专利名称：具有调节一氧化氮合酶活性作用的n的制作方法
技术领域：
本发明涉及到设计和合成一类具有对一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，缩写为NOS)活性有调节作用的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基-蝶啶衍生物，用于制备预防和治疗因体内一氧化氮(Nitric Oxide，缩写为NO)不足和减少或产生过多而引起的各种疾病的药物。
背景技术：
一氧化氮自由基(nitric oxide free radical，NO·，简写为NO)在生物体内作为重要的信使分子和效应分子是在80年代后期被发现和证实的(Hibbs JB，Taintor RR，Vavrin Z.Macrophage cytotoxity-role for L-arginine deiminase and iminonitrogen oxidation to nitrite.Science，1987，235473-476.；Palmer RMJ，Ferige AG，Moncada S.Nitric oxide release accountsfor the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature，1987，327524-526.)，NO在机体中以适宜的节律和强度生成，并参与机体内各种重要的生理过程，维持机体细胞和组织正常的生命活动。在体内，NO的作用具有双重性体内NO持续大量产生，将对机体产生损害作用，引起炎症、休克、哮喘等疾病的发生；NO生成过少，即NO的合成障碍，也会引起生物体内许多生理功能丧失，成为一些疾病的致病因素，例如研究发现高血压、动脉粥样硬化、冠心病等疾病都与NO生成过少有关(钟慈声，孙安阳 主编一氧化氮的生物医学，上海，上海医科大学出版社，1997)。
体内NO的合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)作用下与O2结合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)，而释放出NO，因此，设计与合成具有调节NOS能力的化合物，维持机体正常的NO水平，对控制因机体内NO水平不正常而产生的疾病与治疗，具有重要的理论意义和临床指导价值。
NOS含有4个辅助因子黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黄素单核苷酸(FMN)、血红素(Heme)和四氢生物蝶呤(BH4)。NOS为一个双区结构，C端为还原酶区，含有NADPH、FAD、FMN同钙调节蛋白的结合位点；N端为氧化酶区，含有血红素、BH4同左旋精氨酸的结合位点。根据NOS存在的细胞类型来分共3种，即一类包括神经元性NOS(nNOS)和内皮细胞性NOS(eNOS)，另一类是iNOS，包括细胞因子诱导性NOS和巨噬细胞性NOS(MacNOS)。
而其中iNOS是体内一氧化氮水平异常增高的最大的元凶，因为iNOS可被细胞因子、内毒素等许多体液性物质所诱导，而iNOS是三种一氧化氮合酶中唯一的非钙依赖型NOS，它与钙调节蛋白有很强的亲合力，即使在极低的Ca2+浓度下也能引起快通道开放，启动一氧化氮合成，而且iNOS的mRNA的半衰期特别长，一旦被诱导合成即可长时间翻译合成iNOS，所以iNOS一旦被诱导即可持续产生大量的NO，直至底物耗尽。因而，目前NOS抑制剂主要有以内源性底物左旋精氨酸为靶点的L-Arg类似物，而以NOS辅助因子FAD、FMN、血红素、BH4为靶点的化合物亦有文献报道。其中BH4在NO的生物合成又扮演了极其重要的角色，它能增加NOS的活性和稳定性，以BH4为靶点的NOS抑制剂同其他NOS抑制剂相比在选择性上有着极大的优越性。
至今，以BH4为靶点的NOS抑制剂绝大多数为蝶啶衍生物，主要的2-氨基-4-胺基取代的蝶啶类化合物，体外测试都能完全抑制NOS的活性(Frohlich LG，Kotsonis P，Traub H，et al.Inhibition of neuronal nitric oxide synthase by 4-amino pteridine derivativesStructure-activityrelationship of antagonists of(6R)-5，6，7，8-tetrahydrobiopterin cofactor.J Med Chem，1999，424108-4121；Matter H，Kotsonis P，Klingler O，et al.Structural requirements for inhibition of theneuronal nitric oxide synthase(NOS-I)3D-QSAR analysis of 4-oxo-and 4-amino-pteridine-basedinhibitors.J Med Chem，2002，452923-2941；姚其正，王秋娟，吕刚等.具有一氧化氮合酶抑制剂作用的蝶啶衍生物.中国专利200310106588.0，2003-12-10)，使NO完全不能产生。NO是双刃剑，完全抑制NO的产生，也会对机体产生的副作用。
