专利名称：N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1h－1,2,3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的合成与应用，属于血管生成抑制剂抗肿瘤药物合成技术领域。
背景技术：
在抗肿瘤治疗中，化学治疗是应用较广泛的一种全身治疗，既可以单独应用，又可与其他方法联合应用。甚至对无法进行手术治疗的中、晚期癌症仍可进行治疗。近一二十年，细胞分子生物学及化疗药理学迅猛发展，化疗药物正由传统的细胞毒类药物向多环节、新靶点的新型抗癌药物过渡，出现了癌细胞分化诱导剂、端粒酶抑制剂、甚至肿瘤基因治疗。肿瘤的转移是一个复杂的过程，但大多数转移灶的形成及发展均需依赖血管的形成，参见福克曼.抗血管生成因子固体肿瘤治疗新概念.外科编年史.1972，175，409-416.(Folkman，J.Anti-AngiogenesisNew Concept for Therapy of Solid Tumors.Ann.Surg.1972，175，409-416)。因此抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤生长和转移所依赖的“命脉”，成为重要的抗癌战略。参见福克曼.通过攻击其血液供应系统战胜癌症.美国科学.1996，2-5.(Folkman，J.Fighting Cancer by Attacking Its Blood Supply.Sci.Am.1996，2-5.)。血管内皮生长因子(VEGF)，对血管内皮细胞的增殖、水解基膜、迁移和血管构建的调控作用较强，且特异性高，参见布里耶等.血管内皮生成因子在血管形成中的作用.生物细胞趋势.1996，6，454-456.(Breier，G.；Risau，W.The role of vascular endothelial growthfactor in blood vessel formation.Trends Cell Biol.1996，6，454-456)。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，免疫组化检测仅在内皮细胞中发现VEGF，远离肿瘤的内皮细胞未检出VEGF。VEGF受体表达高的细胞，其VEGF检出率高于受体表达低的细胞，提示VEGF多集中在与靶细胞结合的部位，即肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，参见林德斯等.以VEGF为靶向的抗血管生成和抗肿瘤治疗我们现在处于何处？国际病理学展望.1998，79，339-346.(Leenders，W.P.J.Targetting VEGF in antiangiogenicand anti-tumour therapyWhere are we now？Int.J.Exp.Pathol.1998，79，339-346)，此项研究表明，抗VEGF的血管生成抑制剂可以选择性地作用于肿瘤组织而对正常组织的新生的血管内皮细胞没有影响。因此，VEGF抑制剂有望成为安全、易耐受的抗肿瘤药物。
研究发现，某些4位氨基取代的喹啉类小分子化合物对人类VEGF受体酪氨酸Flt-1激酶有很高的选择性抑制作用。Flt-1的3D同源模型显示，喹啉环上的N和H可与该蛋白质ATP端上的给或受氢体形成氢键，氨基N上的取代基团可以嵌入ATP腺嘌呤端的亲水性袋状区域从而产生一系列生物活性，参见英格等.环磷腺苷依赖的蛋白激酶催化亚基与磺酰基异喹啉蛋白激酶抑制剂H7，H8和H9形成复合物的晶体结构.生物化学，1996，271(42)，26157-26164.(Engh，R.A.；Girod，A.；Kinzel，V.；Huber R.；Bossemeyer，D.Crystal structures of catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase incomplex with isoquinolinesulfonyl protein kinase inhibitors H7，H8，and H9.J.Biol.Chem.1996，271(42)，26157-26164)。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供分子式(I)所示化合物 分子式(I)所示化合物是一种小分子化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺(I)，是一种新的VEGF受体酪氨酸激酶Flt-1受体抑制剂。
本发明的N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的合成方法，分10步进行(1)香草醛和羟基保护试剂苄基氯混合后用无水乙醇溶解，无水碳酸钠作除酸催化剂，加热回流得到的产物蒸除溶剂后经重结晶得到产品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，(2)浓硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)，(3)高锰酸钾氧化4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的醛基成羧基得到的粗产物，重结晶后得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)纯品，(4)将4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在硫酰氯中加热回流生成酰氯，再通入氨气将酰氯转变为酰胺得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)，(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的硝基在醋酸中用铁粉还原得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VIII)。
