专利名称：法舒地尔的药用盐的水合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓即法舒地尔的药用盐的水合物，尤其是法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓，英文名为fasudil，是日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Pharma)研究开发的Rho-激酶抑制剂，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。1995年在日本上市，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。2002年在中国上市，适应症为蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。目前在日本，等待批准增加急性脑血栓形成适应症。
脑内的血管破裂出血后血液流入蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血。蛛网膜下腔出血是出血性脑血管病的一个类型，分原发性和继发性两种。头痛、呕吐和颈项强直是蛛网膜下腔出血的三大主症。脑血管痉挛是指脑动脉在一段时间内的异常收缩状态、常见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病人。有人统计，蛛网膜下腔出血后，脑血管痉挛的发生率达16％～66％。脑血管痉挛发生后，临床上常出现颅内压增高(头痛、呕吐、眼底水肿出现或加重)，意识障碍加重。脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血致残和死亡的主要原因。
盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂，即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是由于平滑肌细胞内Ca2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故。当Ca2+达到一定浓度时，与Ca2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收缩。蛛网膜下腔出血时，血管中释放出的各种血管收缩物质参与血管痉挛，最终通过肌球蛋白轻链磷酸化造成血管收缩。盐酸法舒地尔通过阻断血管收缩过程的最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管，抑制血管痉挛。
动物实验表明，盐酸法舒地尔可缓解及预防犬迟发性脑血管痉挛，改善犬迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流；对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可增加缺血部位的脑局部血流量，部分增加脑局部葡萄糖利用率；可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞变性。体外实验表明，盐酸法舒地尔可使离体的脑血管松弛，可抑制因钙离子引起的离体血管收缩，可抑制各种不同机制脑血管收缩药物的收缩作用，抑制细胞内钙离子致血管收缩，但不会降低细胞内钙浓度，抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。
另有研究报导，心肌细胞内RhoA、Rho激酶mRNA表达与充血性心力衰竭密切相关，心衰大鼠心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达明显增高，法舒地尔可降低其RhoA、Rho激酶mRNA表达，缓解心力衰竭症状，可能成为一种新的、有效的治疗心力衰竭的血管扩张剂。
目前上市的为法舒地尔盐酸盐半水合物(C14H17N3O2S·HCl·1/2H2O)，具有引湿性，对湿不稳定，需要遮光密闭保存，限制了其临床应用。
3、发明内容本发明的目的是解决上述问题，提供具有良好的溶解度和稳定性的六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓即法舒地尔的药用盐的水合物及其制备方法和在制备用于治疗和/或预防心脑血管的药物中的用途。
为了更好的改善法舒地尔的稳定性，我们进行了大量的研究工作，研究了如下式(I)所示的六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓即法舒地尔的药用盐的水合物的溶解度和稳定性，包括硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的半水合物、三水合物。
法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的三水合物在高温40℃条件下放置，逐渐失去结晶水，不稳定。但是其半水合物在室温条件下非常稳定，并且与盐酸盐半水合物相比较在高湿92.5％、光照4500Lx和高温60℃条件下具有较好的稳定性，尤其是硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐的半水合物更表现出意想不到的优越性。
本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物的分子式及分子量见表1。
表1本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物的分子式和分子量
本发明的法舒地尔药用盐及其水合物的制备方法可以为取法舒地尔溶于无水乙醇中，于冰浴并搅拌条件下，用含酸(如硝酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸、富马酸、马来酸)的乙醇溶液调节pH值，将所得溶液冷冻后过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，过滤，在适宜条件下干燥，得法舒地尔的酸性盐无水物。取所得法舒地尔酸性盐无水物，溶于热水中，析晶，过滤，在适宜条件下干燥，得法舒地尔酸性盐三水合物。取所得法舒地尔酸性盐三水合物，在一定条件下干燥，得法舒地尔酸性盐半水合物。
