专利名称：芍芪多苷组合物在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体地说是涉及芍芪多苷组合物在防治类风湿性关节炎中的新应用。
背景技术：
类风湿关节炎是临床常见病之一，早期表现为游走性关节疼痛和功能障碍，晚期则为关节僵硬、畸形，甚至废而不用，严重影响患者的身体健康和生活质量。目前临床主要用非甾体抗炎药进行药物治疗，起效快，能有效控制症状，但长期应用不良反应多。因此开发标本兼治的治疗类风湿性关节炎的药物具有中药的实际意义。
在申请号为200510038784.8的发明专利申请文件中，公开了“治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法”，其专利申请说明书中记载“治疗肝病的芍芪多苷组合物，其原料药按重量份的构成为白芍4-10份、黄芪1-4份”，在该技术方案中，芍芪多苷组合物作为一种“疗效确切的治疗肝病”的药物组合物，可抗小鼠急性肝损伤，对大鼠肝纤维化具有防治作用，该药物组合物是以白芍和黄芪这两味中药为原料，经提取和纯化得到，具体制备方法在其专利申请说明书中也有明确记载。
白芍和黄芪分别均为中医临床常用中药，是治疗关节炎的中药复方常用组分，且有白芍有效部位——白芍总苷制剂在临床应用。
发明内容
本发明人对申请号为200510038784.8、名称为“治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法”的技术方案中所涉及的“芍芪多苷组合物”进行了大量的研究，提出芍芪多苷组合物在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明解决技术问题的技术方案的特点是芍芪多苷组合物在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明技术方案的特点也在于芍芪多苷组合物，包括与药用载体组合为药学上可接受的剂型，包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂，在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明所述芍芪多苷组合物及其制备方法均记载在申请号为200510038784.8的发明专利申请文件中，其原料药按重量份的构成为白芍4-10份、黄芪1-4份，更优效果的方案是白芍4-8份、黄芪1-3份；最佳效果的方案是白芍4份、黄芪1份。
芍芪多苷组合物用于类风湿性关节炎的防治，其用量用法为每日用药1～3次，每次组合物用量为200～1000mg，口服或注射给药。
芍芪多苷组合物中主要含有白芍总苷、黄芪总皂苷等活性成分。现代研究表明，白芍总苷对大鼠佐剂性关节炎和佐剂与角叉菜胶引起的急性炎症均有抗炎作用，对佐剂性关节炎大鼠以及环磷酰胺升高或降低小鼠细胞或体液免疫，均呈现机能依赖性的双向免疫调节作用。黄芪总皂苷能够显著提高机体的非特异性免疫，同时也可以提高细胞免疫、体液免疫，激活巨噬细胞，促进多种细胞因子的分泌释放，而且黄芪总皂苷的免疫调节作用多为双向调节。因此以白芍总苷与黄芪总皂苷为主要成分的芍芪多苷组合物具有防治类风湿性关节炎的基础。
与已有技术相比，本发明有益效果体现在本发明中药用于预防和治疗类风湿性关节炎的毒副作用小，长期应用无不良反应，标本兼治。
以下动物试验对本发明有益效果作进一步说明1、大鼠角叉菜胶足肿胀试验大鼠随机分成5组对照组、模型组、芍芪多苷(30、60、120mg/kg)三个剂量组和地塞米松阳性对照组(8mg/kg)。大鼠连续按0.1mL/100g体重灌胃给予相应药物，每日一次，正常组及模型组给予等容量的溶媒，连续4天。末次给药前测量致炎前足容积，末次给药后0.5小时，于大鼠右后肢趾皮下注射1％角叉菜胶0.1mL致炎。分别与致炎后2、4、6小时测量右踝关节以下足容积，某一时间致炎后与致炎前足容积的差值即为该时大鼠足肿胀度。结果与正常组相比，芍芪多苷高剂量组在致炎后2、4、6小时的足肿胀度均明显降低，中剂量组在致炎后2、4小时的足肿胀度均明显降低，低剂量组在致炎后2小时的足肿胀度明显降低，结果见表1。
表1 芍芪多苷对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响
2、对佐剂性关节炎大鼠关节肿胀度的影响大鼠随机分成6组正常组、模型组、芍芪多苷三个剂量组和阿克他利阳性对照组。除正常组外，其余各组均于每鼠左后足趾皮内注射0.1mL弗氏完全佐剂致炎。在致炎后第17天至第24天分别连续按0.1mL/100g体重灌胃给予相应药物，每日一次，正常组及模型组给予等容量的溶媒。大鼠于致炎前、致炎后第17、21、24天分别在足容积测量仪上测定右侧(非致炎侧)足容积，某一时间致炎后与致炎前足容积的差值即为该时大鼠足肿胀度。结果模型组在致炎后第17、21、24天继发侧足肿胀度与正常组相比明显增加；与模型组相比，芍芪多苷中、高剂量于用药5天后(第21、24天)可明显减轻佐剂性关节炎大鼠的足肿胀度；低剂量组作用不明显。具体结果如下表2 芍芪多苷对佐剂性关节炎大鼠继发侧关节肿胀度的影响(x±s，n＝10)
