专利名称：预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法
技术领域：
本发明涉及新的水杨酸化合物，组合物，和方法，所述的化合物，组合物和方法是为了防止和预防伴随着神经元死亡的神经性系统疾病。
背景技术：
兴奋毒性和脑疾病过度活化对N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA受体)敏感的离子化谷氨酸盐受体，会引起神经元死亡，而且已知其介导多种神经系统疾病[Choi，Neuron 1623-634(1988)]。谷氨酸盐是兴奋性神经递质，它大量聚集在脑中，易受低氧缺血损伤，低氧缺血损伤活化离子化谷氨酸盐受体，使之对钙离子和钠离子可渗透，随后引起神经元死亡[Choi和Rothman，Annu Rev Neurosci13171-182(1990)]。NMDA受体桔抗剂显著降低了脑部损伤引起的低血糖，低氧，低氧缺血[Simon，Swan，Griffiths和Meldrum。Science 226850-852(1984)；Park，Nehls，Graham，Teasdale，和McCulloch，Ann Neurol 24543-551(1988).；Wieloch，Science230681-683(1985)；Kass，Chambers，和Cottrell，Exp.Neurol.103116-122(1989)；Weiss，Goldberg，和Choi，Brain Res.380186-190(1986)]。因此，NMDA受体桔抗剂具有使脑部免于低血糖，低氧，低氧缺血损伤的治疗潜能。
兴奋毒性似乎对创伤性脑损伤(TBI)后的神经元变性有作用。喹啉酸是一种NMDA受体的内源性激动剂，它的水平在TBI患者体内升高了5倍-50倍[E.H.Sinz，P.M.Kochanek，M.P.Heyes，S.R.Wisniewski，M.J.Bell，R.S.Clark，S.T.DeKosky，A.R.Blight，and D.W.Marion.]。喹啉酸在脑脊液中升高，并且与人TBI后的死亡率相关。[.J.Cereb.Blood Flow Metab.18610-615，(1998)]。在脑创伤动物模型中，谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平显著升高[Faden，Demediuk，Panter，和Vink，Science 244798-800(1989)]。在碰撞创伤后大鼠的脊髓中，也观察到谷氨酸盐释放[Demediuk，Daly，和Faden.J Neurochem J.Neurochem.521529-1536(1989)]。NMDA受体桔抗剂降低脑创伤和脊髓损伤后的神经元死亡[Faden，Lemke，Simon，和Noble.J.Neurotrauma.533-45(1988)；Okiyama，Smith，White，Richter，和McIntosh.J Neurotrauma.14211-222(1997)]。
谷氨酸盐在癫痫发作的诱导和传播中起着重要作用[Dingledine，McBain，和McNamara，Trends.Pharmacol.Sci.11334-338(1990)；Holmes.Cleve.Clin.J.Med.62240-247(1995)]。NMDA受体桔抗剂在各种癫痫模型中用作抗痉挛药物和抗癫痫药物[Anderson，Swartzwelder，和Wilson，JNeurophysiol571-21(1987)；Wong，Coulter，Choi，和Prince.Neurosci.Lett.85261-266(1988)；McNamara，Russell，Rigsbee，和Bonhaus，Neuropharmacology 27563-568(1988)]。
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)伴随着上运动神经元和下运动神经元全都变性，其特征为神经原性肌萎缩，衰弱和自发性收缩。尽管ALS的发病机理还没有解析，但是兴奋毒性被认为参与了ALS过程。尤其是，ALS患者表现出细胞外谷氨酸盐水平增加和谷氨酸盐运输缺陷。通过兴奋毒素给药模拟ALS患者脊髓的病理变化[Rothstein.Clin.Neurosci.3348-359(1995)；Ikononiidou，Qin，Labruyere，和Olney J.Neuropathol.Exp.Neurol.55211-224(1996)]。
NMDA受体桔抗剂似乎适用于治疗帕金森氏病(PD)。几种NMD受体桔抗剂保护多巴胺能神经元免受神经毒素MPTP(1-甲基4-丙基-1，2，3，6-四氢嘧啶)的作用[Lange，Loschmann，Sofic，Burg，Horowski，Kalveram，Wachtel，和Riederer.Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.348586-592(1993)；Brouillet and Beal.Neuroreport.4387-390(1993)]。NMDA受体桔抗剂也改善左旋多巴诱导的运动障碍，因此可以提高左旋多巴的治疗作用[Papa和Chase，Ann.Neurol.39574-578(1996)；Marin，Papa，Engber，Bonastre，Tolosa，和Chase，Brain Res.736202-205(1996)]。两种NMDA受体桔抗剂，美金刚和右美沙芬，在对PD患者的治疗中被证实有益[Verhagen，Del Dotto，Natte，van den Munckhof，和Chase，Neurology51203-206(1998)；Merello，Nouzeilles，Cammarota，and Leiguarda.Clin.Neuropharmacol.22273-276(1999)]。
杭廷顿氏舞蹈病(HD)是一种进行性的神经变性疾病，主要侵袭小型和中性的中间神经元，但不伤害在纹状体中含有生长激素抑制剂和神经肽的NADPH-黄递酶神经元。在喹啉酸内纹状体注射或培养的纹状体与NMDA接触后，在纹状体组织中观察到了HD的这些病理特征，这提高了NMDA受体介导的神经毒性对HD中神经元选择性死亡起作用的可能[Koh，Peters，和Choi，Science 23473-76(1986)；.Beal，Kowall，Ellison，Mazurek，Swartz，和Martin，Nature 321168-171(1986)；Beal，Ferrante，Swartz，和KowallhJ.Neurosci.111649-1659(1991)]。
自由基和脑疾病低氧缺血或脑创伤和脊髓损伤引起自由基在变性脑区域产生[Hall和Braughler，Free Radic.Biol.Med.6303-313(1989)；Anderson和Hall，Ann.Emerg.Med.22987-992(1993)；Siefjo和Siesjo，Eur.J.Anaesthesiol.13247-268(1996)；Love，Brain Pathol 9119-131(1999)]。抗氧化剂或清除自由基的操作减轻低氧缺血和创伤引起的脑损伤[Faden，Pharmacol.Toxicol.7812-17(1996)；Zeidman，Ling，Ducker，和Ellenbogen，J.Spinal.Disord.9367-380(1996)；Chan，Stroke 271124-1129(1996)；Hall，Neurosurg.Clin.N.Am.8195-206(1997)]。广泛的证据支持在神经变性疾病中受到变性的脑区域，可以产生自由基，这可能是由于在ALS中的铜/锌过氧化物歧化酶发生点突变，在PD中谷胱甘肽减少和铁增加，在AD中铁积累，和在HD中线粒体功能障碍[Rosen，Siddique，Patterson，Figlewicz，Sapp，Hentati，Donaldson，Goto，O’Regan，和Deng.Nature 36259-62(1993)；Jenner和Olanow，Neurology 47S161-S170(1996)；Smith，Harris，Sayre，和Perry，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.949866-9868(1997)；Browne，Ferrante，和Beal，Brain Pathol.9147-163(1999)]。因此，抗氧化剂是这些神经变性疾病的神经保护剂。[Jenner，Pathol-Biol.(Paris.)4457-64(1996)；Beal，Ann.Neurol.38357-366(1995)；Prasad，Cole，和Kumar.JAm.Coll.Nutr.18413-423(1999)；Eisen and Weber，Drugs Aging 14173-196(1999)；Grundman，Am.J.Clin.Nutr.71630S.-636S(2000)].