在机体内NO过少时，目前仅使用NO供体药物，直接产生NO供应全身，这必然也会产生对机体的另一种副作用。然而，到目前为止还没有通过激活/促进NOS的作用来增加NO水平的药物。
以上所述，即成为本发明所涉及的研究内容的重要背景与进行发明研究的原因。
发明内容
Crane等根据iNOSox的晶体结构认为L-精氨酸胍基和硫代瓜氨酸硫脲基在NOS的Heme口袋区的底部相互作用，提出了血红素(Heme)参与NOS氧化底物L-精氨酸的可能机制为L-精氨酸胍基氮原子的氧化提供氧(Crane BR，Arvai AS，Ghosh DK，et al.Structure of nitricoxide synthase oxygenase dimer with pterin and substrate.Science，1998，2792121-2126)；另一方面，最重要的是BH4中的N-3与Heme的丙酸侧链之间形成的氢键，该氢键被认为是BH4和Heme之间电子传递的通道(Crane BR，Arvai AS，Ghosh S，et al.Structures of theN(omega)-hydroxy-L-arginine complex of inducible nitric oxide synthase oxygenase dimer withactive and inactive pterins.Biochemistry，2000，39，4608-4621)。从空间距离上看，BH4中的2-位氨基与Heme较接近，在iNOS的结构中BH4的2-位氨基与Heme以氢键相连，由于Heme的卟啉环是多双键的π-共轭体系，本发明对2-氨基-4-氨基/胺基蝶啶类化合物中的2-氨基用芳甲酰基进行修饰，利用两个π-电子体系相互影响来微扰血红素对NOS转移氧与电子的作用，以调节NOS的活性，达到改变NO合成水平之目的。
基于以上新思想，本发明提供了以一般通式(I)表示的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类新化合物，经用iNOS进行生物活性测试，发现它们均不能完全抑制iNOS的活性，即改变了原2-氨基-4-胺基取代蝶啶类化合物有完全抑制NOS的活性的性质；有的具有不同程度地激活iNOS的活性；部分化合物可代替BH4的作用。由此还发现芳甲酰基上的不同电学性质的取代基，以及取代基在芳环上的位置等因素对iNOS活性影响的初步规律。本发明所设计和合成的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物(I)或其药学上可接受的盐，具有对一氧化氮合酶(NOS)活性有调节作用，可用作制备预防和治疗因体内NO水平过高或不足而介导的疾病的药物。
下述通式(I)表示N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐 R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有下列化学式(II)中的取代基 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、C1～C5烷基、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氨基、甲硫基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟基等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H，取代基、无取代基的C1～C6直链、支链烷基，或芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基；或NR3R4代表肟基、乙烯亚胺基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基或单或双取代的三元～五元脂肪环胺；R5代表H；取代或无取代的C1～C8直链、支链烷基，C1～C5直链或支链烷基或烷氧基取代的或无取代的芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基。
通式(I)表示N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中较好的是R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有化学式(II)中的取代基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、甲硫基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟基等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，或苯基、苄基，或环丙基、环丁基；或NR3R4代表肟基、乙烯亚胺基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、丙环胺基、戊环胺基；R5代表H；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，或苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苄基，或环丙基、环丁基。
