专利名称：可供静脉注射的匹多莫德溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可供静脉注射的匹多莫德溶液。
背景技术：
匹多莫德(Pidotimod)，即(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，是一种人工合成的高纯度二肽，是唯一一种具有口服生物活性的免疫促进剂。20世纪80年代后期由意大利poli化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。该药本身不具有抗菌活性，但与抗生素治疗相结合，可有效地改善感染的症状和体征。
匹多莫德既可促进非特异性免疫反应，又可促进特异性免疫反应。其可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性，激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高或恢复正常；通过刺激白介素-2和Y-干扰素促进细胞免疫反应[1]。如Wistar大鼠感染肺炎链球菌后很快发展成急性肺叶肺炎，死亡率达80％～90％。若预先服用匹多莫德，则被感染大鼠的存活率显著增加，并能康复；但用该药治疗则疗效不大。匹多莫德与β-内酰胺类抗生素合用有加成或协同的抗感染作用。对于低剂量门哥病毒、单纯疱疹病毒和流感病毒感染的小鼠，预先给予匹多莫德使存活期明显延长，这种抗病毒作用源于其免疫刺激效应。另外，对于外科刺激，匹多莫德能部分减缓免疫应答的变化，并能抑制YACl癌细胞在体外的增殖活性，引起细胞的程序死亡。
匹多莫德临床上主要用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等。在治疗儿童反复呼吸道感染(RRI)的有效性和安全性的研究中，120例反复呼吸道感染的患者(年龄2岁-8岁)，随机分为匹多莫德组(n＝60)和安慰剂组(n＝60)，经匹多莫德治疗。(1)免疫学指标中性粒细胞趋化和吞噬活性显著增强(P＜0.05)；(2)对急性感染的疗效与安慰剂相比，匹多莫德组高热消退提前1.5d(4.4d vs 6.0d；P＜0.01)，咳嗽、咳痰等主要临床症状的恢复也明显加快；与安慰剂相比，匹多莫德组的住院时间明显缩短(6.4d vs 8.5d；P＜0.01)。(3)预防复发匹多莫德组的总复发次数为40次，而安慰剂的总复发次数为149次，两者有显著性差异(P＜0.01)；因复发住院的患者，匹多莫德组为13％，而安慰剂组为93％(P＜0.01)；(4)安全性与治疗前比较各项实验室参数包括红细胞(RBC)、白细胞(WDC)、血红蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐、血糖、血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)等未见改变。在匹多莫德治疗儿童尿路感染的疗效与安全性的研究[5]中，因急性发作入院60例反复尿路感染的儿童患者，随机分为匹多莫德组和安慰剂组，结果显示与安慰剂组相比，匹多莫德组急性尿路感染症状的恢复明显加快(P＜0.01)；与安慰剂组相比匹多莫德组复发尿路感染的百分比下降47％(P＜0.01)；与安慰剂组相比，匹多莫德组中性粒细胞趋化性和吞噬性显著增强(P＜0.01)。
目前，有关匹多莫德的研究，都集中在口服溶液、固体制剂及冻干的注射用制剂。目前工艺条件下，匹多莫德在制剂过程中有关物质的增加，直接影响其用于治疗的疗效，使不良反应的发生率增加。现在一般研究表明要严格控制注射用匹多莫德制剂中的有关物质，而溶液型注射液由于其制剂特点一直难以达到。研究表明，常温(28℃)下匹多莫德水溶液在酸偏中性(尤其是pH5～7)的条件下较为稳定；在不同的温度范围内，随着时间的延长，匹多莫德含量均呈下降趋势，但温度越高，匹多莫德含量下降越快。
现已公开的和匹多莫德有关的中国专利共有7项干扰素和其增效剂的组合用药物(CN03159223.6)；一种匹多莫德的颗粒剂及其制备方法CN03106554.6)；匹多莫德在制备治疗乙肝药物中的应用(CN200410000692.6)；一种左氧氟沙星与匹多莫德复方制剂(CN20041006239.6)；一种盐酸万乃洛韦与匹多莫德复方制剂(CN200410006240.9)；一种阿齐霉素与匹多莫德复方制剂(CN200410006241.3)；易于水溶解的匹多莫德复盐及其制备方法(CN200510009242.8)。本发明和现有技术相比前6项专利申请内容和本发明差异性较大，而申请号为CN200510009242.8的专利申请保护的是一种匹多莫德复盐的化合物，没有就其稳定性进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可供静脉注射的匹多莫德溶液，温度、光等外界条件对该匹多莫德溶液的影响下降，可保证匹多莫德长期稳定。
本发明的技术方案是一种可供静脉注射的匹多莫德溶液，包括活性化合物匹多莫德、注射用溶媒、注射用增溶剂，所述的匹多莫德是(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，所述的溶液中匹多莫德的含量为0.4～200毫克/毫升，所述的注射用增溶剂的用量应足以使所述的匹多莫德在注射用溶媒中溶解并保持稳定，所述的注射用溶媒包括水、注射用非水溶媒或至少是两者混合物组成的混和溶媒，所述的注射用溶媒的量应足以使所述的匹多莫德溶解并保持稳定。
它还可包括抗氧剂，所述的注射用非水溶媒包括乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、二甲基亚砜、聚乙二醇之一或其中两种以上的混和物。