锌和脑疾病锌离子介导着在癫痫发作、缺血、创伤和阿尔茨海默病(AD)中观察到的神经变性过程。红藻氨酸盐是一种诱导癫痫发作的兴奋毒素，红藻氨酸盐的中央给药，使锌离子移位到几个前脑区域的后突触变性神经元中[Frederickson，Hennandez，和McGinty.Brain Res.480317-321(1989)]。用钙-EDTA阻断锌离子移位，会减轻短暂性前脑缺血或创伤性脑损伤引起的神经元丢失[Koh，Suh，Gwag，He，Hsu和Choi，Science 2721013-1016(1996)；Suh，Chen，Motamedi，Bell，Listiak，Pons，Danscher，和Frederickson，Brain Res.852268-273(2000)]。在AD的细胞外斑块和变性神经元中，观察到了锌离子，它可能对AD中的神经元变性起作用[Bush，Pettingell，Multhaup，Paradis，Vonsattel，Gusella，Beyreuther，Masters，和Tanzi，Science 2651464-1467(1994)；Suh，Jensen，Jensen，Silva，Kesslak，Danscher，和Frederickson.Brain Res.852274-278852(2000)]。
发明内容
本发明提供了以下面的化学式(I)表示的、新的5-苯甲基氨基水杨酸(BAS)及其衍生物， 其中，X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，烷基或烷酰基；
R2是氢或烷基；R3是氢或一种乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被下列一种或多种基团取代硝基，卤素，卤烷基，C1-C5的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种方法，此方法使神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性损伤，方法包括对受到这种CNS伤害的患者或哺乳动物给予治疗学上适量的神经保护化合物，该化合物用化学式(I)表示。
本发明还提供了一种组合物，此组合物使中枢神经元免受对中枢神经系统的急慢性损伤，组合物包括治疗学上适量的神经保护化合物，该化合物用化学式(I)表示。
本发明还提供了一种方法来治疗和预防神经系统疾病，所述的神经系统疾病与NMDA神经毒性，锌离子神经毒性或氧化应激相关联，该方法包括对患有这些疾病的患者和哺乳动物给予治疗学上有效剂量的化合物，该化合物用化学式(I)表示。
本发明还提供了化学式(I)的化合物在药物制造中的用途，所述的药物用来保护中间神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性的损伤。
从详细描述中，本领域的普通技术人员会明白本发明的上述和其它特征。
附图简述
图1.将单独或者含有10-300微摩尔5-氨基水杨酸(AS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(1a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(1b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(1c)。24小时后，通过测量释放到培养基浴中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝9-12(la)，n＝4-8(lb)或n＝4(lc))，在24小时假洗(＝0)和持续接触500微摩尔NMDA(＝100)后，用平均LDH流出值定标。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图2.将单独或者含有指示剂量的5-苯甲基氨基水杨酸(BAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(2a)，与50微摩尔二价铁离子(2b)或10毫摩尔的BSO(2c)持续接触，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(2d)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(2a)，n＝3-6(2b)，n＝4(2c)或n＝4(2d))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图3.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(NBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(3a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(3b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(3c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(3a)，n＝3-6(3b)或n＝4(3c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图4.将单独或者含有指示剂量的5-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸(CBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(4a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(4b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(4c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(4a)，n＝3-12(4b)或n＝4(4c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图5.将单独或者含有指示剂量的5-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸(TBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(5a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(5b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(5c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(5a)，n＝3-11(5b)或n＝4(5c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图6.将单独或者含有指示剂量的5-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(6a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(6b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(6a)或n＝4-8(6b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图7.将单独或者含有指示剂量的5-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸(MBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(7a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(7b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(7a)或n＝4-8(7b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图8.