专利名称：一种2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及溴代及氧化反应制备2-溴-6-氟苯甲醛的 方法。本发明提供了一种操作简单、收率较高的制备2-溴-6-氟苯甲醛的方法。
背景技术：
2-溴-6-氟苯甲醛是一种重要的医药中间体，专利W02006071047A1中 以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的卡立泊来德，是由Aventis公司研发的，商品名为 Cariporide或H0E-694，该药可用于预防和治疗缺血性心脏病，例如心肌梗塞、心律不齐、 心绞痛等疾病；专利W02005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的4，5- 二取 代-2-芳基嘧啶化合物可作为哺乳类补体Cfe受体的调节剂，用于治疗多种发炎、心血管以 及免疫系统疾病；专利W02005110991A1、W02006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合 成的1-芳基-4-取代的异喹啉、3-芳基-5，6-二取代哒嗪化合物可用于治疗关节炎、癌症、 心血管疾病、皮肤病等疾病；专利W02006113498A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的 2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物与酮康唑、地塞米松、氟达拉滨、雷洛昔芬等药物联用，用于预 防和治疗细胞增殖性疾病，如肺癌、支气管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌等、慢性 骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病等；专利US20070M4178A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原 料合成的吲哚基脲化合物可作为香草素受体亚型I(VRl)的拮抗剂；专利W02008024945A1 中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的吲哚衍生物和非类固醇抗发炎药(NSAIDs)形成的组 合物，可用于治疗急性脑出血、炎症性疼痛、纤维肌痛、神经炎、风湿性关节痛、胃肠疾病、癌 症痛、坐骨神经痛等疾病；Tsutomu等(参见文献Tsutomu A, Stephen J, Yong K Ζ, Vincent H, Hu C Z, Virginia S, Yvonne F, Richard K, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19:2129-2132) 以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的药物AN27^可用作磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，用于治 疗牛皮癣、皮炎等疾病。目前报道的2-溴-6-氟苯甲醛合成是以间氟溴苯为原料，N, N- 二甲基甲酰胺为 反应试剂，在二异丙基氨基化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶和丁基锂作用下，-78V反应池制 得。(参见文献:US20070244178A1, 2007-10-18 ；W02005110416A2, 2005-11-24)。该法由于操作复杂，反应条件苛刻，对设备的要求较高，使得生产成本较高。
发明内容
本发明克服了上述方法中存在的操作复杂，反应条件苛刻等问题。并提供了一种 操作简单的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法。氢溴酸与双氧水反应产生溴素，并在光引发下生成的溴自由基，夺取甲基氢生成 2-溴-6-氟苄基自由基，最后与溴素反应生成2-溴-6-氟溴苄以及溴自由基，后者继续参 与下一轮自由基取代反应。传统溴素取代法，生成一分子溴代产物的同时，也生成一分子强 腐蚀性的溴化氢，原料利用率低，且不利于环保。本发明中溴化氢始终处于反应循环，提高 了溴化试剂的利用率，降低了生产成本。
其反应历程为
权利要求
1. 2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在有机或无机溶剂存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和质量分数为40%的氢溴酸，在光 照条件下缓慢滴加质量分数为30%的双氧水，反应2 30h ；反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗 涤，水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2-溴-6-氟溴苄；(2)向步骤(1)所得2-溴-6-氟溴苄中加入一定量的二甲亚砜，一定量的无机化合物， 70 100°C下反应2 15h，将反应液倒入一定量的冰水中；再用有机溶剂进行萃取，有机 层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲
2.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于上述步骤(1)中 所述的有机溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷或乙酸乙酯；其中所述的无机溶剂 是指水；其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯；其中所述的质量分数为40%的氢溴酸与 质量分数为30%的双氧水，其用量以2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1 1 20 ；与H2R 摩尔比为1:1 20。
3.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于上述步骤(2) 中所述的无机化合物是指碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；其中所述的二甲亚砜的用 量以2-溴-6-氟溴苄计，η (2-溴-6-氟溴苄)V(二甲亚砜)=1 500 4000 ；其中所述的 无机化合物的加入量以2-溴-6-氟溴苄计，η(2-溴-6-氟溴苄)η(无机化合物)=1:1 15 ；其中所述的冰水用量以二甲亚砜计，V(二甲亚砜)V(冰水)=1:10 ；其中所述的有机溶 剂是指乙酸乙酯、甲苯或乙醚；其中所述的硅胶柱层析，采用的洗脱剂V(乙酸乙酯)V(石 油醚)=1:8 30。
全文摘要
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，包括如下步骤(1)在有机或无机溶剂存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和氢溴酸，在光照条件下缓慢滴加双氧水，反应6～24h；反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2-溴-6-氟溴苄；(2)向步骤(1)所得2-溴-6-氟溴苄中加入二甲亚砜，一定量的无机化合物；反应温度控制在95℃，反应3～8h后，将反应液倒入冰水中；再用有机溶剂进行萃取，有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲醛。该方法操作方便、成本较低、后处理简单。产品纯度≥99.0%，转化率100%。
文档编号C07C47/54GK102070420SQ20111000056
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月4日 优先权日2011年1月4日
发明者方永勤, 李江河 申请人:常州大学