专利名称：新的多取代1,1－吡啶基氧－环丙胺化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的多取代1，1吡啶基氧环丙胺化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。
从药理学观点看，本发明的化合物因其与α4β2型中枢性烟碱型受体的特异性相互作用而特别有价值，可用于治疗与脑老化、心境障碍、疼痛和烟草戒断相关的神经病理学。
由于出生时预期寿命的增加所致的人群老化引起衰老相关性神经病理学的发生率显著增加，尤其是阿尔茨海默病。脑老化及特别是衰老相关性神经病理学的主要临床表现是可导致痴呆的记忆和认知功能缺陷。已经广为证实，在各种神经递质当中，乙酰胆碱对记忆功能有重要作用，并且胆碱能神经元途径在某些神经退行性疾病中广泛损毁，或者在脑老化的情况下其活化不足。因此，众多治疗方法旨在通过抑制乙酰胆碱酯酶而阻止神经递质的破坏或者寻找缺陷的神经递质的替代物。在后一种情况下，所推荐的胆碱能激动剂为毒蕈碱型激动剂，其对突触后M1受体具有特异性。
近来已证实，与阿尔茨海默病相关的胆碱能损害对具有烟碱型受体的神经元的影响要大于对具有毒蕈碱型受体的神经元的影响(Schroder等，“Alzheimer diseasetherapeutic strategies”，Birkhauser Boston，1994，1781-185)。众多研究进一步证实，烟碱具有促进记忆的特性(Prog.Neuropsychopharmacol.，1992，16，181-191)，并且这些特性对记忆功能的作用(Psychopharmacol.，1996，123，88-97)等同于其对注意和警觉能力的作用(Psychopharmacol.，1995，118，195-205)。而且，对于兴奋毒剂如谷氨酸，烟碱具有神经保护作用(Brain Res.，1994，664，181-187)。
所有这些发现极有可能与如下的流行病学研究关联起来，流行病学研究证实阿尔茨海默病和帕金森病发病率在吸烟者中较低。此外，几项研究证实了烟碱在治疗心境障碍如抑郁、焦虑或精神分裂症中的价值。最后，已经证实烟碱具有止痛特性。烟碱的所有治疗性特征以及其他烟碱性剂的特征均以对中枢性受体的活性为基础，其中所述的中枢性受体在结构和药理学上不同于外周受体(肌肉和神经节)。在中枢神经系统中α4β2型中枢性受体最具代表性并且涉及主要的烟碱治疗效应(Life Sci.，1995，56，545-570)。
几篇文献如Synlett.，1999，7，1053-1054；J.Med.Chem，1985，28(12)，1953-1957和1980，23(3)，339-341；1970，13(5)，820-826；1972，15(10)，1003-1006；J.Am.Chem.Soc.，1987，109(13)，4036-4046，或少数几个专利或专利申请如DE 3608727，EP 124208或WO 94/10158描述并要求保护含有1，1-或1，2-双取代环丙烷部分的化合物。所有这些参考文献均未描述或暗示这些化合物对烟碱型受体，并且更特别地对α4β2型中枢性烟碱型受体具有特异性药理学活性，这是申请人所描述的化合物的新特性。专利申请EP 1 170 281描述了作为烟碱性配体的1，1-或1，2-双取代环丙烷化合物。
因此本发明的化合物是新的，并且代表着有效的α4β2亚型中枢性受体选择性烟碱性配体。因此将它们用于治疗与脑老化和与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病以及额叶和皮层下痴呆相关的记忆缺损，以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中
n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R1和R2可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，R3和R4可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，其中至少两基团之一R3或R4代表直链或支链(C1-C6)烷基，R5和R6可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链(C2-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基或任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基，芳基应理解为是苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、1，3二氢化茚基或茚基，这些基团中的每一个可任选地由选自下列的一个或多个完全相同或不同的基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C7)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基以及任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基。
本发明优选的化合物是其中n为整数值1的化合物。
根据本发明所优选的取代基R1和R2是氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基。
更为优选地，根据本发明所优选的取代基R1和R2是氢原子和甲基。