将单独或者含有指示剂量的5-(五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(8a)，与50微摩尔二价铁离子(8b)或10毫摩尔的BSO(8c)持续接触，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(8d)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝11-16(8a)，n＝3-6(8b)，n＝4-11(8c)或n＝12(8d))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图9.将单独或者含有指示剂量的乙基-5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(NAHE)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(9a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(9b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝10-12(9a)或n＝3-4(9b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图10.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸乙酯(NNAHE)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(10a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(10b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(10a)或n＝3-4(10b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图11.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基苯甲酸乙酯(NNAAE)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(11a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(11b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝10-12(11a)，n＝7-8(11b)或n＝4)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图12.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸(NBAA)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(12a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(12b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(12a)或n＝3-4(12b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图13.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸(NBSAA)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(13a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(13b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(13a)或n＝2-8(13b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图14.将单独或者含有指示剂量的5-[2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基水杨酸(NPAA)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(14a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(14b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝4(14a)或n＝4-8(14b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
图15.将单独或者含有指示剂量的5-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸(NPPAA)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(15a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(15b)。24小时后，通过测量下面的值来分析神经元死亡释放到培养基中的LDH水平，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝4(15a)或n＝3-8(15b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。
发明详述我们已经合成了5-苯甲基氨基水杨酸(BAS)及其衍生物，并且证明这些人造化合物有多重神经保护作用。首先，BAS及其衍生物在100-1，000微摩尔的剂量减轻NMDA神经毒性。其次，BAS及其衍生物是抗氧化剂，并且在1-300微摩尔的剂量阻断自由基神经毒性。最后，BAS及其衍生物减轻锌离子神经毒性。BSA及其衍生物的这些新的和复合的神经保护作用，有益于治疗中风，脑创伤和脊髓损伤，癫痫，和伴随兴奋毒性，锌离子神经毒性和自由基毒性的神经变性疾病。
BAS及其衍生物可以通过将5-氨基水杨酸与一种合适的化合物反应而合成。下面的反应示意解了BAS及其衍生物的合成。
反应示意图1 试剂(a)苯甲基溴，4-硝基苯甲基溴，4-氯苯甲基氯化物，4-(三氟甲基)苯甲基氯化物，4-氟苯甲基溴化物，4-甲氧基苯甲基氯化物，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三乙胺，室温，4小时。
化学式(I)中化合物的优选类别包括那些化合物，它们中的X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5之间的整数，包括1和5)；R1是氢，C1-C5的烷基或C2-C5的烷酰基；R2是氢或C1-C5烷基；R3是氢或乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被下列一种或多种基团取代硝基，卤素，卤烷基，C1-C5的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
反应示意图2。
试剂(a)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三乙胺，室温，4小时。
反应示意图3.
试剂(a)EtOH，H2SO4，分镏，6小时。
(b)无水乙酸，MeOH，0℃，30分钟。
(c)无水乙酸，H2SO4，0℃，30分钟。
化学式(I)中化合物的更优选类别包括那些化合物，它们中的X是CO，SO2或(CH2)n(其中n＝1，2，3)；R1是氢，C1-C3的烷基或C2-C3的烷酰基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是氢或一种乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被下列一种或多种基团取代硝基，卤素，卤(C1-C3)烷基，C1-C3的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
实施例5.
