专利名称：阿奇霉素肠溶微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及阿奇霉素肠溶微球及其制备方法。
背景技术：
阿奇霉素(Azithronycin)是红霉素结构经修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，主要通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用。目前已广泛用于胃肠道、泌尿生殖系、呼吸道以及其它方面的感染，疗效明显，不易出现耐药性。阿奇霉素口服后迅速吸收，可迅速分布于全身多脏器组织，使组织浓度高于血浓度10～100倍，且可持续几天。同时阿奇霉素还能被吞噬细胞迅速摄取，携带至感染部位，使感染部位浓度更高，具有独特的药代动力学特点及广谱的抗菌活性。此外该药物还具有作用强、半衰期长、抗菌谱较红霉素广等优点，除了红霉素的抗菌谱，还能抑制多种需氧和厌氧革兰氏阳性球菌，尤其是流感嗜血杆菌及肠杆菌属的大肠杆菌。因此，阿奇霉素是目前国内外临床颇受重视的广谱抗菌药。
阿奇霉素现有口服剂型有颗粒剂、分散片、胶囊剂、散剂、干混悬剂和糖浆剂。但大环内酯类抗生素与胶囊壳产生具有化学反应的交联作用，使阿奇霉素与胶囊壳种的明胶中的氨基发生交联反应，改变明胶胶囊壳的溶解度，使阿奇霉素胶囊剂在体外的溶解度不符合质量标准。此外阿奇霉素属大环内酯类抗生素，这类药物口感极苦，普遍存在着胃肠道刺激的副作用，不良反应最常见为恶心、腹泻、腹痛、头晕等不良反应。近期研究还表明，阿奇霉素在0.1mol/L盐酸溶液中30分钟降解68％，这表明阿奇霉素在胃液中不稳定，降解速度快，药物在胃中已大部分受到破坏，明显影响临床疗效。另据文献报道，口服阿奇霉素后，降解为脱克拉定糖阿奇霉素的量约为给药剂量的15％左右，而静脉注射同等剂量的阿奇霉素后，脱克拉定糖阿奇霉素的量不足给药量的0.5％，进一步证明了胃酸对阿奇霉素的破坏作用，致使阿奇霉素普通口服制剂的生物利用度较低，文献报道仅为37～46％之间，从而影响了阿奇霉素的临床疗效。
虽然在现有技术中已经报道了一些关于阿奇霉素的肠溶制剂，但是发现目前使用的以及现有技术中公开的肠溶制剂通常存在体内的生物利用度较低、起效慢、制剂辅料用量大，服用剂量较大等问题。目前仍需要一种新的肠溶制剂能够使阿奇霉素在肠内迅速释放，提高药物的吸收速度，减少给药剂量，缩短药物对病患部位的起效时间，改善生物利用度。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种可以改善患者用药顺应性，降低药物对胃粘膜刺激性，避免胃酸破坏，掩蔽阿奇霉素的苦味，使药物在肠道迅速溶解、释放、吸收、生物利用度有明显提高的阿奇霉素肠溶微球，且能工业化生产的肠溶微球。
本发明公开了一种阿奇霉素肠溶微球，其由阿奇霉素、高分子肠溶材料、抗粘剂和增塑剂组成。以上组成优选的重量百分比为阿奇霉素8～32％，高分子肠溶材料28～60％，抗粘剂15～34％和增塑剂5～25％；更优选的重量百分比为阿奇霉素10～24％，高分子肠溶材料40～48％，抗粘剂18～32％和增塑剂10～22％。
本发明所述的高分子肠溶材料优选为树脂类或纤维素类高分子材料。其中所述的树脂类高分子材料优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇S100)中的一种或两种及以上的混合物。所述的纤维素类高分子材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)或邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羧甲乙基纤维素(CMEC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或两种及以上的混合物。更优选的是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇S100)或其的混合物，优选等比例混合物。
本发明所述的抗粘剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁或滑石粉中的一种或两种物质的混合物，更优选微粉硅胶。抗粘剂在本发明中的作用是在喷雾干燥过程中减少粘壁现象的发生，提高阿奇霉素肠溶微球的流动性，并提高其收率。
增塑剂优选自蓖麻油、甘油、聚乙二醇或邻苯二甲酸二乙酯，更优选的是蓖麻油。加入增塑剂可以增加阿奇霉素肠溶微球的可塑性，提高其柔韧性，避免阿奇霉素肠溶微球的破碎现象发生，提高其收率。
本发明的阿奇霉素肠溶微球的制备方法，包括将高分子肠溶材料溶解在丙酮、乙醇或甲醇等溶剂中，乙醇、甲醇的浓度优选80～95％，优选95％的乙醇水溶液。取阿奇霉素溶于高分子肠溶材料溶液中，加入增塑剂充分搅拌均匀；再加入适量抗粘剂，在搅拌条件下进行喷雾干燥即得肠溶微球。
制备时高分子肠溶材料的浓度控制在1.5～2.5％，优选2％。如浓度太稀，则肠溶材料成球很困难，难以将药物阿奇霉素包裹进去，如浓度太大，则在喷雾干燥时粘壁现象较严重且易堵塞喷嘴。
抗粘剂和增塑剂的量控制在本发明的范围内效果较好，量少了达不到抗粘和增塑的目的，太多了会降低阿奇霉素肠溶微球的含药量。
本发明所述的制备方法是采用喷雾干燥法制备阿奇霉素肠溶微球。
本发明所述的喷雾干燥法的工艺条件优选为进风温度控制在70℃～90℃，出风温度控制在50℃～70℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h，其中最佳进风温度控制在80±2℃，最佳出风温度控制在65±2℃。如进风口温度过低，许多液滴没有干燥完全而粘附于干燥室的内壁上，且极易堵塞喷嘴，造成喷雾中断。相反，如进风口温度过高，则溶剂挥发迅速，制备的微球在短期内容易粘附在一起，流动性变差。
喷雾干燥制备微球是一个物理过程，它对设备的要求比较低，工艺参数(进风温度、出风温度、雾化速度、加料速度等)易控。由于可将配制完成的待喷液经蠕动泵(恒流泵)以一定速度输入到一个相对密闭的系统中进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中无需添加各种试剂、辅料，因此不存在中途停机、拆卸等操作，只需在制备完成后，将收集器中的粉末取出即可，因此操作起来非常简便。因此有利于工业化大生产，这是喷雾干燥制备微球相对于其它方法的一大优势。
