专利名称：可注射的氯法拉滨组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可注射的氯法拉滨组合物。
背景技术：
氯法拉滨英文名Clofarabine；化学名2-氯-2’-氟-脱氧-9-β-D-阿拉伯呋喃糖腺苷。
其结构式 氯法拉滨于1988年由HOFFMANN LA ROCHE公司研制并在欧洲提出了化合物专利申请，公开号为EP314011，后转让给美国Genayme公司和Bioenvision公司。并于2004年12月获美国FDA批准上市，商品名为Clolar。
氯法拉滨是新一代嘌呤核苷酸类似物，是迄今为止被FDA批准第一个专用于儿童白血病治疗的药物。
由于氯法拉滨在水中的溶解度很小，仅为0.02％(g/ml)。美国上市的氯法拉滨注射液其浓度仅为0.1％(g/ml)，规格为20ml20mg。由于氯法拉滨溶解度小，因此将其制备成高浓度的注射制剂有一定的困难，也给工业化生产增加了成本。
发明内容
本发明公开了一种含氯法拉滨的组合物，组合物水溶性好，可制备成液体制剂或冻干制剂，本发明的氯法拉滨组合物中药物含量可以比现有技术的液体制剂高40倍而溶液依然澄清稳定。
发明人经过研究发现，酸对氯法拉滨具有助溶效果，可提高其在水中的溶解度。但酸的加入量的不同对氯法拉滨的助溶效果也不同，当酸与氯法拉滨的摩尔数之比小于1时，酸对氯法拉滨的助溶效果不明显；即便配制成溶液，贮存过程中易析出沉淀。当酸与氯法拉滨的摩尔数之比大于2时，氯法拉滨溶解度再无明显提高，且过多的酸增加了注射液的刺激性。当酸与氯法拉滨的摩尔数之比为1～2，更优选1.1～1.5时，氯法拉滨在水中显示非常好的溶解性能，溶液澄清，适合制备成注射制剂。并且这种液体制剂的pH值小于6，优选的pH值为2.5～5.5时制剂稳定性更好。
所述的酸是药学上可接受的无机酸、有机酸。无机酸可为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或氢溴酸；作为酸助溶剂的有机酸可为乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸，及天门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸等氨基酸中的一种或任何二种以上的混合物。
更优选的酸助溶剂是磷酸、乳酸、枸橼酸。
选用的无机酸中，以磷酸对氯法拉滨溶解度的提高最为显著，可达0.4％(g/ml)。
选用的有机酸中，绝大部分均能使氯法拉滨的溶解度提高至1％(g/ml)以上，尤以枸橼酸为最佳，能使氯法拉滨的溶解度增至12％(g/ml)。
从而为将氯法拉滨制备成不同浓度的注射液和冻干制剂创造了必要条件。
本发明通过用酸助溶，可以将难溶的氯法拉滨制备成注射液。如果配制成注射液，则氯法拉滨的浓度优选0.02～4.0％(g/ml)。注射液通常包括小针和输液，根据剂型不同选用不同的浓度。酸助溶剂的浓度因酸的不同而有很大差别，但酸和氯法拉滨的摩尔比必须大于1，优选在1.1～1.5。另外，溶液的pH值在2.0～6.0，优选在2.5～5.5时制剂的稳定性更好。
在制备成氯法拉滨注射液时，还可以添加等渗剂，选用药学上常用的等渗剂如葡萄糖或氯化钠等。
本发明氯法拉滨注射液的配制方法是先将酸助溶剂加到一定量的注射用水中使溶，再将氯法拉滨加入使溶(如制备成输液，需将等渗剂配制成浓溶液，缓缓加到氯法拉滨溶液中，混匀)，加注射用水至足量，必要时添加少量同一种酸，使pH值调至上述范围。
由于添加酸助溶剂增加了氯法拉滨的水溶性，因此可以将难溶性的氯法拉滨制备成冻干制剂，当制备成冻干制剂时，冻干前溶液中，氯法拉滨的浓度优选0.1～4.0％(g/ml)，更优选浓度是0.4～2.0％(g/ml)。酸和氯法拉滨的摩尔比也必须大于1，优选在1.1～1.5；冻干前溶液中，酸的浓度一般为0.03～8.0％(g/ml)，溶液的pH值控制在2～6，优选的pH值在2.5～5.5。可以将氯法拉滨加入酸后直接冻干，也可以再添加赋形剂后冻干。赋形剂可以是药学上常用的赋形剂，如甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠、水解明胶等中的一种或二种以上的混合物。赋形剂的量根据需要而定，一般地，冻干前溶液中，赋形剂的浓度是0.5～10.0％(g/ml)。
冻干制剂的制备方法是在注射用水中加入酸助溶剂，再加入氯法拉滨，加热使溶，最后加入赋形剂使溶，必要时加入少量同一种酸，调pH值至2～6，优选的pH值在2.5～5.5。除菌过滤，定量灌装于西林瓶或管制瓶中，经冷冻干燥即得。
经研究发现，将氯法拉滨制备成冻干制剂后，比溶液制剂更稳定。
本发明的冻干制剂，用注射用水或0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液1～2毫升复溶时，冻干物迅速溶解，溶液澄明度好。
具体实施例方式
实施例1氯法拉滨氯化钠注射液[100ml含氯法拉滨20mg，即浓度为0.02％(g/ml)]处方氯法拉滨0.2g乳酸0.4ml氯 化 钠9.0g注射用水至 1000ml制备工艺100ml注射用水中加入药用乳酸0.4ml，混匀，搅拌下加入氯法拉滨使溶；活性炭脱色，过滤除炭；用注射用水稀释至850ml。
100ml注射用水中加入氯化钠，加热使溶；活性炭脱色，过滤除炭。