(6)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)与黄金试剂(环合试剂)在二恶烷(反应溶剂)中反应，环合生成的产物，经乙酸重结晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)。
(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)与硫酰氯反应，羟基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)。
(8)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)与4-溴-2-氟苯胺直接加热反应得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)。
(9)用三氟乙酸(还原剂)脱去N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的7位羟基保护基团得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)产品。
(10)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)与2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)反应，脱去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)产品。
优选的，步骤(1)所述反应的羟基保护试剂为苄基氯。
优选的，步骤(3)所述反应中溶剂为丙酮。
优选的，步骤(4)所述反应的氨基化试剂为氨气。
优选的，步骤(5)所述反应的还原剂为铁粉和醋酸。
优选的，步骤(6)所述反应的环合试剂为黄金试剂。
优选的，步骤(6)所述反应中加入溶剂二恶烷。
优选的，步骤(8)所述反应中加入溶剂异丙醇。
优选的，步骤(10)所述反应中加入脱水剂为三苯基磷与偶氮二甲酸二乙酯的复合物。
下面对上述合成方法的优选的具体步骤分别进行说明。
1.4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)的化学合成香草醛(II)和苄基氯按摩尔比1∶1-2混合后用无水乙醇溶解，无水碳酸钠作去酸催化剂，80℃加热回流反应1-5天，得到的产物蒸除溶剂后经乙醇重结晶得到产品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)。
反应方程式为 2.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的化学合成0-10℃下用过量浓硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，反应0.5-3h生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)。
反应方程式为 3.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的化学合成过量高锰酸钾水溶液加入溶于丙酮的4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)中，室温下反应0.5-2h，氧化其醛基成羧基得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的粗产物，用苯-乙醇重结晶后得到纯的产品。
反应方程式为 4.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的化学合成将4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在过量的硫酰氯中加热到80℃回流反应10-20h生成酰氯，再通入氨气反应0.5-2h将酰氯转变为酰胺得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)。
反应方程式为 5.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VIII)的化学合成在冰醋酸中，4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)与还原性铁粉末以1∶1-5摩尔比混合，80-100℃下反应1-2h，得到的反应物分散在热水中，用氢氧化钠调成碱性，冷却后得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)。
反应方程式为 6.7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)的化学合成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)与黄金试剂以1∶1-3的摩尔比混合，溶于二恶烷中，加热至102℃搅拌回流反应12-24h，生成的产物经乙酸重结晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)。
反应方程式为 7.7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)的化学合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)与过量的硫酰氯混合，加热至80℃回流反应2-8h，羟基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)。