通式(I)表示N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中更为合适的是R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有化学式(II)中的取代基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、甲基、乙基、硝基、甲氧基、甲氨基、苯基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、硝基、甲氧基、等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或苯基，或环丙基、环丁基；或NR3R4代表哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、丙环胺基；R5代表H；甲基、乙基，或苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苄基。
以上所述的烷基、烷氧基和胺基中的烷基可以是直链烷基，或是有侧链的烷基，或是环状烷基。在分子式中如果出现有立体异构体和互变异构体，则本发明中的化合物包括这些全部的立体异构体和互变异构体。
上述通式(I)表示N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐具有调节一氧化氮合酶(NOS)活性的功能，它们可在制备调节一氧化氮合酶(NOS)活性的药物中应用。
所述通式(1)表示N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐，是制备预防和治疗因体内NO水平过高或不足而介导的疾病的药物。
药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)表示的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物或其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
本发明所用的通式(I)表示的化合物可以是它们的中性形式，也可以是和无机酸或有机酸加成形成相应的盐使用，对药物中所用的酸包括有如盐酸、溴化氢、磷酸硝酸、硫酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、草酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、乙二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、琥珀酸酸、富马酸、苯丙酸、葡糖酸、异烟酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸以及氨基酸等。通式(I)表示的化合物可以和多摩尔的酸加成形成相应的盐，这些多摩尔的酸可以是单一的也可以是组合的，这主要根据需要用相应的溶剂或稀释剂的情况来定。这些加成的盐可通过阴离子交换去除。对于通式(I)表示的化合物中含有酸性组分的化合物，也可和相应的无机碱或有机碱或碱性氨基酸加成形成相应的盐，例如对于这些盐有碱金属的盐，特别有效的是钠、钾和铵盐，以及与有机胺和碱性氨基酸等组成相应的盐。
本发明所涉及的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类衍生物和它们相应的盐可和适当的辅料(包括相应的医药上允许应用的赋形剂、缓释剂、粘和剂、稳定剂、调味剂、香料、色素等)作成片剂或胶囊，也可作成相应的针剂用于临床。
本发明通式(I)表示的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物是本次发明新合成的化合物，新合成的化合物均经过各种物理方法进行了结构鉴定，包括1H-NMR、MS、UV和元素分析。
通式(I)化合物的合成有以下步骤1、2，5，6-三氨基-4-氨/取代胺中间体(III)的合成合成中先将对氯苯胺重氮化，然后和2，6-二氨基-4-氯嘧啶结合生成2，6-二氨基-4-氯-5-对氯苯偶氮嘧啶，接着用各种胺(HNR3R4)取代氯，最后用锌粉还原偶氮基得化合物III(Frohlich LG，Kotsonis P，Traub H，et al.Inhibition of neuronal nitric oxide synthase by 4-aminopteridine derivativesStructure-activity relationship of antagonists of(6R)-5，6，7，8-tetrahydrobiopterin cofactor.J Med Chem，1999，424108-4121)，见下列反应式 式中NR3R4＝H2，N(CH2CH3)2，HNCH(CH3)2，N(CH2)5，N(C2H4)2NCH3，HNCH2CH2CH3等。
2、2-氨基-4-氨/取代胺-6-芳基蝶啶(V)的合成 式中R5＝CH3OC6H4，CH3C6H4，C6H5等。
2，5，6-三氨基-4-取代胺中间体(III)在氮气保护下与肟基酮(IV)反应，得到中间体(V)。