本发明的法舒地尔的药用盐的水合物可与其它药用活性组分制成药物组合物，也可与一种或多种药学上可接受的载体制成药物组合物。药物组合物中含有按法舒地尔计5～200mg的活性组分，尤其是含有按法舒地尔计25～100mg的活性组分，例如可以为25mg、26.5mg、26.6mg、26.7mg、30mg、40mg、50mg、53mg、53.2mg、53.4mg、60mg、70mg、78.5mg、78.8mg、80mg、80.1mg、90mg、100mg等。
上述药物组合物，可制成任一临床上可接受的剂型，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，也可制成液体制剂如口服液、糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。优选注射剂或口服制剂，如粉针、水针、输液和片、胶囊等。
上述药物组合物制剂，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、丙二醇等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
上述药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了法舒地尔的药用盐的水合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管的药物中的用途。法舒地尔的药用盐的水合物可以抑制血管平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管；可以改善大脑皮质血流，增加缺血部位的血流量，部分增加脑局部葡萄糖利用率，抑制迟发性神经细胞变性；可抑制各种不同机制脑血管收缩药物的收缩作用，抑制细胞内钙离子致血管收缩，但不会降低细胞内钙浓度。具有治疗和/或预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状，抗心力衰竭，治疗和/或预防缺氧性肺动脉高压，脑保护等作用。
本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物在水中的溶解性法舒地尔盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐的半水合物极易溶解(系指溶质1g能在溶剂不到1ml中溶解)，法舒地尔硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐的半水合物易溶(系指溶质1g能在溶剂1～不到10ml中溶解)，法舒地尔酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、磷酸盐的半水合物微溶(系指溶质1g能在溶剂100～不到1000ml中溶解)。法舒地尔甲磺酸盐半水合物的溶解显著高于法舒地尔盐酸盐半水合物的，法舒地尔硫酸盐半水合物的溶解度与法舒地尔盐酸盐半水合物的相当；法舒地尔硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐的半水合物的溶解度虽然低于法舒地尔盐酸盐半水合物的，但是亦可满足制剂需要。
本发明的法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的半水合物在高湿92.5％、光照4500Lx和高温60℃条件下放置5天与法舒地尔盐酸盐半水合物的比较，分别见表2、表3和表4。
表2本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物与法舒地尔盐酸盐半水合物在高湿条件下的稳定性的比较
由表2可见，在高湿条件92.5％条件下放置5天后，法舒地尔盐酸盐半水合物的性状变为无色粘稠液，有关物质升高5.22％，对高湿的稳定性很差；法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、富马酸盐的半水合物的性状没有变化，有关物质变化不大，对高湿的稳定性很好，优于法舒地尔盐酸盐半水合物；法舒地尔氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物性状变化同盐酸盐半水合物，但是有关物质均变化不大，对高湿比较稳定性，优于法舒地尔盐酸盐半水合物；法舒地尔柠檬酸盐半水合物的性状没有变化，但有关物质升高4.45％，对高湿的稳定性较差；法舒地尔马来酸盐半水合物的性状为吸湿结块，有关物质升高8.78％，对高湿的稳定性很差，低于法舒地尔盐酸盐半水合物。
表3本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物与法舒地尔盐酸盐半水合物在光照条件下的稳定性的比较
由表3可见，在光照4500Lx条件下放置5天后，法舒地尔各种盐的半水合物的性状均没有变化。法舒地尔盐酸盐半水合物的有关物质升高2.03％，对光照的稳定性较差；法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、富马酸盐的半水合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好，优于法舒地尔盐酸盐半水合物；法舒地尔马来酸盐半水合物的有关物质变化升高1.39％，对光照比较稳定，略优于法舒地尔盐酸盐半水合物；法舒地尔酒石酸盐、柠檬酸盐的半水合物的有关物质分别升高3.22％和4.79％，对光照的稳定性较差，低于法舒地尔盐酸盐半水合物。
表4本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物与法舒地尔盐酸盐半水合物在高温条件下的稳定性的比较
