专利名称：藤黄制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，具体地说，是一种藤黄制剂及其制备工艺。
背景技术：
藤黄是一味中药，祖国医书记载，藤黄具有攻毒、蚀疮，破血散结等攻效，外治痈疽、瘰疬、顽癣、恶疮，服用过量有封喉之说。查询国内外资料，未见有用于恶性肿瘤、疮毒、癌症等的治疗报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以藤黄为主的藤黄制剂及其制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案它由以下重量份数的成份组成藤黄40-60、硼砂15-25、吐温-80 2-4。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后用NaoH调节PH＝8-9，过滤、灌封、灭菌，得注射剂。
或a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后加入乙醇和NaoH，配伍成藤黄含量为5％的藤黄酊剂。
发明人自1973年6月起，对藤黄抗癌、抗炎进行了一系列的研究，经过几十年艰辛的科学研究，证实了藤黄中的主要抗癌有效成分是藤黄酸、别藤黄酸、新藤黄酸。发明人对藤黄的研究，不仅突破了藤黄不可以内服的传统用法，而且收到了治疗癌症的特别效果。藤黄治疗癌症，其毒副作用较之临床使用的5-Fu、喜树碱、环磷酰胺等化疗药物要小，无血象抑制作用。
疗效实验1、藤黄抗肿瘤作用1982年雷秋模等实验表明，藤黄对小鼠腹水型肝癌ECA、ARS、S180、S37、MA737、U14、ARA4、W256有抑制作用，抑制率为35.6％～80.0％，对体外培养的人肝癌细胞BEL-7402与HeLa宫颈癌细胞株也有程度不等的杀伤作用；对SMMC-7721肝癌细胞株也有明显的杀伤作用，这种杀伤作用与环磷酰胺近似，大于5-氟脲嘧啶，小于阿霉素。1980年曹济民等曾对体外培养肝癌细胞株SMMC-7721有明显的抑制和杀伤作用。从培养细胞形态学损伤为指标的对比实验观察，藤黄比喜树碱、石蒜碱内胺盐、漳州水仙碱的抑制作用要强。刘若庸等对藤黄合并放疗有增效作用、能提高小鼠肿瘤MA737放射治疗的效果。程廷楷等通过电镜观察藤黄可致S180细胞表面微绒毛减少，甚至消失；粗面内质网明显减少，线粒体胀大、皱褶，甚至破裂，可使小鼠网织细胞肉瘤ARA4腹水细胞有丝分裂和无丝分裂指数显著降低。放射性胶体198金对动物机体免疫功能无明显增强或抑制；同位素放射自显影提示该药抑制ARS瘤细胞DNA合成，影响瘤细胞的多种化学成分，与烃化剂相类似，属于细胞周期性非特异性药物。1984、1986年丘相寰等用流式细胞光度术(FCM)以及早熟聚集染色体(PCC)方法研究对HeLa细胞、小鼠腹水型肝癌细胞周期移行的影响，也证明G2→M延缓是抑制的主要机制。
2、藤黄酸抗肿瘤作用应用流式细胞光度术(FCM)以及早熟聚集染色(PCC)方法观察藤黄酸对HeLa细胞以及小鼠腹水型肝癌细胞周期移行的影响，结果发现1.8μg/ml对细胞有明显杀伤，细胞死亡在20％以上。对小鼠腹水型肝癌以15mg/kg剂量时具有同样的抑制作用，作用抑制为藤黄酸可导致Hela细胞周期各时相细胞数目发生变化、G期、S期和M期细胞减少。而G2期细胞增加，说明药物可抑制G2期细胞向M期移行；1988年董成以5μg/ml的藤黄酸作用24hr，即可有效杀死肝癌细胞，其抗癌作用与药物浓度及作用时间呈正相关；黄永昌报道将藤黄酸腹腔注射对S180腹水型有明显的抑制作用；但为避免肿瘤的个体差异，选择生长能力不佳的小鼠移植性网质细胞肉瘤进行抑瘤试验，抑制率分别为32.9％、38.1％和40.1％，证明同样具有抑瘤作用。用H500型扫描电镜观察藤黄酸腹腔给药时，艾氏腹水癌细胞的微绒毛见明显减少或消失，线粒体肿胀，破裂等亚显微结构；且ARA4细胞有丝分裂和无丝分裂指数显著降低，从而提示该药可能属于一种细胞毒类药物。
3、新藤黄酸抗肿瘤作用实验表明新藤黄酸具有抗癌谱广、毒性较低特点。与藤黄酸对比，新藤黄酸对小鼠白血病L1210的抑制作用更优，最高生存期延长可达292％，而藤黄酸最高只达到119％。对艾氏腹水癌疗效的研究也表明了新藤黄酸有效强的依赖性，剂量3.6mg/kg～7.0mg/kg范围内(ip)其生长期延长随剂量的增大而增长，同时给药方式以隔日，隔4日或一次大剂量给药对艾氏腹水癌均有明显疗效，且比每日给药为优，为临床用药提供了依据。同时新藤黄酸对S180、Lewis肺癌，Las795肺腺癌等实体癌均有较好抑制作用，并有一定的选择性抗转移作用。应用显微分光光度术和扫描方法研究了新藤黄酸对L1210白血病细胞周期的影响，结果表明新藤黄酸(10mg/kg)可使S期细胞减少，G1期细胞增多，在较低通道处出现新的细胞峰。这些低DNA含量细胞的出现说明了新藤黄酸可抑制G1～S期细胞的进行；也可能由于该药破坏了S期细胞。另外，新藤黄酸(10mg/kg)对L1210细胞的RNA含量亦有明显减低作用。