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01与正常组比较；*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较3、对佐剂性关节炎大鼠屈关节疼痛评分的影响大鼠分组、造模及给药方法同前。在第17、21、24天分别进行疼痛测定及评分将大鼠装进特制的鼠筒内，后腿及尾部伸出筒外，稳定剂分钟后测定，向脚掌测缓慢屈曲动物的一侧踝关节，每隔5秒进行一次，共5次。屈关节时，动物出现短促而明显的缩腿反应或嘶叫则评为1分，无反应为0分，每侧踝关节的评分为0～5分。结果模型组在致炎后第17、21、24天继发侧屈关节疼痛反应与正常组相比显著升高，且评分较接近，表明佐剂性关节炎大鼠的疼痛具有稳定性和持续性，具有慢性痛的特点；与模型组相比，芍芪多苷中、高剂量于用药5天后(第21、24天)以及低剂量组用药8天后(第24天)可明显缓解佐剂性关节炎大鼠关节疼痛。具体结果如下表3芍 芪多苷对佐剂性关节炎大鼠关节疼痛评分的影响(x±s，n＝10)
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01与正常组比较；*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较4、对佐剂性关节炎多发性关节炎指数的影响大鼠分组、造模及给药方法同前。致炎后第17、21、24天观察并记录大鼠全身关节病变程度，全身病变按5级评分法评价，根据未注射佐剂的其余3个肢体的病变程度累计积分，计算出关节炎指数。0分无红肿；1分趾关节红肿；2分趾关节和足趾肿胀；3分踝关节以下的足爪肿胀；4分包括踝关节在内的全部足爪肿胀。把各个关节的积分累计起来，即为每只大鼠的关节炎指数。结果注射弗氏完全佐剂致炎后第16天，各模型大鼠开始出现全身症状，表现为未注射佐剂的其余3个肢体关节红肿、变形，耳部及尾部结节，行走不便。芍芪多苷中、高剂量于用药5天后(第21、24天)可明显抑制佐剂性关节炎大鼠全身继发性关节病变。具体结果如下表4 芍芪多苷对佐剂性关节炎大鼠多发性关节炎指数的影响(x±s，n＝10)
*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较5、对佐剂性关节炎大鼠病理组织学的影响对上述大鼠关节用10％甲醛固定、5％HNO3脱钙、不同浓度梯度乙醇逐级脱水，石蜡包埋，切片，HE染色，光学显微镜下观察踝关节病理组织学变化。结果正常大鼠膝关节的病理形态特点是滑膜组织内膜多由单层滑膜细胞组成，表面光滑；正常关节软骨表面光滑，由表面向下大致分为四层。而模型组表现为滑膜组织增厚，由3～8层滑膜细胞组成；有中、重度滑膜组织充血、水肿；滑膜组织中可见淋巴细胞、单核细胞及少数散在分布的中性粒细胞浸润；滑膜下可见成纤维细胞增生；有明显的血管翳形成，并向剥脱、破损的软骨表面爬行；关节腔内可见淋巴细胞和单核细胞及少量中性粒细胞；关节周围组织充血、水肿、淋巴细胞浸润。在炎性滑膜组织覆盖下的软骨表面，可见软骨表层组织变性、坏死；关节软骨萎缩、变薄。骨髓腔内骨髓细胞减少，脂肪细胞大量增多，可见纤维素，有大量炎性细胞浸润。各用药组均可不同程度的减轻以上病理变化关节滑膜组织中有轻度滑膜增生，而淋巴细胞浸润减少；滑膜下有少量纤维增生；血管翳明显减轻，其中新生毛细血管数量减少；骨髓腔内脂肪细胞明显减少，骨髓细胞密集；软骨受损程度明显减轻，但可见软组织中的少量炎性细胞。
具体实施例方式本发明芍芪多苷组合物及其制备方法均已记载在申请号为200510038784.8的发明专利申请文件中，其药物制剂为药学上可接受的各种形式，包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等。
权利要求
1.芍芪多苷组合物在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
2.芍芪多苷组合物，包括与药用载体组合为药学上可接受的剂型，包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂，在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
全文摘要
芍芪多苷组合物在制备预防和治疗类风湿性关节炎的药物中的应用，可以是成丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等药学上可接受的剂型。
文档编号A61P29/00GK1943640SQ20061004093
公开日2007年4月11日 申请日期2006年8月10日 优先权日2006年8月10日
发明者魏伟, 桂双英 申请人:魏伟