反应方程式为 8.N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的化学合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)与4-溴-2-氟苯胺以1∶1-2的摩尔比混合，用异丙醇作溶剂，85℃下加热回流反应15m-1h，得到N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)。
反应方程式为 9.N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)的化学合成用过量三氟乙酸与N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)在75℃下回流反应0.5-3h，脱去其7位羟基保护基团得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)产品。
反应方程式为 10.N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的化学合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)与2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)反应，反应物摩尔比为1∶1-2，以二氯甲烷为溶剂，三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯为脱水剂，脱水剂与反应物的摩尔比为1-4∶1，室温下反应1-4h，反应物间脱去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)产品。
本发明所述化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)作为选择性肿瘤血管内皮生长因子酪氨酸激酶Flt-1受体抑制剂，起到抑制肿瘤生长和防止肿瘤细胞经血液扩散的作用。
本发明还对所述化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的抗恶性肿瘤效果进行了动物实验。实验结果表明，给予小鼠口服100mg/kg/day化合物(I)可明显抑制其肿瘤生长，并且不影响小鼠的生存状态。
具体实施方式
N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺(I)的分子式 实施例1(1)4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)的化学合成90g(0.59mol)香草醛(II)，400ml无水乙醇，81g无水碳酸钠，114g(0.9mol)苄基氯加热回流5天，过滤反应混合物，滤液减压脱出溶剂，得到的产物采用乙醇重结晶，得到114g产品，产率为96％。
产物结构用质谱检测证实，m/z242(M)(2)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的化学合成48g(0.2mol)4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)加入冷却到0℃的200ml浓硝酸溶液中，搅拌反应1h。剧烈搅拌下将反应混合物倒入碎冰水中，过滤收集黄色沉淀，用水洗涤至近中性，干燥，得到41g产品，产率为71.4％。
产物结构用质谱检测证实，m/z287(M)(3)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的化学合成400ml 10％的高锰酸钾溶液缓慢加入43g(0.15mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的600ml丙酮溶液中，反应1h，过滤反应混合物。滤饼用水洗涤，收集滤液，减压脱除丙酮，得到的含水溶液采用浓盐酸酸化，得到的沉淀采用过滤收集。干燥得到45g粗产品，采用苯-乙醇重结晶，得到产品28g，产率为61.6％。
产物结构用质谱检测证实，m/z302.1(M-)(4)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的化学合成24.0g(0.08mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在180ml硫酰氯中加热回流12h后，真空下脱除硫酰氯。再加入150ml二恶烷溶解反应物，溶液通入氨气反应1h。产生的沉淀采用过滤去除滤液，滤饼用水及异丙醇洗涤，干燥得到18g产品，产率为75％，熔点188-190℃。
产物结构用质谱检测证实，m/z302(M)
(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)的化学合成16.0g(0.053mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)和320ml冰醋酸加热至90℃，加入14.8g(0.265mol)铁粉末，反应2h后，反应混合物过滤。滤液倒入560ml 10％的盐酸中，产生大量絮状灰黄色沉淀。沉淀物过滤后，加入热水成浆状，采用15％氢氧化钠溶液调成碱性，冷却后，得到的结晶产品分离，采用异丙醇洗涤，干燥得到9.8g产率为68％的产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z272(M)(6)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)的化学合成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)10g(36nmol)和100ml二恶烷中黄金试剂1.48g(0.1mmol)，搅拌加热回流24h，3.02g(37mmol)乙酸钠和1.65ml(29mmol)乙酸加入反应混合物中，加热反应另外1h。