专利名称：一种滴眼剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种滴眼剂，特别涉及一种以注射用水为溶剂的澄明滴眼剂，具体地说是一种对角膜和视神经损伤有促进修复作用的滴眼剂。
背景技术：
现有的滴眼剂通常是治疗眼部炎症、青光眼、缓解眼部干涩等症，目前尚没有促进角膜损伤和视神经损伤等的眼部损伤的主动修复的眼部用药。
滴眼剂的组分中，除活性成分外还含有抑菌剂以保证药液在使用过程中被污染而失效、变质，还有pH调节剂和渗透压调节剂，使药液的pH值和渗透压在眼球的耐受范围之内。此外，根据药物理化性质的不同还可以选择添加如抗氧化剂、增稠剂、助溶剂等。滴眼剂通常加工成滴眼液的形式，在无菌环境下配制后封装于经灭菌的滴眼瓶中，对以注射用水为溶剂的滴眼液，要求外观澄清、透明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种神经生长因子(Nerve Growth Factor)的滴眼剂及其制备方法，该制剂对角膜损伤和视神经损伤等的眼部损伤具有促进其主动修复的作用。
本滴眼剂以注射用水为溶剂，包括活性成分，抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，与现有滴眼剂的区别是以活性成分神经生长因子加工的滴眼液，神经生长因子的含量为50～8000AU/ml。
在上述滴眼液中还可以加入以下重量百分比的水溶性辅料0.5～10％的糖苷和/或0.05～2％的白蛋白和/或0.5～10％的甘露醇和/或0.01～0.5％的透明质酸钠和/或0.05～0.5％的硫酸软骨素钠和/或0.1～0.9％的氯化钠等水溶性辅料。
本滴眼剂以注射用水为溶剂，包括活性成分、抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，与现有技术的区别是，由活性成分神经生长因子加工的专用冻干粉或者专用眼用片或者专用眼用粉末和抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂溶于注射用水中的专用液组成。当冻干粉和专用液混合后或者眼用片与专用液混合后或者眼用粉末与专用液混合后的滴眼液中，神经生长因子的含量为50～8000AU/ml。
在上述的专用冻干粉或者眼用片或者眼用粉末中还可以分别添加糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇，当冻干粉或者眼用片或者眼用粉末分别与专用液混合后的滴眼液中，其重量百分含量依次为0.5～10％和/或0.05～2％和/或0.5～10％。
在上述的专用液中，还可以添加透明质酸钠和/或硫酸软骨素钠和/或氯化钠，当专用液分别与冻干粉或者眼用片或者眼用粉末混合后的滴眼液中，其重量百分比依次为0.01～0.5％和/或0.05～0.5％和/或0.1～0.9％。
本发明中使用的抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂均是公知的常用的辅料。
抑菌剂为羟苯乙酯、醋酸洗必泰、苯扎溴铵等，其它水溶性辅料为糖苷、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、聚乙二醇6000、卡波姆和聚维酮等，用来调节滴眼剂的pH值和渗透压。
制备本发明的滴眼剂的方法，由以下步骤组成(1)滴眼液的制备将配方量的神经生长因子和/或糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇和/或透明质酸钠和/或硫酸软骨素钠和/或氯化钠和/或滴眼剂中常规用量的抑菌剂以及其它的水溶性辅料单独或配合后溶于注射用水中，然后过滤除菌，在洁净条件下灌装，加内塞外盖，即得。
使用时直接用于眼部即可。
(2)含有神经生长因子的冻干粉和当溶剂使用的专用液所组成，A、含有神经生长因子的冻干粉制备将配方量的神经生长因子和/或糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇以及其它的水溶性辅料单独或混合后用注射用水溶解，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，最后冷冻干燥后压塞，轧盖，即得冻干粉。