由表4可见，在高温60℃条件下放置5天后，法舒地尔各种盐的半水合物的性状均没有变化。法舒地尔盐酸盐半水合物的有关物质升高0.95％，对高温比较稳定；法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐的半水合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好，优于法舒地尔盐酸盐半水合物；法舒地尔丁二酸盐、富马酸盐的半水合物的有关物质变化略高于法舒地尔盐酸盐半水合物，对高温比较稳定，与法舒地尔盐酸盐半水合物相当；法舒地尔柠檬酸盐和马来酸盐半水合物的有关物质分别升高1.74％和2.14％，对高温的稳定性低于法舒地尔盐酸盐半水合物。
根据上述原料的溶解度和稳定性比较的结果，本发明的法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐的半水合物具有较法舒地尔盐酸盐半水合物更为优异的稳定性，其中法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物具有良好的溶解度。
为了进一步考察本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物的制剂的稳定性，将本发明的法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的半水合物分别制成水针，规格2ml:26.5mg(按法舒地尔计)，制备方法参照实施例7，研究了其在光照4500Lx和高温60℃条件下放置5大的稳定性，分别见表5和表6。
表5本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物水针与法舒地尔盐酸盐半水合物水针在光照条件下的稳定性的比较
由表5可见，在光照4500Lx条件下放置5天后，法舒地尔盐酸盐半水合物水针的有关物质升高2.97％，对光照的稳定性较差；法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐的半水合物的水针的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好，优于法舒地尔盐酸盐半水合物水针；法舒地尔酒石酸盐、柠檬酸盐半水合物的水针的有关物质分别升高2.59％、3.35％，对光照的稳定性与法舒地尔盐酸盐半水合物溶液相当；法舒地尔富马酸盐、马来酸盐半水合物的水针的有关物质分别升高4.99％、4.65％，对光照的稳定性较差，低于法舒地尔盐酸盐半水合物水针。法舒地尔磷酸盐半水合物水针的有关物质虽然变化不大，但不能全溶，不适合制成注射剂。法舒地尔丁二酸盐半水合物水针的有关物质虽然变化不大，但溶液有乳光，不适合做成注射剂。
表6本发明的法舒地尔的药用盐的半水合物水针与法舒地尔盐酸盐半水合物水针在高温条件下的稳定性的比较
由表6可见，在高温60℃条件下放置5天后，法舒地尔盐酸盐半水合物水针的有关物质升高1.13％，对高温比较稳定；法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐的半水合物的水针的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好，优于法舒地尔盐酸盐半水合物水针；法舒地尔酒石酸盐、柠檬酸盐半水合物的水针的有关物质分别升高3.85％、3.21％，对高温的稳定性较差，低于法舒地尔盐酸盐半水合物溶液；法舒地尔富马酸盐、马来酸盐半水合物的水针的有关物质分别升高8.10％、8.70％，对高温的稳定性很差，低于法舒地尔盐酸盐半水合物水针。法舒地尔磷酸盐半水合物水针的有关物质虽然变化不大，但不能全溶，不适合制成注射剂。法舒地尔丁二酸盐半水合物水针的有关物质虽然变化不大，但溶液有乳光，不适合做成注射剂。
根据上述水针稳定性比较的结果，本发明的法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物的水针均具有较法舒地尔盐酸盐半水合物水针更为优异的稳定性。
综上所述，本发明的六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓即法舒地尔的药用盐的水合物，尤其是硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物与法舒地尔盐酸盐半水合物相比，具有以下优点
(1)首次发现法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物具有较法舒地尔盐酸盐半水合物更为优异的稳定性，并且具有良好的溶解度，丰富了临床用药品种。
(2)与法舒地尔盐酸盐半水合物相比，法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物在高湿92.5％的条件下放置5天，虽然有的性状有所变化，但是有关物质均变化不大，对高湿具有更好的稳定性，有利于贮存。
(3)与法舒地尔盐酸盐半水合物相比，法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物在光照4500Lx或高温60℃的条件下放置5天，性状均没有变化，有关物质均变化不大，对光照或高温的稳定性更好，有利于贮存。
(4)与法舒地尔盐酸盐半水合物相比，法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物的水针在光照4500Lx或高温60℃的条件下放置5天，有关物质均变化不大，对光照或高温的稳定性更好，有利于贮存和提高临床用药安全性。
(5)与法舒地尔盐酸盐半水合物相比，法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物均具有良好的溶解性，尤其是法舒地尔硫酸盐、甲磺酸盐的半水合物，有利于制成各种制剂，满足临床用药。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例7～12中所述的法舒地尔的药用盐的半水合物具体包括法舒地尔硝酸盐半水合物、法舒地尔硫酸盐半水合物、法舒地尔氢溴酸盐半水合物、法舒地尔甲磺酸盐半水合物。
