专利名称：治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种静脉滴注型注射液，是一种在抗癌和升白两方面都有很大作用的新一代治疗肿瘤的注射液药剂，是一种治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针。
甲基斑蝥胺(Methyleantharidinimide)是斑蝥素的衍生物。
在两千多年前，我国的中医学就开始使用斑蝥虫治疗肿瘤。该药性味辛寒，有毒，可攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，恶心呕吐、食欲减退、腹泻、尿痛、尿频、血尿等。而且不能掌握药的剂量，在临床上难以应用。斑蝥治疗肿瘤的有效成份是斑蝥素。经科学提取的斑蝥素虽然服用方便，而且药剂量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效剂量与毒性剂量很接近。
斑蝥虫的自然资源十分匮乏，我国年产量不足10吨。野生斑蝥虫主要生长在我国南方热带湿润地区，以食豆科类植物为主，生活的自然环境保护要求很高。近几年自然环境污染，使野生斑蝥虫的产量大幅度地减少，人工养殖斑蝥虫还没有成功的经验。
市场上抗肿瘤的甲基斑蝥胺片虽然疗效确切、服用方便，但是口服后经过胃肠消化，药物经过分布、扩散、吸收进入血液循环，然后到达病灶处。药物在胃肠道部分被酶水解，生成的分解物对胃肠道有刺激作用，导致胃肠道不适，特别是晚期肿瘤病人因不能进食，更会拒绝服用。药物在转运过程中，部分药物分解，血药浓度相对偏低，影响治疗效果。
本发明的目的在于克服上述斑蝥虫和斑蝥素药物所存在的缺陷，提供一种能充分利用斑蝥虫资源，用静脉滴注型注射液的形式，作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，增加药效，降低副作用。能长期、安全服用的临床治疗肿瘤的药物，它既无一般抗肿瘤药物的消化道反应，又无斑蝥素所导致的泌尿系统反应。由斑蝥素再经半合成后，去毒增效的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针。
本发明甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针是通过对甲基斑蝥胺采用复合溶媒的方法制得的注射液、冻干粉针。
本发明是由甲基斑蝥胺经合理的配方及加工工艺制备而成的。
甲基斑蝥胺在水中微溶，在配制注射液时，就需设法增加其溶解度，以适应临床需要。
甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针其特征是采用复合溶媒增加溶解度。用亲水性的丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇制成低浓度的水溶液为复合溶媒，以增加主药的溶解度，防止水解及增加溶液的稳定性。
本发明甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针的配方和制备方法如下1.配制复合溶媒，复合溶媒是丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇。将原料甲基斑蝥胺溶解于溶剂中。
2.按注射液制备方法，配料、滤过、灌封或冻干、灭菌、包装。
本发明的药效学实验1.药理本品为斑蝥素的衍生物，抑制癌细胞DNA合成，干扰细胞分裂的M期。动物实验表明，本品为小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用。在16～18.5mg/ml血浓度时，可延长小鼠的生存时间31％～103％。本品对机体免疫功能有一定作用，静脉注射甲基斑蝥胺有增强动物机体巨噬细胞的吞噬作用和抑制抗体生成的作用。
2.毒理本品静脉注射的半数致死量LD50为375.2mg/kg，灌胃的半数致死量LD50为813.7mg/kg。
3.药代动力学本品在体内的吸收，分布和排泄的速度较快，半衰期(t1/2)为0.72小时。3H-甲基斑蝥胺进入人体后，迅速广泛地分布到机体各组织，特别是肝与胆汁分布较多，且能与癌组织结合。药物经代谢后，大部分呈分解产物形式由尿排出，而仅有一个小部分以原形排泄。
通过上述配方及制备工艺所得的治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针具有以下优点及疗效。
1.本发明治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液静脉滴注。一日1次，每次2至10ml，以0.9％氯化钠或5％至10％葡萄糖注射液适量稀释后滴注。
2.本发明注射液，经肿瘤病人静脉滴注后有明显缓解癌痛作用，改善肿瘤病人的临床症状，提高病人的生活质量。
3.本发明是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，对癌细胞有直接的杀灭和抑制作用；刺激骨髓造血系统，升高血液白细胞。
4.本注射剂静脉滴注后，大部分药物从尿中排出。显著提高机体的免疫功能；与放、化疗联合使用增强疗效；在肿瘤外科治疗术前、术后使用，可巩固治疗效果。
5.甲基斑蝥胺系广谱抗肿瘤药，适用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等多种肿瘤的治疗，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。
本发明治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针是根据上述甲基斑蝥胺的加工工艺制备过程所得的注射液、冻干粉。为了进一步说明和理解本发明的配方和制备工艺，本发明的实施例如下实施例12ml10mg甲基斑蝥胺注射液制备。