挥发物质蒸发除去，加入水，过滤收集固体，采用水洗涤固体物质，乙酸重结晶得到7.6g产率为67.4％的产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z283.1(M+)(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)的化学合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉(VIII)2.8g(10mmol)，加入20ml硫酰氯溶液中加热搅拌回流6h，反应混合物蒸馏脱除溶剂，固体物加入乙醚，过滤，真空干燥得到3.2g产率为107％的粗产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z300(M)(8)N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的化学合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)1.2g(3.5mmol)和4-溴-2-氟苯胺444μl(4mmol)，溶于40ml异丙醇溶液中加热回流反应30m，反应溶液冷却后，过滤收集沉淀，采用异丙醇洗涤后真空干燥得到1.62g产率为102％的粗产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z454，456(M+)(9)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)的化学合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)0.908g(2mmol)溶于10ml三氟乙酸中加热回流2h，溶液冷却后倒入冰中，过滤收集沉淀，沉淀溶于10ml甲醇，采用氨水调节为碱性，蒸馏浓缩，通过过滤得到的固体物质分别用水、乙醚洗涤，干燥后，得到0.3g产率为41.2％的产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z364，366(M+)(10)N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的化学合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)0.39g(1.07mmol)溶于12ml二氯甲烷溶液中，分别加入三苯基磷0.84g(3.21mmol)，2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)180mg(1.59mmol)偶氮二甲酸二乙酯0.56g(3.24mmol)。室温下搅拌2h，285mg(1.08mmol)三苯基磷，60mg(0.53mmol)2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)，0.2g(0.84mmol)偶氮二甲酸二乙酯加入反应液，室温下搅拌1h，过滤收集沉淀物，沉淀物悬浮于氯甲烷∶甲醇＝1∶1的溶液中，加入1.5ml乙醚，再缓慢滴加3.8N盐酸至溶液刚好透明，溶液采用乙醚稀释，产生白色沉淀，沉淀物过滤，采用乙醚洗涤，70℃下真空干燥，得到0.24g产率为48.6％的产品。
产物结构用质谱检测证实，m/z459，461(M+)核磁检测1H NMR spectrum(DMSO-a6)δ3.98(s，3H，CH3O)，4.69(t，2H，CH2O)，4.95(t，2H，CH2N)，7.35(s，1H，H8)，7.5-7.65(m，2H，H6 and H3)，7.78(s，1H，triazole)，7.82(d，1H，H5)，8.07(s，1H，triazole)，8.21(s，1H，H5)，8.87(s，1H，H2)。
实施例2如实施例1所述，所不同的是步骤(1)反应时间改为1天，反应得到34g产品，收率为23.8％。
实施例3如实施例1所述，所不同的是步骤(1)反应时间改为3天，反应得到98g产品，收率为68.6％。
实施例4如实施例1所述，所不同的是步骤(2)反应时间改为2h，反应得到40.2g产品，收率为70％。
实施例5如实施例1所述，所不同的是步骤(2)反应时间改为3h，反应得到40.5g产品，收率为70.5％。
实施例6如实施例1所述，所不同的是步骤(3)反应时间改为30m，反应得到20.2g产品，收率为44.6％。
实施例7如实施例1所述，所不同的是步骤(3)反应时间改为2h，反应得到28.1g产品，收率为62％。
实施例8如实施例1所述，所不同的是步骤(4)通入氨气的时间改为30m，反应得到6.4g产品，收率为26.5％。
实施例9如实施例1所述，所不同的是步骤(4)通入氨气的时间改为1.5h，反应得到17.1g产品，收率为70.7％。
实施例10如实施例1所述，所不同的是步骤(5)加热反应温度改为80℃，反应得到3.2g产品，收率为22.2％。
实施例11如实施例1所述，所不同的是步骤(5)加热反应温度改为100℃，反应得到9.2g产品，收率为63.8％。
实施例12如实施例1所述，所不同的是步骤(6)加入黄金试剂0.53g(36nmol)，与反应物的摩尔比为1∶1，反应得到0.9g产品，收率为8.8％。
实施例13
如实施例1所述，所不同的是步骤(6)加入黄金试剂1.06g(72nmol)，与反应物的摩尔比为2∶1，反应得到3.6g产品，收率为35.3％.