实施例1法舒地尔的制备(1)称取5-异喹啉磺酸100g(0.48mol)加入到装有回流冷凝和恒压滴液漏斗的2000ml四口瓶中，加入氯化亚砜400ml，搅拌并加热升温，同时滴加80ml的二甲基甲酰胺(DMF)。加毕，升温至80℃，保温反应，颜色渐变深黄色，2小时反应完毕。将反应液浓缩至干，加二氯甲烷1000ml搅拌均匀后冷冻4小时，抽滤，滤饼真空干燥得白色粉末110g，为5-异喹啉磺酰氯盐酸盐。
(2)将上步所得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐加入冰水中，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为5～6，用500ml氯仿萃取两次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至200ml备用，为5-异喹啉磺酰氯溶液。
(3)称取高哌嗪125g(1.25mol)加入到四口瓶中，加入250ml氯仿，搅拌使溶解。冰浴条件下，将上步所制5-异喹啉磺酰氯溶液缓慢滴加到四口瓶中，控温0～5℃，加毕继续保温反应4小时。反应完毕后加入200ml 2N的盐酸，搅拌十分钟，分出水层。水层用10％氢氧化钠溶液调节pH值至10，然后用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩。残留物用柱层析硅胶(200～300目)纯化，甲醇和氯仿(v∶5v)洗脱，收集所需的组分，浓缩至干，得淡黄色油状物95g，总收率67.9％。
实施例2法舒地尔硝酸盐及其水合物的制备和结构确证2.1法舒地尔硝酸盐的制备及结构确证称取实施例1中所得的淡黄色油状物20g(约69mmol)，溶于50ml的无水乙醇中，于冰浴并搅拌条件下，用10％的硝酸乙醇溶液调节pH值至3，将所得溶液冷冻4小时后过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，过滤，滤饼于120℃干燥8小时，得法舒地尔硝酸盐无水物白色固体22.1g，收率88.6％，熔点218～220℃。
元素分析(C14H17N3O2S·HNO3)C，47.39％；H，5.17％；N，15.80％；S，9.02％；理论C，47.45％；H，5.12％；N，15.81％；S，9.05％。
IR(KBr)cm-13378，2915，2538，1620，1466，1324，1150，1133，1015，950，824，759，711。
2.2法舒地尔硝酸盐三水合物的制备取上述法舒地尔硝酸盐无水物20g，溶于40ml 50℃的热水中，于5℃下搅拌48小时析晶，过滤，滤饼于25℃干燥6小时，得到法舒地尔硝酸盐三水合物18.8g，收率82％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔硝酸盐三水合物中的水分为13.0～14.5％(理论13.2％)；热重分析结果表明为三水合物的特征。
2.3法舒地尔硝酸盐半水合物的制备取上述法舒地尔硝酸盐三水合物15g，于40℃和75％相对湿度(RH)条件下干燥10小时，得到法舒地尔硝酸盐半水合物13.3g，收率100％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔硝酸盐半水合物中的水分为2.0～3.0％(理论2.5％)；热重分析结果表明为半水合物的特征。
实施例3法舒地尔硫酸盐及其水合物的制备和结构确证3.1法舒地尔硝酸盐的制备及结构确证称取实施例1中所得的淡黄色油状物20g(约69mmol)，溶于50ml的无水乙醇中，于冰浴并搅拌条件下，用10％的硫酸乙醇溶液调节pH值至3，将所得溶液冷冻4小时后过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，过滤，滤饼于120℃干燥8小时，得白色固体20.3g，即法舒地尔无水物硫酸盐。收率84.7％，熔点215～220℃。
元素分析(C14H17N3O2S·1/2H2SO4)C，49.35％；H，5.37％；N，12.33％；S，14.12％；理论C，49.40％；H，5.33％；N，12.34％；S，14.13％。
IR(KBr)cm-13384，2918，2543，1625，1460，1330，1159，1140，1017，956，831，765，718。
3.2法舒地尔硫酸盐三水合物的制备取上述法舒地尔硫酸盐无水物20g，溶于40ml 50℃的热水中，于5℃下搅拌48小时析晶，过滤，滤饼于25℃减压干燥10小时，得到法舒地尔硫酸盐三水合物18.2g，收率78.5％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔硫酸盐三水合物中的水分为13.5～15.0％(理论13.7％)；热重分析结果表明为三水合物的特征。
3.3法舒地尔硫酸盐半水合物的制备取上述法舒地尔硫酸盐三水合物15g，于40℃和75％RH条件下干燥10小时，得到法舒地尔硫酸盐半水合物13.3g，收率100％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔硫酸盐半水合物中的水分为2.0～3.5％(理论2.6％)；热重分析结果表明为半水合物的特征。
实施例4法舒地尔氢溴酸盐及其水合物的制备和结构确证4.1法舒地尔氢溴酸盐的制备及结构确证称取实施例1中所得的淡黄色油状物20g(约69mmol)，溶于50ml的无水乙醇中，于冰浴并搅拌条件下，用10％的氢溴酸乙醇溶液调节pH值至4，将所得溶液冷冻4小时后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，过滤，滤饼于120℃干燥8小时，得法舒地尔氢溴酸盐无水物白色固体20.3g，收率77.6％，熔点249～254℃。
元素分析(C14H17N3O2S·HBr)C，45.11％；H，4.91％；Br，21.43％；N，11.28％；S，8.60％；理论C，45.17％；H，4.87％；Br，21.46％；N，11.29％；S，8.61％。
IR(KBr)cm-13382，2917，2542，1622，1467，1326，1154，1135，1015，951，828，763，714。