3、N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物(I)的合成 式中Ar为芳基，R1和R2为芳甲酰基。
将2-氨基-4-氨/取代胺-6-芳基蝶啶(V)置于吡啶(Py)中与芳甲酰氯进行加热反应，得到化合物I。
本发明所设计和合成的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物(I)或其药学上可接受的盐，具有对一氧化氮合酶(NOS)活性有调节作用，可用作制备预防和治疗因体内NO水平过高或不足而介导的疾病的药物。
具体实施例方式
1化合物制备1.1中间体2，6-二氨基-4-二乙胺基嘧啶(III-1)将2，6-二氨基-4-氯-5-对氯苯偶氮嘧啶(5.00g，17.7mmol)加入到20mlDMF中，再加入二乙胺(10g，0.137mol)，加热到70℃搅拌反应5h，然后倒入冰水，有黄色固体析出，过滤，水洗，干燥，得黄色粉末2，6-二氨基-4-二乙胺基-5-对氯苯偶氮嘧啶4.01g，产率71％，m.p148～150℃，与文献(Frohlich LG，Kotsonis P，Traub H，et al.Inhibition of neuronal nitric oxidesynthase by 4-amino pteridine derivativesStructure-activity relationship of antagonists of(6R)-5，6，7，8-tetrahydrobiopterin cofactor.J Med Chem，1999，424108-4121)结果一致。
将2，6-二氨基-4-二乙胺基-5-对氯苯偶氮嘧啶(1.28g，4mmol)加入到20ml乙醇、15ml 5％HCl液和组成的混合溶液中，升温到70℃，搅拌条件下，小量分批加入锌粉(2.62g，40mmol)，约需15min，加入完毕后，继续在此温度下搅拌1h，冷却，过滤，滤液真空下浓缩至干，得一黄色油状物，加入15ml乙醚的HCl液，搅拌，倾去乙醚液，得一黄色油状物2，6-二氨基-4-二乙胺基嘧啶(III-1)，其纯度可满足供下一步反应。
其它化合物III的制备按上述方法进行。
1.2中间体2-氨基-4-二乙胺基-6-对甲氧基苯基蝶啶(V-1)将4mmol化合物III-1加入到无水甲醇20ml中使之完全溶解，加入对甲氧基苯甲酰甲醛肟(0.90g，5mmol)，在氮气保护下回流反应4h，停止加热，有黄色固体析出，以三乙胺调节pH至9，在冰箱中放置过夜，过滤得黄色固体2-氨基-4-二乙胺基-6-对甲氧基苯基蝶啶(V-1)0.73g，产率56％，m.p220～222℃，与Frohlich LG等人结果一致。
其它化合物V的制备按上述方法进行。
1.3 2-(N-对硝基苯甲酰氨基)-4-二乙胺基-6-对甲氧基苯基蝶啶(1)0.25g 2-氨基-4-二乙胺基-6-对甲氧基苯基蝶啶(V-1)(0.77mmol)溶于10ml无水吡啶中，加入对硝基苯甲酰氯0.80g(4.32mmol)，回流反应4小时，冷却后倒入200ml冰水中，析出大量黄色固体，用1mol/L的NaOH调节pH至9-10，固体过滤干燥，溶于CHCl3，浓缩，经柱层析(氯仿∶丙酮＝6∶1)分离和乙酸乙酯重结晶，得270mg黄色固体2-(N-对硝基苯甲酰氨基)-4-二乙胺基-6-对甲氧基苯基蝶啶(1)，产率74％，m.p260℃。
IR(cm-1)3161(δN-H)，1600(vC＝O)，1565(vC＝C，Ph)，1528(vN-H；vC＝C，Ph)，1449(vC＝N)UV/VISλMAXin nm(logε)376(4.15)；306(4.46)；ESI-MS474.2[M+H]+；496.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，δ)1.36(bs，3H，CH3)；1.51(bs，3H，CH3)；3.90(s，3H，OCH3)；3.90(bs，2H，CH2)；4.43(bs，2H，CH2)；7.04(d，2H，J＝8.2Hz，6-Ph-H-2’)；7.96(d，2H，J＝8.6Hz，6-Ph-H-1’)；8.15(d，2H，J＝8.2Hz，CO-Ph-H-2’)；8.32(d，2H，J＝8.4Hz，CO-Ph-H-2’)；9.24(s，1H，7-H)；元素分析C24H23N7O4Found(％)C，60.78；H，4.89；N，20.37Calcd(％)C，60.88；H，4.90；N，20.711.4按照制备化合物1的方法，合成了其它65个N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物(I)，它们的结构见表1，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、紫外光谱(UV/VIS)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
表1 N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物(I)的结构
注o-，m-，p-分别表示邻-、间-、对-位；tri-表示三-；N(CH2)5为哌啶基；N(C2H4)2NCH3为N-甲基哌嗪基。
2生物活性的测试方法2.1样品与试剂