所述的抗氧剂为亚硫酸盐类抗氧剂，是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上的混合物。
所述的抗氧剂为硫代化合物，是硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇中的一种或两种以上的混合物。
所述的抗氧剂为多元酚类，是对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉中的一种或两种以上的混合物。
所述的抗氧剂为氨基酸类，是L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽中的一种或两种以上的混合物。
所述的匹多莫德溶液有匹多莫德水溶液类和匹多莫德的混和溶媒溶液类。
所述的匹多莫德水溶液类包括直接静脉滴注的无菌水溶液和稀释后供静脉滴注的无菌水溶液。
所述的注射用增溶剂为可用于注射液的碱性化合物。
所述的可用于注射液的碱性化合物包括有机碱或无机碱，所述的有机碱为乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺中的一种或两种以上的混和物；所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、浓氨溶液、三羟甲氨基甲烷、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或两种以上的混和物。
所述的匹多莫德水溶液类的pH值的范围为4.0～9.0。
所使用的注射剂用增溶剂的量与所述活性化合物匹多莫德的量及增溶剂本身的碱性有关，相对于1克活性化合物，加入的注射剂用增溶剂使溶液的pH值达到4.0～9.0。
所述的混和溶媒中水的比例占整个混合溶媒中的重量比低于99％
目前，有关匹多莫德的制剂均为口服溶液、固体制剂及冻干的注射用制剂。尚未有匹多莫德溶液型注射剂上市。按照传统工艺，匹多莫制成溶液剂过程中有关物质的增加，直接影响其用于治疗的疗效，使不良反应的发生率增加。本发明通过大量的试验得到了能保证匹多莫德制成供静脉注射用溶液的处方，以此处方制得的匹多莫德溶液其有关物质得到了很好的控制，能达到注射液的要求。
匹多莫德稳定性试验根据中国药典2000年版二部附录“药物稳定性实验指导原则”中的有关内容，对试制的匹多莫德注射液进行稳定性考察。做加速试验和长期试验。试制样品共3批。
表1 匹多莫德注射液40℃加速试验考察结果
表2 匹多莫德注射液长期试验考察结果
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的描述可供静脉注射的匹多莫德溶液，包括活性化合物匹多莫德((R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸)、注射用溶媒、注射用增溶剂、抗氧剂，所述的溶液中匹多莫德的含量为0.4～200毫克/毫升；所述的注射用增溶剂的用量应足以使所述的匹多莫德在注射用溶媒中溶解并保持稳定；所述的注射用溶媒包括水、非水溶媒或其混和物；所述的注射用溶媒的量应足以使所述的匹多莫德溶解并保持稳定。
所述的注射用非水溶媒包括乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、二甲基亚砜、聚乙二醇之一或其中几种的混和物。所述的抗氧剂包括亚硫酸盐类抗氧剂亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠；硫代化合物硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇；多元酚类对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉；及氨基酸类L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽。所述的匹多莫德溶液包括匹多莫德水溶液和匹多莫德的混和溶媒溶液。
所述的供静脉注射的匹多莫德水溶液包括直接静脉滴注和稀释后供静脉滴注的无菌水溶液，用于匹多莫德水溶液中的注射用增溶剂包括可用于注射液的碱性化合物有机碱和无机碱。有机碱为乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺中的一种或几种的混和物；无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、浓氨溶液、三羟甲氨基甲烷、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种的混和物。匹多莫德水溶液的pH值的范围应为4.0～9.0。所使用的注射剂用增溶剂的量与所述活性化合物匹多莫德的量及增溶剂本身的碱性有关，相对于1克活性化合物，加入的注射剂用增溶剂应能使溶液的pH值达到4.0～9.0。制备方法为将注射用增溶剂溶解于水中，加入匹多莫德，搅拌使溶解。得到的溶液灌装于注射液容器中，并充分充氮，即得。
所述的匹多莫德混和溶媒溶液，其混和溶媒包括水、注射用非水溶媒。混和溶媒中水的比例为0～99％，注射用非水溶媒的比例为1～100％。
其制备方法为将注射用增溶剂溶解注射用溶媒中，加入匹多莫德，搅拌使溶解。得到的溶液灌装于注射液容器中，即得。如需灭菌可视规格的不同，采用不同的灭菌方法。必要时，可对注射液进行充氮保护。