4.2法舒地尔氢溴酸盐三水合物的制备取上述法舒地尔氢溴酸盐无水物20g，溶于10ml 50℃的热水中，于5℃下搅拌48小时析晶，过滤，滤饼于25℃干燥6小时，得到法舒地尔氢溴酸盐三水合物18.5g，收率80％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔氢溴酸盐三水合物中的水分为12.5～14.0％(理论12.7％)；热重分析结果表明为三水合物的特征。
4.3法舒地尔氢溴酸盐半水合物的制备取上述法舒地尔氢溴酸盐三水合物15g，于40℃和75％RH条件下干燥10小时，得到法舒地尔氢溴酸盐半水合物13.4g，收率100％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔氢溴酸盐半水合物中的水分为2.0～3.0％(理论2.4％)；热重分析结果表明为半水合物的特征。
实施例5法舒地尔甲磺酸盐及其水合物的制备和结构确证
5.1法舒地尔氢溴酸盐的制备及结构确证称取实施例1中所得的淡黄色油状物20g(约69mmol)，溶于50ml的无水乙醇中，于冰浴并搅拌条件下，用10％的甲磺酸乙醇溶液调节pH值至5，将所得溶液冷冻4小时后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，过滤，滤饼于120℃干燥8小时，得法舒地尔甲磺酸盐无水物白色固体22.8g，收率83.8％，熔点186～189.5℃。
元素分析(C14H17N3O2S·CH3SO3H)C，46.45％；H，5.44％；N，10.83％；S，16.53％；理论C，46.50％；H，5.46％；N，10.84％；S，16.55％。
IR(KBr)cm-13388，2925，2547，1628，1475，1331，1156，1137，1019，955，833，768，717。
5.2法舒地尔甲磺酸盐三水合物的制备取上述法舒地尔甲磺酸盐无水物20g，溶于10ml 50℃的热水中，于5℃下搅拌48小时析晶，过滤，滤饼于25℃干燥6小时，得到法舒地尔甲磺酸盐三水合物15.5g，收率68％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔甲磺酸盐三水合物中的水分为11.8～13.5％(理论12.2％)；热重分析结果表明为三水合物的特征。
5.3法舒地尔甲磺酸盐半水合物的制备取上述法舒地尔甲磺酸盐三水合物12g，于40℃和75％RH条件下干燥10小时，得到法舒地尔甲磺酸盐半水合物10.8g，收率100％。
用卡尔-费休氏法测得法舒地尔甲磺酸盐半水合物中的水分为2.0～3.0％(理论2.3％)；热重分析结果表明为半水合物的特征。
实施例6法舒地尔磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐及其水合物的制备参照上述实施例2～5的制备方法，以实施例1中所得的淡黄色油状物为起始原料制备法舒地尔磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐无水物及其三水合物和半水合物，有关参数分别见表7、表8和表9。
表7法舒地尔磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的熔点
表8法舒地尔磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的三水合物中的水分
表9法舒地尔磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐的半水合物中的水分
实施例7法舒地尔的药用盐的半水合物水针的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)注射用水 2000ml
共制备1000支2、制备工艺(1)将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；(2)按处方称取原料和辅料；(3)取法舒地尔的药用盐的半水合物加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤，脱炭；(5)测溶液并调节溶液的pH值；(6)补加注射用水至全量，定容；(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；(8)半成品检验；(9)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(10)100℃流通蒸汽灭菌30min；(11)检漏，灯检；(12)成品全检，包装入库。
实施例8法舒地尔的药用盐的半水合物粉针的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)右旋糖苷 100g注射用水 3000ml
共制备1000支2、制备工艺(1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；(2)按处方称取原料和辅料；(3)将右旋糖苷加配液量80％注射用水，搅拌溶解；向溶液中加入法舒地尔的药用盐的半水合物，搅拌溶解；(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤，脱炭；(5)测溶液并调节溶液的pH值；(6)补加注射用水至全量，定容；(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；(8)半成品检验；(9)药液分装于西林瓶中，半压塞；将样品置冻干机中，-40℃预冻4小时，-30～0℃低温真空干燥18小时，0～30℃升温干燥2小时，25℃恒温干燥3小时；(10)冻干结束，压塞、扎盖；(11)成品全检，包装入库。
实施例9法舒地尔的药用盐的半水合物氯化钠注射液的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)氯化钠900g注射用水 100000ml