B、当溶剂使用的专用液的制备将配方量的透明质酸钠和/或硫酸软骨素钠和/或氯化钠和/或滴眼剂中常规用量的抑菌剂以及其它的水溶性辅料溶于注射用水中，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成溶剂。
使用时，将冻干粉倒入溶剂中，振摇溶解后得到澄清、透明的溶液，直接用于眼部即可。
(3)含有神经生长因子的眼用片和当溶剂使用的专用液组成A、含有神经生长因子的眼用片制备将配方量的神经生长因子用少量白蛋白吸收后，和/或糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇等其它水溶性辅料用“等量递加法”混匀后，低温干燥，粉末直接压片，即得眼用片。
B、当溶剂使用的专用液的制备将配方量的透明质酸钠和/或硫酸软骨素钠和/或氯化钠和/或滴眼剂中常规用量的抑菌剂以及其它水溶性辅料溶于注射用水中，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成溶剂。
使用时，将眼用片倒入溶剂中，振摇溶解后得到澄清、透明的溶液，直接用于眼部即可。
(4)含有神经生长因子的眼用粉末和当溶剂使用的专用液组成。
A、含有神经生长因子的眼用粉末制备将配方量的神经生长因子用少量白蛋白吸收后，和/或糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇等其它水溶性辅料用“等量递加法”，混匀后，过80目筛，低温干燥，即得眼用粉末。
B、当溶剂使用的专用液的制备将透明质酸钠和或硫酸软骨素钠和或氯化钠和或滴眼剂中常规用量的抑菌剂以及其它水溶性辅料溶于注射用水中，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成溶剂。
使用时，将眼用粉末倒入溶剂中，振摇溶解后得到澄清、透明的溶液，直接用于眼部即可。
本发明(1)含有神经生长因子和其它水溶性辅料的滴眼液，在4℃贮存性质稳定，有效期一年半。
本发明(2)含有神经生长因子的冻干粉和当溶剂使用的专用液所组成。其中的含有神经生长因子的冻干粉，在4℃贮存性质稳定，有效期两年。该含有神经生长因子冻干粉投入当溶剂使用的专用液中，可快速溶解，且溶液澄清、透明，pH值在5.0-7.0之间，并与泪液等渗，在使用时(放置冷处2～10℃)性质稳定。
本发明(3)含有神经生长因子的眼用片和当溶剂使用的专用液组成。其中的含有神经生长因子的眼用片，在4℃贮存性质稳定，有效期两年。该含有神经生长因子眼用片投入当溶剂使用的专用液中，可快速溶解，且溶液澄清、透明，pH值在5.0-7.0之间，并与泪液等渗，在使用时(放置冷处2～10℃)性质稳定。
本发明(4)含有神经生长因子的眼用粉末和当溶剂使用的专用液组成。其中的含有神经生长因子的眼用粉末，在4℃贮存性质稳定，有效期两年。该含有神经生长因子眼用粉末投入当溶剂使用的专用液中，可快速溶解，且溶液澄清、透明，pH值在5.0-7.0之间，并与泪液等渗，在使用时(放置冷处2～10℃)性质稳定。
NGF是维持交感神经元和感觉神经元生长、发育和功能所必需的营养因子。因此本发明的滴眼剂具有对角膜损伤和视神经损伤等的眼部损伤的具有促进其主动修复的功能。
本发明的滴眼剂和现有的滴眼剂相比，本发明的优点是具有保湿明目的功能、消除眼部疲劳等，并对角膜损伤和视神经损伤等的眼部损伤的具有促进其主动修复的功能。且眼部直接用药，用药量省，可直接在眼部吸收，快速达到有效治疗浓度，迅速达到治疗作用，在见效快，用量省两方面起到非常显著的效果。
具体实施例方式本发明的滴眼剂，每1份(按10ml计算)中含有500～80000AU神经生长因子、0.05～1g的糖苷和或0.005～0.2g的白蛋白和或0.05～1g的甘露醇和或0.001～0.05g的透明质酸钠和或0.005～0.05g的硫酸软骨素钠和或0.01～0.09g氯化钠和或滴眼剂中常规用量的抑菌剂以及其它水溶性辅料溶于注射用水制成。抑菌剂为羟苯乙酯、醋酸洗必泰、苯扎溴铵等，其它水溶性辅料为糖苷、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、聚乙二醇6000、卡波姆和聚维酮等。