根据本发明所优选的取代基R3和R4是卤原子和甲基。
根据本发明所优选的取代基R5和R6是氢原子和卤原子。
有利地，本发明优选的化合物是其中R5代表卤原子且R6代表氢原子的化合物。
更为有利地，本发明优选的化合物是其中R5代表氢原子且R6代表卤原子的化合物。
化合物名字前的符号(1S，2S)、(1R，2R)表示所得产物是外消旋混合物，因此两种构型均可能。
例如(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺表示作为外消旋混合物的所得产物含有(1S，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺和(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺。
化合物名字前的符号(R或S)表示所得产物是旋光性纯的对映异构体。(-)和/或(+)表示旋光性指数的符号。
化合物名字前的符号(R，S)表示所得产物是外消旋混合物，因此两种构型均可能。
化合物名字前的符号(1S，2S)-或(1R，2R)表示所得产物是旋光性纯的对映异构体。(-)和/或(+)表示旋光性指数的符号。
例如(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐表示作为外消旋混合物的所得产物含有(1S，2S)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐。
α和β对映异构体应理解为所述外消旋混合物中的旋光性纯的对映异构体。
在尤其有利的方式下，本发明优选的化合物是(1S，2S)，(1R，2R)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，
(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-或(1R，2S)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-或(1R，2S)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)，(1R，2S)-1-{[(5-溴-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2R)-(1R，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-(1R，2S)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R，S)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R或S)-(+)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R或S)-(-)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺。
优选化合物的异构体及其可药用酸或碱的加成盐形成本发明不可或缺的部分。
在可药用酸当中，可以提及(不意味着任何限制)的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用的碱中，可以提及(不意味着任何限制)的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于使用式(II)化合物用作原材料 其中R代表选自乙氧羰基、氰基和异氰基的基团且R′代表选自甲基和2-溴丙基的基团，其中式(II)化合物在氢化钠存在下在二甲亚砜中与碘化三甲基氧化锍反应以产生式(III)化合物 其中R如上所定义，并且R3、R4和n如对于式(I)所定义，将式(III)化合物-或者，当R代表乙氧羰基时，在氢氧化钠存在下置于乙醇中以产生式(IV)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，式(IV)化合物在三乙胺存在下与甲苯中的叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇反应以产生式(V)化合物 其中R3、R4和n如上所定义并且Boc代表叔丁氧羰基，
将式(V)化合物在叔丁醇钾存在下在二甲基甲酰胺中与式(VI)化合物反应以产生式(VII)化合物R′1-L1(VI)，其中R′1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，并且L1代表有机化学中常见的离去基团， 其中R3、R4、R′1、Boc和n如上所定义，式(V)和式(VII)化合物全体构成式(VIII)化合物 其中R3、R4、Boc和n如上所定义并且R1如对式(I)所定义，将式(VIII)化合物*或者，在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(IX)化合物 其中R3、R4、Boc、n和R1如上所定义，将式(IX)化合物或者在醚中与三苯膦和四溴甲烷反应以产生式(X)化合物