共制备1000瓶2、制备工艺(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取氯化钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；向溶液中加入法舒地尔的药用盐的半水合物，搅拌溶解；(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；(5)测溶液并调节溶液的pH值；(6)补加注射用水至全量，定容；(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；(8)半成品检验；(9)将药液装于输液瓶中；(10)115℃热压灭菌30min；(11)检漏，灯检；(12)成品全检，包装入库。
实施例10法舒地尔的药用盐的半水合物葡萄糖注射液的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)葡萄糖5000g注射用水 100000ml
共制备1000瓶2、制备工艺(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；(2)按处方称取原料和辅料；(3)取葡萄糖加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；向溶液中加入法舒地尔的药用盐的半水合物，搅拌溶解；(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；(5)测溶液并调节溶液的pH值；(6)补加注射用水至全量，定容；(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；(8)半成品检验；(9)将药液装于输液瓶中，100ml/瓶；(10)115℃热压灭菌30min；(11)检漏，灯检；(12)成品全检，包装入库。
实施例11法舒地尔的药用盐的半水合物片的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)微晶纤维素40g淀粉 50g羧甲基淀粉钠 5g2％HPMC％乙醇液 适量硬脂酸镁 3g
共制备1000片2、制备工艺(1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；(2)制粒溶液制备取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；(3)取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；(4)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；(5)颗粒含量测定；(6)压片，随机检测片重；(7)成品全检，包装入库。
实施例12法舒地尔的药用盐的半水合物胶囊的制备1、处方法舒地尔的药用盐的半水合物25～100g(按法舒地尔计)微晶纤维素40g淀粉 50g2％HPMC％乙醇液 适量硬脂酸镁 3g
共制备1000片2、制备工艺(1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；(2)制粒溶液制备取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；(3)取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；(4)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；(5)颗粒含量测定；(6)胶囊填充，随机检测装量；(7)成品全检，包装入库。
权利要求
1.如下式(I)所示的六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓即法舒地尔的药用盐的水合物 所述的药用盐为硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐，所述的水合物为半水合物、三水合物。
2.如权利要求1所述的法舒地尔的药用盐的水合物，是法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物。
3.包括权利要求1、2所述的任一法舒地尔的药用盐的水合物和其它药用活性成分的药物组合物。
4.包括权利要求1、2所述的任一法舒地尔的药用盐的水合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，含有按法舒地尔计5～200mg的活性组分。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，可制成任一临床上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，可制成注射剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，可制成口服制剂。
9.如权利要求1、2所述的任一法舒地尔的药用盐的水合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了六氢－1－(5－磺酰基异喹啉)－1H－1，4－二氮杂即法舒地尔的药用盐的水合物，尤其是法舒地尔硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的半水合物，及其制备方法和在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。法舒地尔的药用盐的水合物具有稳定性好、溶解性优异的特点，可与其它药用活性成分和/或药学上可接受的载体制成各种剂型。其制备工艺简单，成本低，得到的药品纯度高、收率高、质量稳定，适于工业生产。
文档编号A61P9/00GK101092413SQ200610044980
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月23日 优先权日2006年6月23日
发明者黄振华 申请人:黄振华