试剂(a)N，N-甲基甲酰胺(DMF)，三乙胺，室温，4小时。
化学式(I)中感兴趣的具体化合物如下5-苯甲基氨基水杨酸5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(NBAS)5-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸(CBAS)5-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸(TBAS)5-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)
5-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸(MBAS)5-(五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(NAHE)5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸乙酯(NNAHE)5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基-苯甲酸乙酯(NNAAE)5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸(NBAA)5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸(NBSAA)5-[2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基水杨酸(NPAA)5-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸(NPPAA)，或一种其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”包括通常用来形成碱金属的盐和形成游离酸或游离碱的加成盐。只要是药学上可以接受的，盐的性质不重要，而且对于那些本领域的技术人员来说，用来形成这些盐的酸和碱是众所周知的。可以用来形成药学上可以接受的酸加成盐的酸，其实例包括无机酸如盐酸，硫酸和磷酸；有机酸如马来酸，琥珀酸和柠檬酸。其它的盐包括碱金属的盐或碱土金属的盐，例如钠，钾，钙和镁，或者有机碱的盐，例如二环己基胺。所有这些盐可以通过常规方法由化学式(I)中的相应化合物制备，通过反应，例如，合适的酸或碱与化学式(I)中的化合物来制备。
合成实施例显示了制备典型化合物的代表性的方法。
合成实施例15-苯甲基氨基水杨酸(BAS)的制备在室温和氮保护氛围下，在5-氨基水杨酸(2.0克，13毫摩尔，从美国Aldrich Chemical Company购买)和三乙胺的干燥的DMF溶液(25毫升)中加入苯甲基溴(2.68克，1.90毫升，15.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅动4小时。将冰片加入反应混合物，而后在真空中去除掉溶剂。用水稀释反应混合物，而后用乙酸乙酯抽提。将有机层用水和盐水冲洗，而后用无水硫酸镁干燥。在蒸发掉溶剂后，用柱层析法纯化剩余物，在甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶3∶1)中重结晶以得到3.6克(73％产量)白色固体-苯甲基氨基水杨酸。mp173.5-174.5℃(分解)。
对C14H13NO3的元素分析.
合成实施例25-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(NBAS)的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(2.00克，13.0毫摩尔)和4-硝基苯甲基溴(3.38克，15.6毫摩尔)，得到了2.90克(79％产量)黄色固体5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸。mp211-212℃(分解)。
对C14H13N2O5的元素分析.
合成实施例35-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸(CBAS)的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-氯苯甲基氯化物(630毫克，3.91毫摩尔)，得到了480毫克(53％产量)白色固体5-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸。mp227-228℃。
对C14H12ClNO3的元素分析.
合成实施例45-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸(TBAS)的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-三氟甲基苯甲基氯化物(760毫克，3.92毫摩尔)，得到了510毫克(50％产量)白色固体5-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸。mp＞188℃(分解)。
对C14H12F3NO3的元素分析.
合成实施例55-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-氟苯甲基溴化物(740毫克，3.92毫摩尔)，得到了480毫克(44％产量)白色固体5-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)。mp＞210℃(分解)。
对C14H12FNO3的元素分析.
合成实施例65-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸(MBAS)的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(1.00克，6.53毫摩尔)和4-甲氧基苯甲基氯化物(1.23克，7.84毫摩尔)，得到了890毫克(50％产量)白色固体5-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸。mp＝205-206℃(分解)。
对C15H15NO4的元素分析.
合成实施例75-(五氟苯甲基)氨基水杨酸的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和五氟苯甲基溴化物(1.02克，3.92毫摩尔)，得到了650毫克(60％产量)白色固体5-(五氟苯甲基)氨基水杨酸。mp＞190℃(分解)。
对C14H8F5NO3的元素分析.
合成实施例85-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备在0℃小心地向5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(1.0克，3.4毫摩尔)的乙醇溶液(35毫升)中加入Conc.H2SO4(3.5毫升)。在80℃搅动反应混合物6小时，冷却到室温。在真空中去除掉溶剂后，用乙酸乙酯抽提反应混合物。将有机层用水，10％NaHCO3溶液，5％HCL溶液，和盐水冲洗。在用无水硫酸镁干燥有机层之后，将其在真空中浓缩。用柱层析法纯化剩余物，在乙酸乙酯/己烷(1∶2)中重结晶以得到500毫克(46％产量)的黄色固体-5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯。mp106.5-107.5℃(分解)。
对C16H16N2O5的元素分析.
合成实施例95-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备在0℃和氮保护氛围下，小心地向5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(500毫克，1.58毫摩尔)的干燥甲醇溶液(50毫升)中加入无水乙酸。在10℃搅动反应混合物2小时。在将冰片缓慢地加入到反应混合物中后，真空中去除掉溶剂。用乙酸乙酯和水抽提反应混合物，用水，10％NaHCO3(30毫升×3)溶液，5％HCL(30毫升×2)溶液，和盐水冲洗有机层。用无水硫酸镁干燥有机层并且脱水。用柱层析法纯化剩余物，在乙酸乙酯/己烷(1∶3)中重结晶以得到400毫克(70％产量)的浅黄色固体5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸乙酯。mp105.5-106.0℃。
对C18H18N2O6的元素分析.
合成实施例105-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基-苯甲酸乙酯的制备在0℃和氮保护氛围下，小心地向5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(500毫克，1.58毫摩尔)的无水乙酸溶液(10毫升)中加入conc.H2SO4(0.5毫升)。在10℃搅动反应混合物30分钟。在将冰片缓慢地加入到反应混合物中后，真空中去除掉溶剂。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯抽提反应混合物。用水，10％NaHCO3(30毫升×3)溶液，5％HCL(30毫升×2)溶液，和盐水冲洗有机层，而后用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，用柱层析法纯化剩余物以得到450毫克(71％产量)的浅黄色油5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基-苯甲酸乙酯。
对C20H20N2O7的元素分析.
合成实施例115-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-硝基苯甲酰基氯化物(700毫克，3.77毫摩尔)，得到了550毫克(56％产量)浅黄色固体5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸。mp＝270-271℃。
对C14H10N2O6的元素分析.