其中R3、R4、Boc、n和R1如上所定义，将式(X)化合物在碳酸铯存在下在丁酮中与式(XI)化合物反应以产生式(XII)化合物 其中R5和R6如对式(I)所定义， 其中R3、R4、R5、R6、R1、n和Boc如上所定义，将式(XII)化合物在盐酸存在下置于二噁烷中以生成作为式(I)化合物特例的式(I/a)化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/a)化合物-或者，用甲酸和甲醛水溶液处理以生成作为式(I)化合物特例的式(I/b)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者，在同对式(V)化合物相同的条件下与式(XIII)化合物反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/c)化合物R′2-L1(XIII)，其中L1如上所定义并且R′2代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基基团， 其中R1、R3、R4、R5、R6、n和R′2如上所定义，或者将式(VIII)化合物*或者，用甲酸和甲醛水溶液处理以产生式(XIV)化合物
其中R′1、R3、R4和n如上所定义，*或者，在同对式(V)化合物相同的条件下顺序地-在二噁烷中用盐酸处理，-随后用如上所定义的式(XIII)化合物处理，以产生式(XV)化合物 其中R′1、R′2、R3、R4和n如上所定义，将式(XIV)和(XV)化合物在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(XVI)化合物 其中R′1、R′2、R3、R4和n如上所定义，将式(XVI)化合物在叔丁醇钾存在下在DMSO中与式(XVII)化合物反应以生在成作为式(I)化合物特例的式(I/d)化合物
其中R5和R6如上所定义并且HaI代表溴或氟原子， 其中R′1、R′2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，当R′1代表苄基时，将式(I/d)化合物在氢氧化钯存在下在乙醇中与盐酸反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/e)化合物 其中R′2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，或者将式(VIII)化合物*顺序地-用乙醇中的盐酸处理，-随后用碳酸氢钠水溶液处理，以产生式(XVIII)化合物
其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XVIII)化合物三乙胺存在下在四氢呋喃中与苯甲酰氯反应以产生式(XIX)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XIX)化合物在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(XX)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XX)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理以生成作为式(I)化合物特例的式(I/f)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/f)化合物进行同对式(I/d)化合物相同的反应条件处理以生成作为式(I)化合物特例的如上所定义式(I/a)化合物，
或者，将式(IX)-当R1代表氢原子时，在二噁烷中与盐酸反应以产生式(XXI)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(XXI)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/g)化合物，该(I/g)化合物具有相对于代表烷基的一个取代基R3或R4为顺式立体化学的(CH2)n，其他取代基R3或R4代表氢原子 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，或者，将式(III)化合物-或者，当R代表异氰基时，在乙醚中与氢化锂铝反应以产生式(XXII)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，
将式(XXI)化合物在同对式(XVI)化合物相同的条件下与如上所定义的式(XVII)化合物反应，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/h)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者，当R代表氰基时，在四氢呋喃中与硼氢化钠反应以产生式(XXIII)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(XXIII)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理以产生式(XXIV)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XXIV)化合物在过氧化氢和氢氧化锂水溶液存在下置于乙醇中以产生式(XXV)化合物
其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XXV)化合物在水中与溴和氢氧化钾反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/i)化合物，该(I/i)化合物具有相对于代表烷基的一个取代基R3或R4为顺式立体化学的NH2，而其他取代基R3或R4代表氢原子 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/i)化合物进行同对式(I/a)化合物相同的反应条件处理以生成在作为式(I)化合物特例的式(I/j)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/a)至(I/j)化合物全体构成本发明化合物的全体，这些化合物如需要可按照常规纯化技术纯化，可按照常规分离技术分离成其不同的异构体，并且如需要可转换成它们的可药用酸或碱的加成盐。