4、其他1984年朱润衡等曾用30％藤黄酊剂浓度在10-7g/ml时即对SM44-RK7的生长有抑制作用，初步认为藤黄对疱疹病毒I型有直接的抑制作用。南昌市医科所微生物研究室对藤黄抗菌效果测定认为对革兰氏阳性细菌有抗菌作用，尤对芽胞杆菌的抗菌作用较强。
5、染色细胞形态学观察小鼠接种癌细胞(ECA、S180腹水型细胞)后，分别以藤黄酸5mg/kg量治疗，连续7天后处死动物，取腹腔渗出液涂片，同时设正常对照及环磷酰胺(15mg/kg)阳性对照。对照组癌细胞生长旺盛，RNA丰富，甲绿一派洛颗粒均匀分布，细胞圆型鲜艳，可见兰深色核和粗大红色核仁，分裂相多为边板形、花型，也可见末期分裂相胞浆常伪足样突起。环磷酰胺对照组癌细胞与正常对照组相似，但癌细胞往往出现空泡嗜碱性减弱。藤黄酸实验组，未找到癌细胞，见大量白细胞。小鼠接种ECA细胞，6天后腹腔给药，1、2天细胞形态学无多大变化，3、4天给药后，可见细胞出现空泡，有的核模糊、消失或溶解，并可见大量白细胞。
6、毒性试验小鼠ip急性毒性试验，藤黄LD50为33mg/kg(可信限26-40)；藤黄酸LD50为6.2±0.5mg/kg；新藤黄酸LD50为22.0±2mg/kg。倘若大剂量用药可致家兔、大白鼠、小白鼠脏器病变，尤以肝、肾、肺明显；小剂量累积用药，虽剂量与上相同，但病变显著轻微、局限。有效剂量作用于狗，心、肝、肾功能无明显变化，仅在加常用量10倍时，家兔的心电图有短暂的T波缩短和T波微倒，故提示藤黄可通过掌握剂量范围安全用于临床。
7、体内代谢3H标记的藤黄酸24小时仍然在瘤体内维持高的浓度，而排泄量低，对脏器组织有选择性积聚作用体内分布以肝脾含量较高。另S180实体瘤放射自显影观察表明，在5～7小时肝细胞的胞浆中充满标记药物，脾脏的白髓中次之；9小时心肌纤维膜处、肾的近曲小管中出现少量放射性颗粒，肺中极少；24小时后各脏器组织中的放射性颗粒未增多。
8、临床使用使用的藤黄制剂包括针剂、片剂、软膏、糊剂和酊剂。1个月为一疗程，每个患者可用1至多个疗程。有效病例起效时间一般在2周左右，多数患者用药后，一般情况改善，表现为食欲增进，腹胀减轻，疼痛缓解或消失，以及瘤体不同程度缩小或转移灶得到控制；对一些较晚期失去手术机会的患者分期变小后，也获得了手术切除的可能，延长了带癌生存期和提高了生活质量。治疗不同病种选用不同剂型，如实体瘤多选用针剂和/或片剂、软膏；对体表癌溃疡可选用酊剂、软膏、针剂；宫颈糜烂及各类型皮肤病变可选用糊剂或酊剂；该药疗效与病理类型，病灶形态有一定关联，比如对皮肤基底细胞癌近期效果较佳，对溃疡型皮肤癌疗效又优于包块型皮肤癌，但并不能完全防止复发，而复发的病例再次用药亦见效，该药与放疗或化疗并用还有增敏作用；糊剂治疗宫颈糜烂其疗效与电烙、火烫、冷冻、妇炎灵、硝酸银、酪酸酐等治疗方法对比，有效率较高，痊愈率居中，不需特殊设备，平均上药3～7次即可治愈。1982年雷秋模等报告用藤黄提取物治疗皮肤癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤、头颈癌等获得较好的近期疗效，125例总有效率为69.69％，显效率为21.6％；还有用藤黄糊剂局部涂用治疗宫颈糜烂478例，有效率为95.82％，平均用药6～7次即愈；1986年又相继报道用5％藤黄软膏配合针剂和或片剂治疗41例皮肤癌，总有效率为71％，显效率为41％(该药曾由著名皮肤科专家黄潮平教授在援外医疗队使用，取得了满意的疗效)；1986年雷秋模等用藤黄配合手术综合治疗乳腺癌77例，总有效率为76.6％，显效率19.5％，其中对有手术条件者或可能争取手术者作为术前治疗，使肿瘤缩小，分期变小，为手术创造了条件，切下标本镜下呈现不同程度的坏死性变，癌瘤周缘亦见明显淋巴细胞、浆细胞及单核细胞浸润，提示藤黄对乳腺癌有一定的抑制和杀伤作用。上饶肿瘤医院潘德年临床单用藤黄注射液治疗恶性肿瘤取得较好效果；1988年又对用藤黄治疗显效以上的病例追踪随访，发现在晚期恶性肿瘤7年未复发转移的有4例，10年以上未复发转移的有3例，有少数复发者再用藤黄治疗依然有效；另外解放军184医院董成用藤黄酸针剂直接注入肝癌肿块处，取得了癌灶明显缩小、细胞坏死的疗效。江西省军区医疗门诊部原李芷珠主任患舌根部未分化鳞癌，建议切除，颈部清扫未被接受而仅经放疗一疗程加藤黄治疗，迄今20余年未复发；南昌市第三医院肿瘤科与湖南省肿瘤医院曾将藤黄注射液行动脉介入治疗亦取得了肿瘤明显缩小的效果。雷秋模等对43例恶性肿瘤的病理活检和手术标本进行了病理形态学业观察，见部分病例经藤黄治疗后癌灶出现程度不同的退变坏死；治愈的病例癌细胞完全消失，并可见新生的组织。另外，观察31例乳腺癌肿周缘与正常组织间免疫功能性淋巴细胞、浆细胞反应，发现呈高度、中度反应各9例，轻度反应12例，无反应1例。另外，用软膏或酊剂治疗无名肿毒、皮肤炎症、溃疡疮面疗效特佳。