合成实施例125-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-硝基苯甲基磺酰基氯化物(720毫克，3.26毫摩尔)，得到了390毫克(35％产量)的黄色固体5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸。mp＝239-240℃。
对C13H10N2O7S的元素分析.
合成实施例135-[2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基水杨酸的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和4-硝基苯乙基溴化物(900毫克，3.92毫摩尔)，得到了890毫克(50％产量)浅黄色固体5-[2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基水杨酸。mp＝234-236℃。
对C15H14N2O5的元素分析.
合成实施例145-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸的制备通过效仿合成实施例1中的类似步骤，通过使用5-氨基水杨酸(500毫克，3.26毫摩尔)和3-(4-硝基苯基)丙基溴化物(950毫克，3.92毫摩尔)，得到了520毫克(50％产量)浅黄色固体5-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸。mp＝229-231℃。
对C16H16N2O5的元素分析.
实验实施例制备来自胚胎小鼠的初级皮层细胞培养物，用来检测化合物的神经保护作用。小鼠皮层细胞培养物体系可以被广泛地用来研究神经性疾病中神经元死亡的机制和药物干预。简单的说，依照我们动物关心委员会机构所认可的草案，从15天龄的胎鼠的脑中取出大脑皮层。将新皮层轻柔地磨碎并铺在预先涂布有10微克/毫升聚-D-赖氨酸和4微克/毫升昆布氨酸的24孔板(5半球/板)上。平板培养基是补充了5％马血清，5％胎牛血清，2毫摩尔谷氨酰胺和21毫摩尔葡萄糖的Eagles最少基本物质培养基(MEM，Earles盐，无谷氨酰胺)。将培养物保存在37摄氏度，5％二氧化碳的潮湿氛围中，体外培养7天以后(DIV 7)，将培养物转移到生长培养基上，该培养基除了缺少胎血清，其余成分与平板培养基性同。在分裂7-9次时，加入10毫摩尔的胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷以终止神经胶质的过度生长。而后神经胶质和神经元的混合培养物一周饲喂两次。
为了引入由NMDA或锌离子引起的神经损伤，在由下列物质组成的HEPES-缓冲调控盐溶液(HCSS)中(以毫摩尔计)120NaCl，5KCl，1.6MgCl2，2.3CaCl2，15葡萄糖，20HEPES和10NaOH，将皮层细胞培养物与NMDA的中毒剂量接触10分钟，或与锌离子的中毒剂量接触30分钟。接触后，将培养物清洗三次并且换到被调整为25毫摩尔葡萄糖和26.2摩尔碳酸氢钠的MEM上，接下来的20-24小时在二氧化碳孵箱内放置。为了引入自由基神经毒性，将皮层细胞培养物放在调整为25毫摩尔葡萄糖和26.2摩尔碳酸氢钠的MEM上，与二价铁离子或BSO连续接触20-24小时。
在相差光下显微评价总体细胞损伤，或者如前述方法(Koh和Choi，JNeurosci Methods 2083-90，1987)，在神经毒性损伤24小时后，通过测量释放到培养基浴中的乳酸脱氢酶量(LDH)来显微评价总体细胞损伤。神经元死亡的百分比被标准化为连续与500微摩尔NMDA(＝100)接触后或假对照(＝0)释放的LDH平均值。
为了检测抗氧化效果，将一种稳定的自由基-DPPH(2，2-二苯基-1-苦基-偕腙肼自由基)溶于乙醇以形成100微摩尔的溶液。将化合物与DPPH或乙醇反应。在培育30分钟以后，用分光光度计测量517纳米处DPPH吸收的相对降低。
实验实施例15-氨基水杨酸的抗氧化作用在初级皮质细胞培养物中检测5-氨基水杨酸(AS)的神经保护作用。在24小时内，含有10-300微摩尔的AS没有减少与300微摩尔NMDA接触10分钟后引起的神经元死亡(图.1.a)。有趣的是，增加10-100微摩尔AS，剂量依赖性地防止了与二价铁离子接触24小时后引起的自由基神经毒性(图.1b)。在锌离子处理过程中和处理以后，持续地加入AS并没有降低24小时后的神经元死亡，这些神经元与300微摩尔锌离子接触了30分钟。AS抗自由基神经毒性的神经保护作用，归因于化合物AS的直接抗氧化剂性质降低了DPPH(一种稳定自由基)的水平。与trolox(一种膜可渗透型的维生素E)相比较，AS是一种弱氧化剂。
表1.AS的抗氧化剂性能
AS或trolox与溶于乙醇的100微摩尔DPPH反应30分钟。在减去乙醇背景值后，通过测量517纳米处DPPH的水平变化分析其抗氧化剂性质，平均值±SEM(每种情况n＝3实验试管)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与只有DPPH时有明显差别。
AS可以使神经元免受自由基损伤，但对NMDA或锌离子神经毒性没有好的对抗效果。然而，AS清除自由基的效果不如trolox。
实验实施例25-苯甲基氨基水杨酸及其衍生物的神经保护作用1.5-苯甲基氨基水杨酸的神经保护作用合成BAS并检测其抗神经损伤的能力，该神经损伤是在皮层细胞培养物中诱导产生的。同时加入300微摩尔5苯甲基氨基水杨酸(BAS)大约能够使NMDA诱导的神经元死亡降低50％(图.2a)。在1微摩尔BAS存在的情况下，与50微摩尔二价铁离子(图.2b)或10毫摩尔BSO接触的(图.2c)后引起的神经元死亡有相当大的降低，加入3微摩尔BAS，神经元死亡基本上完全被阻断。加入30-300微摩尔BAS，会在24小时中，剂量依赖性地降低与300微摩尔锌离子接触30分钟后所引起的神经元死亡。象AS或trolox一样，BAS是一种直接抗氧化剂(表2)。BAS的抗氧化剂性质在剂量为1微摩尔那么低的时候就可以观察到。
表2.BAS的抗氧化剂性能
BAS与溶于乙醇的100微摩尔DPPH反应30分钟。在减去乙醇背景值后，通过测量517纳米处DPPH的水平变化分析其抗氧化剂性质，平均值±SEM(每种情况n＝3实验试管)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与只有DPPH时([BAS]＝O)有明显差别。