式(II)、(VI)、(XI)、(XIII)和(XVII)或者是商业化产品或者可根据本领域技术人员众所周知的有机合成常规方法获得。
根据本发明的一个实施方案(在该例中，一个取代基R3或R4代表直链或支链(C1-C6)烷基，而其他取代基R3或R4代表氢原子)，具有相对于代表烷基的式(I/1)中取代基R3或R4为顺式立体化学的(CH2)n的式(I)化合物可从式(III/1)化合物开始制备
其中R3代表直链或支链(C1-C6)烷基，R4代表氢原子，并且R1、R2、R5、R6和n如对式(I)所定义， 其中R3、R4和n如上所定义，在氢氧化钠存在下，将式(III/1)化合物置于乙醇中以产生式(IV/1)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(IV/1)化合物在三乙基存在下与甲苯中的叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇反应以产生式(V/1)化合物 其中R3、R4、n和Boc如上所定义，
将式(V/1)化合物在叔丁醇钾存在下在二甲基甲酰胺中与如上所述的式(VI)化合物反应以产生式(VI/1)化合物 其中R3、R4、n、R′1和Boc如上所定义，式(V/1)至(VI/1)化合物全体构成式(VII/1)化合物 其中R1、R3、R4、n和Boc如上所定义，将式(VII/1)化合物-或者，用甲酸和甲醛水溶液处理以产生式(VIII/1)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，-或者，在叔丁醇钾存在下在二甲基甲酰胺中顺序地用二噁烷中的盐酸和如上所述的式(XIII)化合物处理，以产生式(IX/1)化合物
其中R1、R3、R4、n和R′2如上所定义，将式(VII/1)、(VIII/1)和(IX/1)化合物在还原剂存在下置于无水溶剂中，以产生式(X/1)化合物 其中R″2代表Boc或CH3基，并且R′2以及R1、R3、R4和n如上所定义，将式(X/1)化合物*或者，当R″2代表Boc基时，在盐酸存在下置于二噁烷中以产生式(XI/1)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，式(X/1)和(XI/1)化合物构成式(XII/1)化合物
其中R1、R2、R3、R4和n如上所定义，将式(XII/1)化合物在叔丁醇钾存在下在DMSO中与如上所述的式(XVII)化合物反应，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/a1)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且将式(I/a1)化合物通过手性HPLC纯化，随后用盐酸的乙醇溶液转化成盐，以获得两个对应(-)和(+)异构体的氯化盐，*或者，在三苯膦和四硼甲烷存在下置于醚中以产生式(XIII/1)化合物 其中R1、R3、R4、R″2和n如上所定义，将式(XIII/1)化合物在碳酸铯存在下在丁酮中与如上所述的式(XI)化合物反应以产生式(XIV/1)化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6、R″2和n如上所定义，当R″2代表Boc基时，将式(XIV/1)化合物在盐酸存在下置于二噁烷中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/b1)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且将式(I/b1)化合物在同对式(I/a1)化合物相同的条件下纯化，当R1和/或R2代表氢原子时，对于式(I/a1)和(I/b1)化合物，有可能任选地在纯化前用甲酸和甲醛水溶液处理，以生成作为式(I)化合物特例的(I/c1)、(I/c′1)和(I/c″1)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/c1)、(I/c′1)和(I/c″1)化合物在同对式(I/a1)化合物相同的条件下纯化。
根据本发明的另一个实施方案(在该例中，一个取代基R3或R4代表直链或支链(C1-C6)烷基，而其他取代基R3或R4代表氢原子)，具有相对于代表烷基的式(I/2)中取代基R3或R4为顺式立体化学的NR1R2的式(I)化合物可从式(II/2)化合物开始制备 其中R3代表直链或支链(C1-C6)烷基，R4代表氢原子，并且R1、R2、R5、R6和n如对式(I)所定义， 其中Ra代表氰基或异氰基，并且R3、R4和n如上所定义，该化合物●或者，当Ra代表异氰基时，在还原剂存在下被置于无水溶剂中以产生式(III/2)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(III/2)化合物在强碱存在下在无水溶剂中与如上所述的式(XVII)化合物反应，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/a2)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，●或者，当Ra代表氰基时，在硼氢化钠存在下被置于水/四氢呋喃混合物中以产生式(IV/2)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(IV/2)化合物在强碱存在下在无水溶剂中与如上所述的式(XVII)化合物反应，以产生式(V/2)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(V/2)化合物在氢氧化锂和过氧化氢存在下置于乙醇中，以产生式(VI/2)化合物