在毒副反应观察方面，对108例患者血象对比观察、有30例作了血小板检查无明显变化，表明该药对骨髓无明显抑制。还有41例在治疗前后作了尿常规，35例作了肝肾功能，25例作了心电图检查对比，均无明显异常改变。有4例在2～5年中间断或连续用藤黄3～5年疗程，对神经系统和心、肝、肾等功能方面无损害，又不抑制骨髓和损伤免疫系统功能性淋巴细胞、浆细胞，故认为是一种比较安全，且可长期连贯使用的抗癌药物。主要副反应是静脉注射用量过大时，对体质极差，营养欠佳的晚期癌患者，可出现一过性的头昏、出汗、口干、皮疹等现象。但一般都能自行消失，个别反应重者，经对症处理后均有改善。片剂服用有少数病人产生轻度腹痛腹泻，但不致影响治疗的进行。静脉注射药液外溢，滴注过速，浓度稍高或时间较长，可引起局部肿胀与疼痛；甚或引致浅静脉炎，其发生率为9.6％，后采取先输液，证实无渗漏血管外，再加藤黄注射液滴注，滴毕后予以少量葡萄糖液冲洗，症情可明显减轻和好转。
本发明用藤黄制成注射液、酊剂，用于临床治疗多种恶性肿瘤，对疮毒、溃疡有明显疗效，且毒副作用小，对心、肝、肾等重要器官无明显损害，对骨髓造血功能无抑制作用。
具体实施例方式
实施例1它由以下重量份数的成份组成藤黄40、硼砂25、吐温-80-4。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后用NaoH调节PH＝8-9，过滤、灌封、灭菌，得注射剂。
实施例2它由以下重量份数的成份组成藤黄60、硼砂15、吐温-80 2。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后用NaoH调节PH＝8-9，过滤、灌封、灭菌，得注射剂。
实施例3它由以下重量份数的成份组成藤黄50、硼砂20、吐温-80 3。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后用NaoH调节PH＝8-9，过滤、灌封、灭菌，得注射剂。
实施例4它由以下重量份数的成份组成藤黄45、硼砂23、吐温-80 3。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后加入乙醇和NaoH，配伍成藤黄含量为5％的藤黄酊剂。
实施例5它由以下重量份数的成份组成藤黄55、硼砂18、吐温-80 2。
其制备工艺如下a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后加入乙醇和NaoH，配伍成藤黄含量为5％的藤黄酊剂。
权利要求
1.一种藤黄制剂，由以下重量份数的成份组成藤黄40-60、硼砂15-25、吐温-80 2-4。
2.一种权利要求1所述的藤黄制剂的制备工艺，其特征在于a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后用NaoH调节PH＝8-9，过滤、灌封、灭菌，得注射剂。
3.一种权利要求1所述的藤黄制剂的制备工艺，其特征在于a、取藤黄原料，醇提浓缩得浸膏；b、上述浸膏加硼砂水溶液，吐温-80助溶，然后加入乙醇和NaoH，配伍成藤黄含量为5％的藤黄酊剂。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂，具体地说，是一种藤黄制剂及其制备工艺。它由以下重量份数的成份组成藤黄40－60、硼砂15－25、吐温－80 2－4。本发明用藤黄制成注射液、酊剂，用于临床治疗多种恶性肿瘤，对疮毒、溃疡有明显疗效，且毒副作用小，对心、肝、肾等重要器官无明显损害，对骨髓造血功能无抑制作用。
文档编号A61P17/00GK1899463SQ20061010371
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月27日 优先权日2006年7月27日
发明者雷秋模, 刘金妹 申请人:雷秋模