2.BAS衍生物BAS衍生物是通过在苯甲基氨基的对位用-NO2[5-(4-硝基苯甲基氨基)水杨酸，NBAS]，-Cl[5-(4-氯苯甲基氨基)水杨酸，CBAS]，-CF3[5-(4-三氟甲基苯甲基氨基)水杨酸，TBAS]取代-H来合成的。这种去电子基团的取代并没有降低BAS对NMDA，锌离子或自由基神经毒性的抗性(图.3-5)。这些BAS衍生物在预防自由基毒性方面比BAS的更有效。
表3.NBAS的抗氧化剂性能
NBAS与溶于乙醇的100微摩尔DPPH反应30分钟。在减去乙醇背景值后，通过测量517纳米处DPPH的水平变化分析其抗氧化剂性质，平均值±SEM(每种情况n＝3实验试管)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与只有DPPH时([反应物]＝O)有明显差别。
用-F或-OCH3替换-NO2结果导致对NMDA毒性的神经保护作用降低，但是似乎对自由基损伤的神经保护潜能上升。
实验实施例35-(五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)的神经保护作用合成5-(五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)并检测其抗神经损伤的能力。同时加入100-1000微摩尔PBAS，会使NMDA诱导的神经元死亡以剂量依赖的方式降低。用300微摩尔PBAS大约能够使NMDA神经毒性降低65％(图.8a)。将PBAS的剂量加大到1毫摩尔，可以完全阻断与300微摩尔NMDA接触后引起的神经元死亡。加入1微摩尔的PBAS会明显降低连续与50微摩尔二价铁离子持续接触后所引起的神经元死亡。在3微摩尔PBAS存在的情况下，神经元死亡基本上完全被阻断。通过加入1微摩尔的PBAS，与10毫摩尔BSO接触而引起的自由基神经毒性被阻断。PBAS降低DPPH的水平(表4)，暗示PBAS作为一种直接氧化剂阻断自由基神经毒性。同时加入100-300微摩尔的PBAS降低锌离子的神经毒性(图.8d)。
表4.PBAS的抗氧化剂性质
PBAS与溶于乙醇的100微摩尔DPPH反应30分钟。在减去乙醇背景值后，通过测量517纳米处DPPH的水平变化分析其抗氧化剂性质，平均值±SEM(每种情况n＝3实验试管)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与只有DPPH时([PBAS]＝O)有明显差别。
实验实施例4NBAS衍生物(X＝CH2)的神经保护作用几种PBAS的衍生物例如5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(NAHE；R1＝H，R2＝CH2CH3，R3＝H)，5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸乙酯(NNAHE；R1＝COCH3，R2＝CH2CH3，R3＝H)，和5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基-苯甲酸乙酯(NNAAE；R1＝COCH3，R2＝CH2CH3，R3＝COCH3)被合成，并且在皮层细胞培养物中检测它们的神经保护作用。这些衍生物在300微摩尔的剂量降低了NMDA的神经毒性(图.9-11)。含有10微摩尔的NAHE，NNAHE，或NNAAE可以阻断二价铁离子诱导的自由基神经毒性。
实验实施例5NBAS衍生物的神经保护作用(X＝CO，SO2，CH2CH2或CH2CH2CH2)用CO[5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸；NBAA]，SO2[5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸；NBSAA]，CH2CH2[5-[2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基水杨酸；NPAA]或CH2CH2CH2[5-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸；NPPAA]来取代NBAS的X(CH2)基团。NBAA在剂量为30微摩尔时明显降低NMDA的神经毒性。然而，在剂量高达300微摩尔的时候却没有进一步增加其对抗NMDA的保护作用(图.12a)。有趣的是，含有剂量为30-300微摩尔的NBSAA，以剂量依赖的方式降低NMDA神经毒性(图.13a)。在含有300微摩尔NBSA时，明显降低了与300微摩尔NMDA接触后引起的90-100％的神经元死亡。NBAA和NBSAA仍然对二价铁离子损伤有神经保护作用，但它们在降低自由基神经毒性作用上弱于NBAS(图.12和13；表5)。
将X的CH2用CH2CH2或CH2CH2CH2替代，会降低NBAS对NMDA神经毒性的保护潜能。加入300微摩尔的NPAA或NPPAA轻微地降低皮层神经元中NMDA诱导的神经元死亡(图.14和15)。相反，研究发现NPAA或NPPAA在阻断自由基神经毒性上比NBAS更有效，在1微摩尔NPAA或NPPAA存在时，完全阻断二价铁离子诱导的神经元死亡。
表5.NBAS的抗氧化剂性质
NBAS衍生物(每种100微摩尔)与溶于乙醇的100微摩尔DPPH反应30分钟。在减去乙醇背景值后，通过测量517纳米处DPPH的水平变化分析其抗氧化剂性质，平均值±SEM(每种情况n＝3实验试管)。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与只有DPPH时有明显差别。
上述结果显示，化学式(I)的化合物可以有效地用于预防与兴奋毒性、锌离子神经毒性和自由基神经毒性相关的神经变性疾病。
化学式(I)中化合物的对人给药，可以使用任何能将化合物引入患者或哺乳动物血流的技术，包括口服给药，静脉注射，肌肉注射和皮下注射。其中的哺乳动物包括，但不限于猫，狗，家禽，家畜等等。
预防性治疗所需化合物的每日给药剂量，优选从0.1毫克-20毫克每千克体重每天。更优选的剂量为0.2毫克-10毫克每千克体重。最优选的剂量是0.5毫克-5毫克每千克体重每天。适合的剂量可以以每天多个亚剂量给药。这些亚剂可以以单位剂型给药。典型地，剂量或亚剂量可以含有1毫克-100毫克活性化合物每单位剂型。更优选的剂量含有2毫克-50毫克的活性化合物每单位剂型。最优选的剂量型含有3毫克-25毫克活性化合物每单位剂量。
活性化合物通常以药学上可接受的制剂给药。这些制剂可以包括活性化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。其它治疗剂也可以出现在该制剂中。药学上可接受的载体或稀释剂为活性物质的运输提供了合适的运载工具，而且不会引入不希望见到的副反应。这些制剂中活性化合物的传送，可以以如下不同的途径实现，包括口服给药，鼻吸入给药，局部给药，口腔和舌下给药，或者肠胃外给药，例如皮下途径，肌肉内途径，静脉内途径和真皮内途径。