配方甲基斑蝥胺5g亚硫酸氢钠3g丙二醇150ml注射用水加至1000ml取丙二醇150ml加适量注射用水，搅拌加热50℃～60℃时，加入亚硫酸氢钠3g使溶，加入甲基斑蝥胺5g使溶，调节PH值7.0左右加注射用水至1000ml，加活性炭、搅拌、脱炭、检测中间体，合格过滤至澄明、灌封，100℃30分钟灭菌即得本发明甲基斑蝥胺注射液500支。
实施例22ml20mg甲基斑蝥胺注射液制备。
配方甲基斑蝥胺10g亚硫酸氢钠3g丙二醇300ml注射用水加至1000ml取丙二醇300ml加适量注射用水，搅拌加热50℃～60℃时，加入亚硫酸氢钠3g使溶，加入甲基斑蝥胺10g使溶，调节PH值7.0左右加注射用水至1000ml，加活性炭、搅拌、脱炭、检测中间体，合格过滤至澄明、灌封，100℃30分钟灭菌即得本发明甲基斑蝥胺注射液500支。
实施例3100ml20mg或10mg。
配方甲基斑蝥胺20g或10g亚硫酸氢钠6g丙二醇1000ml氯化钠900g注射用水加至100000ml将处方量的甲基斑蝥胺20g及氯化钠溶于适量的注射用水中，加热搅拌使溶解，加水至100000ml，加活性炭，搅匀、脱炭、中间体分析，合格过滤至澄明、灌封，100℃流返蒸气灭菌30分钟即得本发明甲基斑蝥胺注射液1000瓶。
实施例410mg甲基斑蝥胺冻干粉针制备。
配方甲基斑蝥胺10g亚硫酸氢钠3g丙二醇150ml甘露醇60g吐温8045ml注射用水加至1500ml将原料甲基斑蝥胺10g加入适量注射用水中，加入亚硫酸氢钠、丙二醇、甘露醇、吐温80，搅拌使溶解，加水至全量，加热至80℃，加活性炭适量，搅拌吸附15分钟，脱炭、过滤、灌装(1.5ml/瓶)。冻干、轧盖、包装即得本发明甲基斑蝥胺冻干粉针1000支。
权利要求
1.一种在抗癌和升白两方面都有很大作用的新一代治疗肿瘤的注射液、冻干粉针。是一种治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针。其特征在于它是由甲基斑蝥胺通过以下配方和制备工艺而成的药剂。A.采用复合溶媒增加溶解度。用亲水性的丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇制成低浓度的水溶液为复合溶媒，以增加主药的溶解度，防止水解及增加溶液的稳定性。B.按注射液制备方法，配料、滤过、灌封或冻干、灭菌、包装。
2.根据权利要求1中所述的治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针其特征在于甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针的最佳配方是A.2ml∶10mg甲基斑蝥胺注射液制备。配方甲基斑蝥胺5g亚硫酸氢钠3g丙二醇150ml注射用水加至1000ml取丙二醇150ml加适量注射用水，搅拌加热50℃～60℃时，加入亚硫酸氢钠3g使溶，加入甲基斑蝥胺5g使溶，调节PH值7.0左右加注射用水至1000ml，加活性炭、搅拌、脱炭、检测中间体，合格过滤至澄明、灌封，100℃30分钟灭菌即得本发明甲基斑蝥胺注射液500支。B.2ml∶20mg甲基斑蝥胺注射液制备。配方甲基斑蝥胺10g亚硫酸氢钠3g丙二醇300ml注射用水加至1000ml取丙二醇300ml加适量注射用水，搅拌加热50℃～60℃时，加入亚硫酸氢钠3g使溶，加入甲基斑蝥胺10g使溶，调节PH值7.0左右加注射用水至1000ml，加活性炭、搅拌、脱炭、检测中间体，合格过滤至澄明、灌封，100℃30分钟灭菌即得本发明甲基斑蝥胺注射液500支。C.100ml∶20mg或10mg。配方甲基斑蝥胺20g或10g亚硫酸氢钠6g丙二醇1000ml氯化钠900g注射用水加至100000ml将处方量的甲基斑蝥胺20g及氯化钠溶于适量的注射用水中，加热搅拌使溶解，加水至100000ml，加活性炭，搅匀、脱炭、中间体分析，合格过滤至澄明、灌封，100℃流返蒸气灭菌30分钟即得本发明甲基斑蝥胺注射液1000瓶。D.10mg甲基斑蝥胺冻干粉针制备。配方甲基斑蝥胺10g亚硫酸氢钠3g丙二醇150ml甘露醇60g吐温8045ml注射用水加至1500ml将原料甲基斑蝥胺10g加入适量注射用水中，加入亚硫酸氢钠、丙二醇、甘露醇、吐温80，搅拌使溶解，加水至全量，加热至80℃，加活性炭适量，搅拌吸附15分钟，脱炭、过滤、灌装(1.5ml/瓶)。冻干、轧盖、包装即得本发明甲基斑蝥胺冻干粉针1000支。
3.根据权利要求1和2所述制备而成的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针系广谱抗肿瘤药，其特征在于适用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等多种肿瘤的治疗，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。
全文摘要
本发明涉及一种静脉滴注型注射液、冻干粉针，是一种在抗癌和升白两方面都有很大作用的新一代治疗肿瘤的注射液药剂，是一种治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针。它是由复合溶媒丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇增加溶解度，将原料甲基斑蝥胺溶解于溶剂中，经过配料、滤过一系列工艺过程处理后灌封或冻干、灭菌、包装，即得本发明甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针。本发明系广谱抗肿瘤药，适用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等多种肿瘤的治疗，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。
文档编号A61P35/00GK1857198SQ20061002748
公开日2006年11月8日 申请日期2006年6月9日 优先权日2006年6月9日
发明者濮毅华, 孙国建, 任丽源, 张品芳, 尤正一, 江永红, 徐益明, 俞锋 申请人:江苏四环生物股份有限公司