实施例14如实施例1所述，所不同的是步骤(7)反应时间改为4h，反应得到1.5g产品，粗产品收率为50％。
实施例15如实施例1所述，所不同的是步骤(7)反应时间改为8h，反应得到3.16g产品，粗产品收率为105％。
实施例16如实施例1所述，所不同的是步骤(8)反应时间改为15m，反应得到1.15g产品，粗产品收率为72.2％。
实施例17如实施例1所述，所不同的是步骤(8)反应时间改为1h，反应得到1.6g产品，粗产品收率为100.5％。
实施例18如实施例1所述，所不同的是步骤(9)反应时间改为1h，反应得到0.17g产品，产品收率为23.3％。
实施例19如实施例1所述，所不同的是步骤(9)反应时间改为2.5h，反应得到0.3g产品，产品收率为41.2％实施例19如实施例1所述，所不同的是步骤(10)除N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)外的其它反应物和催化剂一次性加入反应系统中N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)0.39g(1.07mmol)溶于12ml二氯甲烷溶液中，分别加入三苯基磷1.13g(4.3mmol)，2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)0.24g(2.14mmol)，偶氮二甲酸二乙酯0.76g(4.08mmol)。室温下搅拌2h，过滤收集沉淀物，沉淀物悬浮于氯甲烷∶甲醇＝1∶1的溶液中，加入1.5ml乙醚，再缓慢滴加3.8N盐酸至溶液刚好透明，溶液采用乙醚稀释，产生白色沉淀，沉淀物过滤，采用乙醚洗涤，干燥，得到0.17g产率为34.5％的产品。
实施例20如实施例2所述，所不同的是步骤(10)反应时间改变为4h，得到0.19g产品，产率为38.6％。
实施例21抑制小鼠恶性肿瘤生长实验将患肿瘤的实验用小鼠分为两组，对照组给予生理盐水灌喂，给药组给予100mg/kg/day的N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)溶液灌喂，定时测定肿瘤体积，结果见下表
结果表明，化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)能够有效抑制肿瘤生长。
权利要求
1.分子式I所示化合物
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于分十步进行合成(1)香草醛和苄基氯混合后用无水乙醇溶解，无水碳酸钠作去酸催化剂，加热回流得到的产物蒸除溶剂后经重结晶得到产品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，(2)浓硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛，(3)高锰酸钾氧化4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的醛基成羧基得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的粗产物，重结晶后得到纯品，(4)将4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸在硫酰氯中加热回流生成酰氯，再通入氨气作为氨基化试剂，将酰氯转变为酰胺得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺的硝基在醋酸中用铁粉还原得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，(6)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺与黄金试剂在二恶烷中反应，环合生成的产物，经乙酸重结晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉产品，(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉与硫酰氯反应，羟基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉，(8)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉与4-溴-2-氟苯胺加热反应得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(9)用三氟乙酸脱去N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺的羟基保护基团得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(10)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺与2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)反应，脱去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐产品。
3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应中香草醛和苄基氯摩尔比1∶1-2，80℃加热回流反应1-5天。
4.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应中所述浓硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛是在0-10℃下用过量浓硝酸反应。
5.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)反应中是在冰醋酸中，4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺与还原性铁粉末以1∶1-5的摩尔比混合，80-100℃下反应1-2h，得到的反应物分散在热水中，用氢氧化钠调成碱性，冷却后得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺。
6.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)所述反应中加入溶剂异丙醇。
7.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(9)反应中是用过量三氟乙酸与N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺在75℃下回流反应0.5-3h。
8.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(10)所述反应中加入脱水剂为三苯基磷与偶氮二甲酸二乙酯的复合物。
9.权利要求1所述化合物用于制备抗人体恶性肿瘤的药物。
10.如权利要求9所述化合物的应用，其特征在于，选择性地抑制肿瘤血管内皮生长因子酪氨酸激酶Flt-1受体，起到抑制肿瘤生长和防止肿瘤细胞经血液扩散的作用。
全文摘要
N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1H－1，2，3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉胺盐酸盐(I)的合成方法与应用，属于血管生成抑制剂抗肿瘤药物合成技术领域。化合物结构式如图。该化合物的制备方法是以香草醛为原料，用苄基氯保护酚羟基得到4－苯甲氧基－3－甲氧基苯甲醛，经硝化、氧化、氯代、氨基化、还原等十步反应而得。本发明的化合物为一种选择性肿瘤血管生成抑制剂，能够通过抑制血管内皮生长因子，从而抑制肿瘤血管的形成和增殖，达到控制肿瘤生长的作用。
文档编号A61K31/506GK1876650SQ200610045240
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者王加宁, 陈贯虹, 刘可春, 姜平, 熊敬维, 孔学, 韩利文, 于承建 申请人:山东省科学院生物研究所