口服给药的制剂可以是胶囊的形式，该胶囊含有分散于粘合剂(例如明胶或羟基丙基甲基纤维素)的活性化合物，和一种或多种润滑剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂。这些胶囊或片剂可以含有控-放制剂，例如可以提供在羟基丙基甲基纤维素中活性化合物的素因中。
肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液或悬浮液可以由含有一种或多种载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备，其中提到的载体或稀释剂是口服给药的制剂中所使用的载体或稀释剂。
尽管对本发明具体实施方案给予了描述，但是这些发明方案的细节并非是限制。在不离开本发明的精神和范围下，可以制造出多种等价物，改变，和变型，应该理解这些等价实施方案是本发明的一部分。
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Neurobiology of Disease(in press)，2000
权利要求
1.以下面的化学式(I)表示的化合物 其中，X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，烷基或烷酰基；R2是氢或烷基；R3是氢或一种乙酸基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被选自下列的一种或多种基团取代硝基，卤素，卤烷基和C1-C5的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，C1-C5的烷基或C2-C5的烷酰基；R2是氢或C1-C5烷基；R3是氢或一种乙酸基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被选自下列的一种或多种基团取代硝基，卤素，卤烷基和C1-C5的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，C1-C3的烷基或C2-C3的烷酰基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是氢或一种乙酸基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被选自下列的一种或多种基团取代硝基，卤素，卤(C1-C3)烷基和C1-C3的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，该化合物选自下列物质5-苯甲基氨基水杨酸(BAS)5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(NBAS)5-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸(CBAS)5-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸(TBAS)5-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)5-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸(MBAS)5-(4-五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)5-(4-硝基苯甲基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酸基苯甲酸乙酯5-(4-硝基苯甲基)-N-乙酰胺基-2-乙酰氧基-苯甲酸乙酯5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸5-(4-硝基苯乙基)氨基水杨酸5-[3-(4-硝基苯基)正丙基]氨基水杨酸，或一种其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物在药物制造上的用途，该药物用来保护中间神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性损伤。
6.权利要求5的用途，其中所述的CNS损伤来自缺血，缺氧，低血糖，创伤性脑损伤，创伤性脊髓损伤，癫痫，杭廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，或肌萎缩性侧索硬化症。
7.权利要求5中的用途，其中所述的CNS损伤是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸盐受体的活化，锌离子的进入和积累，或自由基所导致的。
8.权利要求5-7中任何一项所述的用途，其中所述的化合物作为直接抗氧化剂，降低NMDA神经毒性，锌离子神经毒性，和阻断自由基神经毒性。
9.权利要求1-4中任意一项中的化合物在药物制造上的用途，该药物用来治疗或预防与NMDA神经毒性，锌离子神经毒性或氧化应激相关的神经系统疾病。
10.一种使中间神经元免受对中枢神经系统(CNS)急慢性损伤的组合物，该组合物含有治疗学上适量的权利要求1-4中任意一项中的化合物。
11.由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐 其中，X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是2-5的整数，包括2和5)；R1是氢，C1-C5烷基或C2-C5烷酰基；R2是氢或C1-C5烷基；R3是氢或乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被一个或多个选自下组的基团所取代硝基，卤素，卤代(C1-C3)烷基，和C1-C5烷氧基。
12.按照权利要求11的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
13.按照权利要求11的化合物，其中X是(CH2)n(其中n是2-5的整数，包括2和5)。
14.按照权利要求13的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
15.按照权利要求11的化合物，其中X是(CH2)n(其中n是2或3)。
16.按照权利要求15的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