其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(VI/2)化合物在氢氧化钾和溴存在下置于水中，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/b2)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且将式(I/a2)和(I/b2)化合物在同对式(I/a1)化合物相同的条件下纯化。
有可能在纯化前任选地将式(I/a2)和(I/b2)化合物在同对式(I/c1)、(I/c′1)和(I/c″1)化合物相同的条件下进行处理，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/c2)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且将式(I/c2)化合物在同对式(I/a1)化合物相同的条件下纯化。
通常，将本发明化合物的异构体理解为旋光异构体，如对映异构体和非对映异构体。更为特别地，本发明化合物的纯对映异构体形式可从对映异构体混合物开始分离，其中将对映异构体混合物与可释放的外消旋物分离剂反应，而所述的分离剂本身即为纯对映异构体形式，这使得可以获得相应的非对映异构体。然后根据本领域技术人员众所周知的分离技术如结晶或层析法，将非对映异构体分离，然后使用有机化学常规技术去除分离剂，得到纯的对映异构体。
利用常规分离技术如层析法，将以非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物分离成为纯化形式。
在某些特别情况中，制备本发明化合物的方法可以导致产生一种对映异构体或非对映异构体相对于其他对映异构体或非对映异构体优势形成。
由于本发明化合物作为烟碱性配体具有药理学活性及对α4β2亚型受体的选择性，故其用于治疗与脑老化和与神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病和额叶及皮层下痴呆相关的记忆缺损，以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的、单独或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的式(I)化合物、其异构体或其可药用酸或碱的加成盐。
在本发明的药物组合物中，可更为特别地提到那些适于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、经鼻、经舌、经口腔、经眼或经呼吸道施用的药物组合物。
用于肠道外注射的本发明药物组合物尤其包括水或非水无灭菌溶液剂、分散剂、混悬剂和乳剂，并且还包括用于重新构成可注射溶液或分散液的灭菌粉末。
用于以固体形式口服施用的本发明药物组合物尤其包括片剂或糖锭剂、舌下片、囊剂、明胶胶囊剂和颗粒剂，并且对于经口服、经鼻、经舌或经眼施用的液体形式尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
经直肠或阴道施用的药物组合物优选的是栓剂，并且经皮或透皮施用的药物组合物尤其包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
前面提到的药物组合物说明本发明但无论如何不限制本发明。
在可药用惰性无毒赋形剂或载体中，可以以非限定性实例提到的是稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、延滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有用剂量根据病人的年龄和体重、施用途径和所用的药物组合物、疾病性质和严重程度以及任何相关治疗的实施而变化。剂量为每日1mg至500mg，分一次或多次施用。
下面的实施例说明本发明，但是无论如何不限制本发明。
所用的原材料是已知产物或根据已知操作方法获得的产物。多种制备法可以合成用于制备本发明化合物的中间体。
在实施例和制备法中所述化合物的结构可根据常见分光光度法技术(红外，核磁共振、质谱......)确定。
熔点用Kofler热平板或显微镜下热平板测定。当化合物为盐形式时，所给出的熔点和元素微分析指该产物的盐形式。
制备法1(1S，2S)，(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯步骤12-甲基-1，1-环丙基二甲酸二乙酯将8.84g的60％的油中氢化钠一次性加入到400cm3二甲亚砜中的50.6g碘化三甲基氧化锍溶液中。将反应混合物搅拌2小时，随后在15分钟内逐滴加入200cm3二甲亚砜中的43.3g二乙基亚乙基丙二酸的溶液中。搅拌16小时后，加入冰和100cm31N盐酸的混合物，然后反应混合物用醚(3×200cm3)提取。将混合的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/环己烷75/25)分离得到37.5g预期产物。