搅拌下将氯化钠溶液缓缓加到氯法拉滨稀释液中，用1→10的乳酸调pH值至4，添加注射用水至所需量。用0.45μm滤膜过滤，按每瓶100ml灌装于输液瓶中，105℃，30分钟灭菌。
实施例2氯法拉滨注射液[2ml含氯法拉滨20mg，即浓度为1％(g/ml)]处方氯法拉滨10g枸 橼 酸7g注射用水至 1000ml制备工艺注射用水950ml中加入枸橼酸，搅拌使溶；加入氯法拉滨，加热至40℃，搅拌使溶，添加注射用水至1000ml(此时溶液的pH值为4.0左右)。过滤，灌装于2ml安瓶中。融封，灭菌。
该注射液临床使用时需用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后静脉滴注。
实施例3注射用氯法拉滨(每瓶含氯法拉滨20mg)处方氯法拉滨20g乳酸8.0ml
甘 露 醇80g注射用水至 2000ml制备1000瓶制备工艺注射用水1900ml中加入药用乳酸8.0ml，混匀，加入氯法拉滨，加热至45℃，搅拌使溶，再加入甘露醇，搅拌使溶；加注射用水至2000ml，用乳酸调pH值在4.5。除菌过滤，滤液按2ml/瓶定量灌装于7ml西林瓶中，经冷冻干燥工艺制备成冻干粉剂。
复溶试验室温条件下，1瓶冻干粉剂加入1ml注射用水，或1ml0.9％氯化钠注射液，或1ml5％葡萄糖注射液，轻微振摇，约5秒种即可溶解成澄清溶液。
稳定性试验将冻干粉剂与冻干前溶液(2ml/瓶)进行对比试验。
贮存条件(A)于4500LX光照10天；(B)于60℃保温10天。
考察指标(1)样品色泽。测试方法溶液样品直接测试，冻干粉剂每瓶用注射用水2ml溶解，使其含氯法拉滨的浓度与溶液样品一致(均为1％，g/ml)。用分光光度计在450nm处测定吸收值A。结果见表1。(2)降解产物。降解产物的量用高效液相色谱——归一化法测定。测定结果见表2。结果表明，冻干粉剂的稳定性更优于溶液剂。
表1 不同贮存条件对样品(氯法拉滨-乳酸)色泽的影响(A值)
表2 不同贮存条件对样品(氯法拉滨-乳酸)降解产物的影响(HPLC——归一化法，％)
该冻干粉针临床使用时需用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀释后静脉滴注。
实施例4注射用氯法拉滨(每瓶含氯法拉滨20mg)处方
氯法拉滨20g枸 橼 酸14g甘 露 醇40g注射用水至 1000ml制备1000瓶制备工艺注射用水900ml中加入枸橼酸，搅拌使溶；加入氯法拉滨，加热至50℃，搅拌使溶，再加入甘露醇，搅拌使溶；加注射用水至1000ml，混匀(此时，溶液的pH值为4)。除菌过滤，溶液按1ml/瓶定量灌装于3ml管制瓶中，经冷冻干燥工艺制备成冻干粉剂。
复溶试验 室温条件下，1瓶冻干粉剂加入1ml注射用水，或1ml0.9％氯化钠注射液，或1ml5％的葡萄糖注射液，轻微振摇，约3秒种即可溶解成澄清溶液。
稳定性试验 将冻干粉剂与冻干前溶液(1ml/瓶)进行对比试验。贮存条件和考察指标均同实施例3，唯测定色泽的溶液均用注射用水溶解(或稀释)至含氯法拉滨浓度为1％(g/ml)。测定结果见表3～4。结果表明，冻干粉剂的稳定性好于溶液剂。
表3 不同贮存条件对样品(氯法拉滨-枸橼酸)色泽的影响(A值)
表4 不同贮存条件对样品(氯法拉滨-枸橼酸)降解产物的影响(HPLC——归一化法，％)
该冻干粉针临床使用时需用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀释后静脉滴注。
权利要求
1.一种含氯法拉宾的组合物，其特征是含有氯法拉滨和药学上可接受的酸。
2.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸，及天门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸中的一种或几种。
3.权利要求2的组合物，其中药学上可接受的酸为磷酸、乳酸或枸橼酸。
4.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的酸与氯法拉滨的摩尔数比为1～2∶1。
5.权利要求4的组合物，其中药学上可接受的酸与氯法拉滨的摩尔数比为1.1～1.5∶1。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其为水溶液制剂，其中氯法拉滨的浓度为0.02～4.0％g/ml，溶液的pH值为2.0～6.0。
7.权利要求6的组合物，还含有等渗剂，等渗剂是葡萄糖或氯化钠。
8.权利要求1至5中任一项的组合物，其为冻干制剂，冻干前溶液中氯法拉滨的浓度是0.1～4.0％g/ml。
9.权利要求8的组合物，其中冻干前溶液中氯法拉滨的浓度是0.4～2.0％g/ml。
10.权利要求8的组合物，还含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠、水解明胶中的一种或几种。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可注射的氯法拉滨组合物。其特征是含有氯法拉滨和药学上可接受的酸。本发明的组合物水溶性好，可制备成液体制剂或冻干制剂。
文档编号A61K9/19GK1803143SQ20061003802
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月25日 优先权日2006年1月25日
发明者吴葆金 申请人:吴葆金