按以上配比计量，非限定实施例叙述如下实施例1将1.2×105AU的神经生长因子、2g白蛋白及8.9g氯化钠用1000ml注射用水溶解，然后过滤除菌，在洁净条件下灌装，加内塞外盖，即得，每支10ml(一份)。
实施例2将1.2×105AU的神经生长因子、2g白蛋白、2g硫酸软骨素钠、2.1g柠檬酸、0.001g苯扎溴铵和8.2g氯化钠用1000ml注射用水溶解，调节pH值为6.0±0.5，然后过滤除菌，在洁净条件下灌装，加内塞外盖，即得。每支10ml(一份)。
实施例3(1)将2.4×106AU的神经生长因子、10g白蛋白和50g甘露醇用1000ml注射用水溶解，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，最后冷冻干燥后压塞，轧盖，即制成冻干粉，每瓶1000AU。(2)用0.015g透明质酸钠、0.021g柠檬酸和0.077g氯化钠溶于10ml注射用水中，调节pH值为6.0±0.5，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成一支溶剂。(3)用时，将一支冻干粉溶于一支溶剂中，即得(一份)。
实施例4(1)将1.2×105AU的神经生长因子用2g白蛋白吸收后，再和5g甘露醇及5g氯化钠用“等量递加法”混匀后，低温干燥，粉末直接压片，即得。每片片重约为0.12g。(2)用0.015g透明质酸钠、0.02g氯化钠和0.1g聚乙二醇6000溶于10ml注射用水中，调节pH值为6.0，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成一支溶剂。(3)用时，将一片溶于一支溶剂中，即得(一份)。
实施例5(1)将1.2×105AU的神经生长因子用2g白蛋白吸收后，再和5g甘露醇及5g氯化钠用“等量递加法”混匀后，过80目筛，低温干燥，即得。每袋重约为0.12g。(2)用0.02g氯化钠及0.001g苯扎溴铵溶于10ml注射用水中，过滤除菌，在洁净条件下灌装，制成一支溶剂。(3)用时，将一袋粉末溶于一支溶剂中，即得(一份)。
本滴眼剂的稳定性和动物实验结果如下实施例6(1)4℃留样长期考察试验将实施例1、3、4和5的固体样品(1)及实施例2样品放置4℃留样，并于3月、6月、9月、12月、18月、24月分别取样检测，与0月的结果比较，考察活性的变化。
4℃留样长期考察下活性变化 由此可见，在4℃下保存24月时，各实施例其活性保持不变，以上试验结果说明上述实施例在4℃下，有效期两年。
(2)NGF滴眼剂在冷处(2～10℃)下，15天留样的考察试验将实施例1、2、3、4和5的滴眼剂放置在冷处(2～10℃)下，15天留样，并与1天、3天、5天、10天取样检测，来考察其活性变化，结果如下NGF滴眼剂在冷处(2～10℃)下的活性变化
由此可见，在冷处(2～10℃)下保存15天时，各实施例其活性保持不变，以上试验结果说明上述实施例在使用过程中性质稳定。
实施例7眼部刺激性试验给家兔的左眼滴入实施例1至5的滴眼剂，右眼滴入生理盐水作为对照，连续十天给药，记录刺激性反应评分，其最后积分如积分见下表。
根据眼刺激性评价标准表，无刺激性范围为0～3.00，而上述试验的分值均在此范内，表明本发明的滴眼剂对家兔眼部无刺激性。
实施例8视神经损伤试验用实施例1至5的滴眼剂分别治疗由二硫化碳引起的视神经损害。
给40只Wistar成年大鼠腹腔注射二硫化碳、复制了视神经损害的模型，分高(NGF1000U/KG)、中(200U/KG)、低(20U/KG)剂量组及对照组，每组10只，雌雄各半。给药组球后注射神经生长因子，每天1次，每周6次，共3周；空白对照组球后注射等量生理盐水。于治疗前、后测定了大鼠模式翻转和闪光视觉诱发电位。