2.1.1蝶啶衍生物66个化合物按本专利方法合成，临用前用DMSO溶解。
2.1.2诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)由Cayman Chemical公司提供。
2.1.3四氢生物蝶呤(BH4)二盐酸盐纯度＞99％，由Cayman Chemical公司提供。
2.1.4一氧化氮试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号200504072.2主要仪器2.2.1HH-4型数显恒温水浴锅常州国华电器有限公司2.2.2BS110S分析天平 北京赛多利天平有限公司2.2.3752紫外光栅分光光度计 上海分析仪器总厂2.3药物体外抑制与激活iNOS活性的筛选2.3.1测试方法按照一氧化氮试剂盒的方法，在试管中加入试剂1、试剂2、试剂3、iNOS样品、BH4和受试药物，混匀，37℃水浴准确反应20分钟，加入试剂4终止反应，再加入终止液和透明剂后混匀，于紫外可见分光光度计530nm处，1cm光径，蒸馏水调零，测定其吸光度。
2.3.2测定BH4的饱和浓度按2.3.1测试方法在试管中加入3种试剂和BH4，不加入iNOS样品和受试药物，反应后测得空白管吸光度；另取数个试管，各试管中分别加入3种试剂、iNOS样品和不同浓度的BH4，不加入受试药物，反应后测定各管吸光度，计算出iNOS活性达到最大时所需BH4的饱和浓度为2.34μmol/L了，此浓度下所测得的吸光度为标准管吸光度。
2.3.3测定化合物的活性百分率配制药物浓度为BH4饱和浓度的48倍，按2.3.1测试方法测定各化合物吸光度，并计算出活性百分率。
活性百分率＝(测定管吸光度-标准管吸光度)/(标准管吸光度-空白管吸光度)×100％2.3.4化合物IC50(半数抑制浓度)的测定根据前一次试验BH4饱和浓度测定结果，以及药物的抑制百分率达100％的药物浓度，配置以下几个剂量，分别为BH4饱和浓度的32倍、24倍、18倍、13.5倍(剂量比为1∶0.75)。实验中每个试管中加入的iNOS和BH4的浓度是固定的。测得各管在530nm处的吸光度，用直线回归的方法计算出各自的半数抑制浓度。
2.3.5化合物激活iNOS活性的测定根据2.3.3所测结果，活性百分率超过50％的化合物，在不加入BH4的情况下，按2.3.1测试方法，测得各样品(浓度为BH4饱和浓度的48倍)在530nm处的吸光度，并根据公式计算出活性百分率。
2.3.6化合物最小激活浓度的测定根据2.3.5所测结果，选择激活iNOS活性较强的化合物，配置以下几个剂量，分别为BH4饱和浓度的40倍、32倍、24倍、16倍。在不加入BH4的情况下，按2.3.1测试方法，测得各样品在530nm处的吸光度，用直线回归的方法计算出各自的iNOS最小激活浓度。
2.4生物活性的测试结果2.4.1化合物影响iNOS的活性百分率本文共测试了66个化合物对iNOS活性的影响，结果见表2。
表2 N2-芳甲酰基-4-氨/胺基蝶啶类化合物影响iNOS的活性百分率
注(1)样品测试浓度为BH4饱和浓度的48倍，即112.3μmol/L。
(2)“+”代表样品对iNOS具有激活作用(或促进作用)，“-”代表样品对iNOS具有抑制作用，“0”代表样品对iNOS既无激活作用也无抑制作用。
由表2可知在所测试的66个化合物中，35个化合物对iNOS具有部分抑制作用，没有一个化合物能完全抑制iNOS的活性，即没有达到-100％；30个化合物具有iNOS激活作用，促进了NO的生成，有不少化合物对iNOS激活率超过+100％；1个化合物对iNOS既无促进也无抑制作用。
2.4.2化合物对iNOS的抑制效果根据表2结果，选择对iNOS活性率在-50％以下的化合物测定IC50，测试结果见表3。
表3 化合物对iNOS的抑制效果
2.4.3化合物对iNOS的激活作用根据表2结果，选择活性率大于50％的化合物在不加入BH4的情况下测定其对iNOS的活化作用，结果见表4。
表4 化合物对iNOS的激活作用
注(1)样品测试浓度为BH4饱和浓度的48倍，即112.3μmol/L。
(2)激活率为无BH4情况下样品的活性百分率，按2.3.3所列公式计算。
以上结果表明受试化合物即使在没有BH4存在的条件也可以使iNOS具有活性催化作用，而且有些化合物在测试浓度下，对iNOS的激活作用甚至强于BH4。
2.4.4化合物对iNOS的最小有效激活浓度根据表4的测试结果，选择激活率在70％以上的化合物按照2.3.6的测试方法进行最小激活浓度的测试，结果见表5。
表5 化合物的最小有效激活浓度
测试结果显示，上述7个受试样品在一定浓度下可以完全替代BH4的作用，激活iNOS的活性，从而促使NO的产生。
在这些化合物中，都是芳甲酰基的对位有取代基，并且吸电子基团占多数。
权利要求