实施例(1)匹多莫德 4g氢氧化钠 1g注射用水 100ml(2)匹多莫德 6g乙酰胺 适量注射用水 100ml(3)匹多莫德 5g乙二胺 适量乙醇 20ml注射用水 100ml(4)匹多莫德 12g二乙醇胺 适量丙二醇 35ml乙醇 100ml(5)匹多莫德 15g碳酸氢钠 适量特戊醇16ml注射用水 100ml本发明的匹多莫德溶液均按如下操作制得称取处方量的注射用增溶剂，加入处方量80％的溶媒，溶解，加入处方量的匹多莫德，搅拌使溶解调pH值，并加溶媒至全量，过滤，灌封于医药注射液允许使用的容器中，无菌检查合格，包装即得。
相关试验表明在正常贮存条件下，本发明的匹多莫德溶液能保证匹多莫德长期稳定。温度、光等外界条件对匹多莫德的影响明显下降。
本发明所述的匹多莫德溶液包括可直接用于静脉滴注的水溶液及稀释后用于静脉滴注的溶液，稀释后用于静脉滴注的溶液可被稀释于临床普遍使用的氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等多种静脉输液中，采用静脉滴注等方法应用于人体或动物体的有关治疗。
本发明涉及的供静脉注射的匹多莫德溶液，用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等。
权利要求
1.一种可供静脉注射的匹多莫德溶液，包括活性化合物匹多莫德、注射用溶媒、注射用增溶剂，所述的匹多莫德是(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，其特征在于所述的溶液中匹多莫德的含量为0.4～200毫克/毫升，所述的注射用增溶剂的用量应足以使所述的匹多莫德在注射用溶媒中溶解并保持稳定，所述的注射用溶媒包括水、注射用非水溶媒或至少是两者混合物组成的混和溶媒，所述的注射用溶媒的量应足以使所述的匹多莫德溶解并保持稳定。
2.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的注射用非水溶媒包括乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、二甲基亚砜、聚乙二醇之一或其中两种以上的混和物。
3.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于它还包括抗氧剂，所述的抗氧剂为亚硫酸盐类抗氧剂，是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于它还包括抗氧剂，所述的抗氧剂为硫代化合物，是硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于它还包括抗氧剂，所述的抗氧剂为多元酚类，是对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于它还包括抗氧剂，所述的抗氧剂为氨基酸类，是L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的匹多莫德溶液有匹多莫德水溶液类和匹多莫德的混和溶媒溶液类。
8.根据权利要求7所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的匹多莫德水溶液类包括直接静脉滴注的无菌水溶液和稀释后供静脉滴注的无菌水溶液。
9.根据权利要求1所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的注射用增溶剂为可用于注射液的碱性化合物。
10.根据权利要求9所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的可用于注射液的碱性化合物包括有机碱或无机碱，所述的有机碱为乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺中的一种或两种以上的混和物；所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、浓氨溶液、三羟甲氨基甲烷、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或两种以上的混和物。
11.根据权利要求8所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的匹多莫德水溶液类的pH值的范围为4.0～9.0。
12.根据权利要求8所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所使用的注射剂用增溶剂的量与所述活性化合物匹多莫德的量及增溶剂本身的碱性有关，相对于1克活性化合物，加入的注射剂用增溶剂使溶液的pH值达到4.0～9.0。
13.根据权利要求7所述的可供静脉注射的匹多莫德溶液，其特征在于所述的混和溶媒中水的比例占整个混合溶媒中的重量比低于99％。
全文摘要
本发明提供一种可供静脉注射的匹多莫德溶液。包括活性化合物匹多莫德((R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧酸)、注射用溶媒、注射用增溶剂，所述的溶液中匹多莫德的含量为0.4～200毫克/毫升；所述的注射用增溶剂的用量应足以使所述的匹多莫德在注射用溶媒中溶解并保持稳定；所述的注射用溶媒包括水、非水溶媒或其混和物；所述的注射用溶媒的量应足以使所述的匹多莫德溶解并保持稳定。以此处方和工艺制得的匹多莫德溶液稳定性好，其有关物质得到了很好的控制，能达到注射液的要求。
文档编号A61P37/00GK1840172SQ20061003808
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月25日 优先权日2006年1月25日
发明者刘志祥, 阎政, 米靖宇, 王金陵, 臧建英, 冯志英 申请人:苏州长征－欣凯制药有限公司