用本发明方法制得的阿奇霉素肠溶微球外观为疏松状粉末，光学显微镜下观察为圆球状，粘连少。在0.1mol/L的盐酸溶液和人工肠液中进行释放度研究，结果如下1.酸中释放实验参照中国药典释放度测定方法第一法，以0.1mol/L的盐酸溶液250ml为溶出介质，温度(37±0.5℃)，转速50r/min。精密称取0.5g肠溶微球置小溶出杯中，在规定的取样点2h后吸取溶液10ml，经220μm微孔滤膜过滤后，采用高效液相色谱法进行阿奇霉素的含量测定，计算释放度，按照中国药典肠溶制剂酸中释放度规定释放度应小于10％。其中高效液相色谱条件为Diamonsil C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相pH 4.0的0.067mol/L磷酸二氢钾-乙睛(75∶25)；检测波长210nm流速1.0ml/min；柱温40℃；进样量20μL。
2.人工肠液中释放实验把酸中释放实验中的释放介质换成pH 6.8的人工肠液，其它实验方法完全相同，考察阿奇霉素肠溶制剂在人工肠液中的释放度。
释放实验结果表明，按重量百分比配方组成为阿奇霉素8～32％，高分子肠溶材料28～60％，抗粘剂15～34％和增塑剂5～25％，由喷雾干燥制得阿奇霉素肠溶微球在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是2.963～6.751％，在人工肠液中2h后的释放度是91.284～97.574％(n＝3)。完全符合肠溶制剂的药典规定要求。
本发明所取得的技术进步在于本发明整体工艺步骤简单，利用本发明的方法制备的阿奇霉素肠溶微球可加工制成胶囊、片剂、混悬剂和干混悬剂等口服制剂，掩蔽了阿奇霉素的苦味，减少了阿奇霉素在胃液中的释放，避免了其对胃粘膜的刺激作用，使其在肠道内溶解、释放，从而提高药物的吸收速度，提高其生物利用度，发挥更好的抗菌作用，且常规工艺制备，易实现工业化生产。同时也避免了阿奇霉素同胶囊壳的交联反应，采用本方法还可用于其它大环内酯类抗生素制备肠溶微球。
具体实施例方式
实施例1精密称取高分子肠溶材料——甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)6.0克溶于300ml的95％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素1.2g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂蓖麻油4.5ml充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶3.0g，在搅拌条件下，按进风温度82℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是3.015±2.379％(n＝3)；在人工肠液中(pH 6.8)2h后的释放度为92.141±2.379％(n＝3)。
实施例2精密称取高分子肠溶材料——甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100和尤特奇S100等比例混合物)4.5克溶于300ml的95％乙醇中，得1.5％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素3.0g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂蓖麻油1.5ml充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶0.5g，在搅拌条件下，按进风温度81℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是6.015±2.451％(n＝3)；在人工肠液中(pH 6.8)2h后的释放度为94.285±2.258％(n＝3)。
实施例3精密称取高分子肠溶材料——邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素2.5克溶于65ml的80％乙醇中，得1.5％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素1.2g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂蓖麻油3.0ml充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶2.2g，在搅拌条件下，按进风温度82℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是8.623±1.584％(n＝3)；在人工肠液(pH 6.8)中2h后的释放度为93.854±2.584％(n＝3)。
实施例4精密称取高分子肠溶材料——邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素4.8克溶于240ml的90％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素2.4g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂蓖麻油1.2ml充分搅拌均匀后，再加入滑石粉1.9g，在搅拌条件下，按进风温度82℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是3.954±1.271％(n＝3)；在人工肠液(pH 6.8)中2h后的释放度为95.875±3.015％(n＝3)。
