专利名称：含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其治疗高血脂症的医药用途，该类化合物不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，升高对机体有益的高密度脂蛋白；而且，还具有较好的保肝作用和心血管活性。
背景技术：
心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病。而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一，降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段。
非洛贝特为临床应用最广泛的贝特类的降脂药，它们不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白，对高密度脂蛋白的升高作用强于他汀类药物。文献报道，无论是否合用他汀类药物，非诺贝特降低冠心病患者血脂的作用，都比吉非贝齐显著大。非诺贝特降低总胆固醇、LDL和甘油三酯的作用显著大于吉非贝齐；非诺贝特升高HDL的作用显著强于吉非贝齐。但是，与其它降脂药物相似，非洛贝特临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。
从化学结构上看，非诺贝特为非诺贝特的异丙酯衍生物，进入体内后水解释放出非诺贝特的活性形式2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸，发挥降脂作用
发明内容本发明提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物 L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基。
本发明还提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。
本发明还提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病特别是脂肪肝治疗药物的用途。
具体实施例方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(I1)的制备1.1 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠的制备将36克(0.1mol)非诺贝特(购自Sigma公司)用600毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液100毫升。滴完后，室温搅拌反应1小时，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠34克。
1.2 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(I1)的制备将3.4克(10mmol)的2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠悬浮于50毫升DMF中，滴加3.0克(16mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯。将所得固体用30毫升乙腈溶解，加入4.4克(26mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III12.6克，产率64％；元素分析C19H18ClNO7计算值(％)C55.96，H4.45，N3.43，Cl8.69；测定值(％)C55.14，H4.26，N3.40，Cl8.98。
实施例2 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丙基)-酯(I2)的制备按照1.2的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得I2，产率70％；元素分析C20H20ClNO7计算值(％)C56.95，H4.78，N3.32，Cl8.40；测定值(％)C56.72，H4.75，N3.06，Cl8.19。
实施例3 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(I3)的制备按照1.2的方法，用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得I3，产率61％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)C57.87，H5.09，N3.21，Cl8.13；测定值(％)C57.68，H4.86，N3.10，Cl8.22。
实施例4 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丁基)-酯(I4)的制备按照1.2的方法，用1，3-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III4，产率54％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)C57.87，H5.09，N3.21，Cl8.13；测定值(％)C57.72，H4.91，N3.06，Cl8.37。
实施例5 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-环己基)-酯(I5)的制备按照1.2的方法，用1，2-二溴环己烷代替1，2-二溴乙烷，制得I5，产率43％；元素分析C23H24ClNO7计算值(％)C59.81，H5.24，N3.03，Cl7.68；测定值(％)C59.62，H5.20，N2.86，Cl7.21。
实施例6 大鼠体内降血脂的药效学评价将SD大鼠用高脂饲料喂养，造成高脂血症，口服给与100毫克/公斤体重的不同药物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液，每天1次；给药后10天取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)和总胆固醇(TC)的含量。与未给药组动物进行对比，计算甘油酸三酯和总胆固醇的下降率。结果见表1表1 大鼠体内降血脂作用
实施例7 抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的评价将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L％的CCl4，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模12小时后，再次口服给予100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表2。
表2、抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的作用
权利要求
1.式I所代表的新的非诺贝特的衍生物 L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基。
2.式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。
3.式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病治疗药物的用途。
全文摘要
本发明提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物，L代表碳原子数为2－6的烷基、取代烷基，碳原子数为3－6的环烷基。
文档编号A61P1/00GK101088982SQ20061008755
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月15日 优先权日2006年6月15日
发明者靳雪峰, 李海涛 申请人:北京倍他鑫源医药技术有限公司