试验结果表明，实施例1至5的滴眼剂分别治疗由二硫化碳引起的视神经损害的高、中剂量组大鼠在治疗10天和20天时各波潜伏比对照组均有明显或非常明显的缩短，而低剂量组(除P1外)均未见明显差异。由此证实，实施例1至5对大鼠视神经挫伤等视神经病变有明显的治疗作用。
权利要求
1.一种滴眼剂，包括活性成分、抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于由活性成分为神经生长因子加工的滴眼液，含量为50～8000AU/ml。
2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于滴眼液中还含有0.5～10％的糖苷和/或0.05～2％的白蛋白和/或0.5～10％的甘露醇和/或0.01～0.5％的透明质酸钠和/或0.05～0.5％的硫酸软骨素钠和/或0.1～0.9％的氯化钠。
3.一种滴眼剂，包括活性成分，抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于由活性成分为神经生长因子加工的专用冻干粉和抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂溶于注射用水的专用液组成，冻干粉和专用液混合后的滴眼液中神经生长因子含量为50～8000AU/ml。
4.根据权利要求3所述的滴眼剂，其特征在于冻干粉中含有糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇，当与专用液混合后的滴眼液中其重量百分含量依次为0.5～10％和/或0.05～2％和/或0.5～10％。
5.一种滴眼剂，包括活性成分、抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于由活性成分为神经生长因子加工的专用眼用片和抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂溶于注射用水的专用液组成，眼用片和专用液混合后的滴眼液中神经生长因子含量为50～8000AU/ml。
6.根据权利要求5所述的滴眼剂，其特征在于眼用片中含有糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇，当与专用液混合后的滴眼液中其重量百分比依次为0.5～10％和/或0.05～2％和/或0.5～10％。
7.一种滴眼剂，包括活性成分、抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于由活性成分为神经生长因子加工的专用眼用粉末和抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂溶于注射用水的专用液组成，眼用粉末和专用液混合后的滴眼液中神经生长因子含量为50～8000AU/ml。
8.根据权利权利要求7所述的滴眼剂，其特征在于眼用粉末中含用糖苷和/或白蛋白和/或甘露醇，当与专用液混合后的滴眼液中其重量百分含量依次为0.5～10％和/或0.05～2％和/或0.5～10％。
9.根据权利要求3或5或7所述的滴眼剂，其特征在于专用液中含有透明质酸钠和/或硫酸软骨素钠和/或氯化钠，当专用液分别与冻干粉或者眼用片或者眼用粉末混合后的滴眼液中，其重量百分含量依次为0.01～0.5％和/或0.05～0.5％和/或0.1～0.9％。
全文摘要
一种滴眼剂可以是含有50～8000AU/ml神经生长因子的水溶液。还可以是由含有神经生长因子的冻干粉和当溶剂使用的专用液所组成；或者由含有神经生长因子的眼用片和当溶剂使用的专用液组成；或者由含有神经生长因子的眼用粉末和当溶剂使用的专用液组成。本发明的滴眼剂具有保湿明目的功能、消除眼部疲劳等，并对角膜损伤和视神经损伤等的眼部损伤的具有促进其主动修复的功能。且眼部直接用药，用药量省，可直接在眼部吸收，迅速达到治疗作用等优点。
文档编号A61P27/02GK1843503SQ200610038088
公开日2006年10月11日 申请日期2006年1月25日 优先权日2006年1月25日
发明者黄小枫, 王传生, 徐晓红, 毕长华, 储百齐, 张文霞 申请人:安徽金大陆生物制药有限公司