1.一种具有下述化学式(I)表示的N2-芳甲酰基-4-氨/胺基-蝶啶化合物 R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有下列化学式(II)中的取代基 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、C1～C5烷基、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氨基、甲硫基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟基等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H，取代基、无取代基的C1～C6直链、支链烷基，或芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基；或NR3R4代表肟基、乙烯亚胺基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基或单或双取代的三元～五元脂肪环胺；R5代表H；取代或无取代的C1～C8直链、支链烷基，C1～C5直链或支链烷基或烷氧基取代的或无取代的芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基。
2.根据权利要求1所述的化合物(I)和其药学上可接受的盐，其中R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有化学式(II)中的取代基其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、C1～C5烷基、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氨基、甲硫基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过3个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟基等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H，取代基、无取代基的C1～C6直链、支链烷基，或芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基；或NR3R4代表肟基、乙烯亚胺基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基或单或双取代的三元～五元脂肪环胺；R5代表H；取代或无取代的C1～C8直链、支链烷基，C1～C5直链或支链烷基或烷氧基取代的或无取代的芳基、苄基，或C3～C6脂肪环基。
3.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有化学式(II)中的取代基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、甲硫基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟基等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，或苯基、苄基，或环丙基、环丁基；或NR3R4代表肟基、乙烯亚胺基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、丙环胺基、戊环胺基；R5代表H；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，或苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苄基，或环丙基、环丁基。
4.根据权利要求1～3所述的化合物，其中R1和R2不同时代表H，同时各自代表相同或不同的芳甲酰基；或R1和R2中，一个代表H，另一个为芳甲酰基。R1或R2代表的芳甲酰基具有化学式(II)中的取代基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表H、卤素、甲基、乙基、硝基、甲氧基、甲氨基、苯基、羟基、乙酰氨基、三氟甲基等，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、硝基、甲氧基、等；R3和R4相同或不同，各自独立地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或苯基，或环丙基、环丁基；或NR3R4代表哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、丙环胺基；R5代表H；甲基、乙基，或苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苄基。
5.权利要求1～4所述的化合物具有调节一氧化氮合酶(NOS)活性的功能，它们可在制备调节一氧化氮合酶(NOS)活性的药物中应用。
6.根据权力要求5所述的应用，是制备预防和治疗因体内NO水平过高或不足而介导的疾病的药物。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～4中任意一项所述的化合物，并含有常规药用载体。
全文摘要
本发明设计和合成了一类具有对一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，缩写为NOS)有调节作用的N
文档编号A61P11/00GK1800182SQ20061003767
公开日2006年7月12日 申请日期2006年1月10日 优先权日2006年1月10日
发明者姚其正, 唐锋, 李小亮, 华维一 申请人:中国药科大学