸和磷脂，加入到溶剂中反应，至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得。所述的溶剂为芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇，或其两种及两种以上的混合溶剂。
5.含有权利要求1齐墩果酸磷脂复合物作为活性组分的药物制剂。
6.含有权利要求1齐墩果酸磷脂复合物作为活性组分的药物组合物。
全文摘要
本发明提供一种齐墩果酸的磷脂复合物及其制备方法，将齐墩果酸与磷脂复合形成磷脂复合物，齐墩果酸与磷脂的重量比为1∶0.1～15，优选1∶0.5～4。本发明不但可以提高齐墩果酸的溶出，还可以综合二者的在肝病方面的治疗作用，发挥双效协同作用。
文档编号A61K35/56GK1709283SQ20051008127
公开日2005年12月21日 申请日期2005年6月23日 优先权日2005年6月23日
发明者马金玲 申请人:马金玲