17.按照权利要求16的化合物，其中n为2。
18.一种用来保护中枢神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性损伤的药物组合物，该组合物含有用下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效组分 其中，X是CO，SO2或(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，C1-C5烷基或C2-C5烷酰基；R2是氢或C1-C5烷基；R3是氢或乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被一个或多个选自下组的基团所取代硝基，卤素，卤代(C1-C3)烷基，和C1-C5烷氧基。
19.按照权利要求18的药物组合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被一个或多个选自下组的基团取代的苯基卤素和卤代(C1-C3)烷基。
20.按照权利要求19的药物组合物，其中R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
21.按照权利要求18的药物组合物，其中X是(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)。
22.按照权利要求21的药物组合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被一个或多个选自下组的基团取代的苯基卤素和卤代(C1-C3)烷基。
23.按照权利要求18的药物组合物，其中X是(CH2)n(其中n是2-5的整数，包括2和5)。
24.按照权利要求23的药物组合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
25.按照权利要求18的药物组合物，其中X是(CH2)n(其中n是2或3)。
26.按照权利要求25的药物组合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
27.按照权利要求26的药物组合物，其中n为2。
28.按照权利要求18-27中任何一项的药物组合物，其中所述的CNS损伤来自缺血，缺氧，低血糖，创伤性脑损伤，创伤性脊髓损伤，癫痫，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，或肌萎缩性侧索硬化症。
29.按照权利要求28的药物组合物，其中所述组合物作为直接抗氧化剂，降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)神经毒性，Zn+2神经毒性，或阻断自由基神经毒性。
30.按照权利要求18-27中任何一项的药物组合物，其中所述的CNS损伤是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸盐受体的活化，Zn+2的进入和积累，或自由基所导致的。
31.按照权利要求30的药物组合物，其中所述组合物作为直接抗氧化剂，降低N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)神经毒性，Zn+2神经毒性，或阻断自由基神经毒性。
32.下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于保护中枢神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性损伤 其中，X是(CH2)n(其中n是1-5的整数，包括1和5)；R1是氢，C1-C5烷基或C2-C5烷酰基；R2是氢或C1-C5烷基；R3是氢或乙酰基；和R4是苯基，该苯基没有被取代或者被一个或多个选自下组的基团所取代硝基，卤素，卤代(C1-C3)烷基，和C1-C5烷氧基。
33.按照权利要求32的应用，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被一个或多个选自下组的基团取代的苯基卤素和卤代(C1-C3)烷基。
34.按照权利要求33的应用，其中R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
35.按照权利要求32的应用，其中n为2-5。
36.按照权利要求35的应用，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
37.按照权利要求32的应用，其中n为2或3。
38.按照权利要求37的应用，其中R1是氢；R2是氢；R3是氢；并且R4是被卤代(C1-C3)烷基取代的苯基。
39.按照权利要求38的应用，其中n为2。
40.按照权利要求32-39中任何一项的应用，其中所述的CNS损伤来自缺血，缺氧，低血糖，创伤性脑损伤，创伤性脊髓损伤，癫痫，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，或肌萎缩性侧索硬化症。
41.按照权利要求40的应用，其中所述化合物作为直接抗氧化剂，降低N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)神经毒性，Zn+2神经毒性，或阻断自由基神经毒性。
42.按照权利要求32-39中任何一项的应用，其中所述的CNS损伤是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸盐受体的活化、Zn+2的进入和积累、或自由基所导致的。
43.按照权利要求42的应用，其中所述化合物作为直接抗氧化剂，降低N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)神经毒性、Zn+2神经毒性、或阻断自由基神经毒性。
全文摘要
本发明提供了防止和预防伴随着神经元死亡的神经系统疾病的组合物和方法。发明包括5－苯甲基氨基水杨酸(BAS)及其衍生物的合成。BAS及其衍生物使皮质神经元免受N－甲基－D－天冬氨酸盐，锌离子，和活性氧簇的毒性伤害。因此，本发明提供了治疗中风，脑创伤和脊髓损伤，癫痫，和神经变性疾病的组合物和方法，所述的神经变性疾病伴随有严重的神经元丢失，这些神经元丢失借助于兴奋毒性，锌离子神经毒性，和自由基神经毒性。
文档编号A61K31/60GK1903835SQ20061009461
公开日2007年1月31日 申请日期2000年4月19日 优先权日2000年4月19日
发明者郭秉周, 李英爱, 柳宝凛, 尹性和, 文镐相 申请人:纽若泰克有限公司