实施例5精密称取高分子肠溶材料——邻苯二甲酸醋酸纤维素4克溶于200ml的95％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素1g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂聚乙二醇2.0g充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶2.2g，在搅拌条件下，按进风温度79℃，出风温度60℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是4.218±1.354％(n＝3)；在人工肠液(pH 6.8)中2h后的释放度为93.262±3.532％(n＝3)。
实施例6精密称取高分子肠溶材料——甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)5克溶于250ml的90％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素1.6g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂聚乙二醇4.0g充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶2.0g，在搅拌条件下，按进风温度81℃，出风温度60℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是3.748±1.187％(n＝3)；在人工肠液(pH 6.8)中2h后的释放度为95.224±3.574％(n＝3)。
实施例7精密称取高分子肠溶材料——醋酸纤维素苯三酸酯7克溶于350ml的95％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素1g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂聚乙二醇2.5g充分搅拌均匀后，再加入滑石粉1.5g，在搅拌条件下，按进风温度82℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是6.512±1.648％(n＝3)；在人工肠液(pH 6.8)中2h后的释放度为95.355±2.642％(n＝3)。
实施例8精密称取高分子肠溶材料——甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)6.0克溶于300ml的95％乙醇中，得2％肠溶材料溶液，备用。精密称取阿奇霉素2g溶于高分子肠溶材料中，加入增塑剂蓖麻油3ml充分搅拌均匀后，再加入微粉硅胶2.5g，在搅拌条件下，按进风温度82℃，出风温度61℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h将其喷雾干燥、除去有机溶剂即得到阿奇霉素肠溶微球。
在0.1mol/L的盐酸溶液中2h后的释放度是2.804±1.058％(n＝3)；在人工肠液中(pH 6.8)2h后的释放度为96.574±2.461％(n＝3)。
权利要求
1.一种阿奇霉素肠溶微球，其特征是由阿奇霉素、高分子肠溶材料、抗粘剂和增塑剂组成。
2.权利要求1的阿奇霉素肠溶微球，各组分的重量百分比为阿奇霉素8～32％高分子肠溶材料 28～60％抗粘剂 15～34％增塑剂 5～25％。
3.权利要求2的阿奇霉素肠溶微球，各组分的重量百分比为阿奇霉素10～24％高分子肠溶材料 40～48％抗粘剂 18～32％增塑剂 10～22％。
4.权利要求1、2或3的阿奇霉素肠溶微球，其中高分子肠溶材料为树脂类或纤维素类高分子材料。
5.权利要求4的阿奇霉素肠溶微球，其中所述的树脂类高分子材料选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和/或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；所述的纤维素类高分子材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲乙基纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或几种。
6.权利要求1、2或3的阿奇霉素肠溶微球，其中高分子肠溶材料为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和/或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
7.权利要求1、2或3的阿奇霉素肠溶微球，其中抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁中的一种或几种。
8.权利要求1、2或3所述的阿奇霉素肠溶微球，其中增塑剂选自蓖麻油、聚乙二醇、甘油或邻苯二甲酸二酸酯中的一种或几种。
9.权利要求1至8中任一项阿奇霉素肠溶微球的制备方法，包括将高分子肠溶材料溶解在丙酮、乙醇或甲醇中，取阿奇霉素溶于高分子肠溶材料溶液中，加入增塑剂搅拌均匀；再加入抗粘剂，干燥即得肠溶微球。
10.权利要求9的制备方法，其中高分子肠溶材料的浓度为1.5～4.0％；干燥为喷雾干燥，喷雾干燥的工艺参数是进风温度80±2℃，出风温度60±2℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及阿奇霉素肠溶微球及其制备方法。其特征是由阿奇霉素、高分子肠溶材料、抗粘剂和增塑剂组成。以上组成优选的重量百分比为阿奇霉素8～32％，高分子肠溶材料28～60％，抗粘剂15～34％和增塑剂5～25％；本发明掩蔽了阿奇霉素的苦味，减少了阿奇霉素在胃液中的释放，避免了其对胃粘膜的刺激作用，使其在肠道内溶解、释放，从而提高药物的吸收速度，提高其生物利用度，发挥更好的抗菌作用。
文档编号A61P13/00GK1839871SQ20061003771
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者李学明, 徐元龙 申请人:南京工业大学