步骤2(1R，2S)，(1S，2R)-1-(乙氧羰基)-2-甲基环丙烷羧酸将195cm31N氢氧化钠溶液逐滴加入到400cm3乙醇中的37.5g上面步骤1中所得化合物的溶液中。将反应混合物室温搅拌16小时。在乙醇蒸发及用50cm3氯化钠水溶液稀释后，残留水相用醚(2×50cm3)洗涤，随后用48cm3的4N盐酸酸化。再次用醚(2×100cm3)提取该反应混合物。将混合的有机相经硫酸钠干燥并蒸发获得29.4g预期产物。
非对映异构体比例95/5。
步骤3(1S，2S)，(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯在室温和惰性环境下，将30cm3甲苯中的22cm3叠氮磷酸二苯酯的溶液逐滴加入到150cm3甲苯中的17.2g上面步骤2中所得化合物、13cm3三乙胺和27cm3叔丁醇的溶液中。将反应混合物在85℃加热16小时并搅拌。将冷却后的反应混合物用碳酸钠溶液洗涤，随后用氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠吸干后，蒸发并在硅胶上层析(先用二氯甲烷/环己烯75/25，然后用二氯甲烷/四氢呋喃98/2)，获得14.03g预期产物。
制备法2(1S，2S)，(1R，2R)-1-(羟甲基)-2-甲基环丙烷氨基甲酸叔丁酯将41cm3的四氢呋喃中的2M氢硼化锂溶液逐滴加入到40cm3四氢呋喃中的10g制备法1产物的溶液中。将该溶液在室温搅拌20小时。在冰浴中冷却并用20cm3水水解后，将反应混合物经硫酸钠吸干，随后将四氢呋喃蒸发尽。残余物在硅胶上层析(先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇95/5)，获得7.2g预期产物。
制备法3[(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-(甲氨基)环丙基]甲醇步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-1-异氰基-2-甲基环丙烷甲酸乙酯在1小时内将含2.5g乙基异氰酸盐、2.3cm31，2-二溴丙烷、25cm3二甲亚砜和60cm3醚的溶液逐滴加入到20cm3醚中的1.93g的60％油中氢化钠悬浮液内。将反应混合物回流2小时后冷却并倾入含50cm3冰-水和50cm3醚的混合物中。将水相分离并再次用醚(3×40cm3)提取。将混合的有机相用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)获得4.88g预期产物。
非对映异构体比例90/10。
步骤2[(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-(甲氨基)环丙基]甲醇将85cm3醚中的4.88g在上面步骤1中所获得化合物的溶液逐滴加入到250cm3醚中的3.73g氢化锂铝悬浮液中。将反应混合物回流4小时，随后室温搅拌16小时。将此反应混合物在冰浴中冷却，随后加入水饱和硫酸钠。搅拌2小时后，将矿质滤除并将乙醚相经硫酸钠吸干，随后蒸发获得2.75g预期产物。
非对映异构体比例90/10。
实施例1(1S，2S)，(1R，2R)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺盐酸盐步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-1-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯在室温下将21.5g叔丁醇钾加入到400cm3二甲基甲酰胺中的39g制备法1化合物的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在30分钟内加入35.9g溴化苄。搅拌16小时后，将二甲基甲酰胺蒸发尽。残留物用400cm3醚溶解。获得的有机相顺序地用氯化锂溶液和碳酸钠溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(先用二氯甲烷，随后用二氯甲烷/丁酮95/5)获得41.4g预期产物。
步骤2(1S，2S)，(1R，2R)-1-[苄基(甲基)氨基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯将410cm3甲酸和410cm337％甲醛水溶液中的41.2g以上步骤1中所获得化合物的溶液回流2小时30分钟。将反应混合物浓缩并用溶于醚和碳酸钠水溶液的混合物中。过滤除去不溶物质后，分离水相并用醚再次提取。将混合的乙醚相经硫酸钠吸干，随后浓缩。将残留物溶于200cm3环己烷。过滤除去少量不溶物质并蒸发环己烯后，获得30g预期产物。
步骤3{(1S，2S)，(1R，2R)-1-[苄基(甲基)氨基]-2-甲基环丙基}甲醇将于150cm3醚中的29.7g在上面步骤2中所获得化合物的溶液逐滴加入到300cm3醚中的4.55g氢化锂铝的悬浮液中。将反应混合物搅拌20小时，随后冰浴冷却，然后加入水饱和硫酸钠。搅拌2小时后，将矿质滤除并将乙醚相经硫酸钠吸干，随后蒸发获得24g预期产物。
步骤4(1S，2S)，(1R，2R)-N-苄基-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺在80cm3反应器中，将2.4g叔丁醇钾加入到40ml二甲亚砜中的4g在上面步骤3中所获得化合物和6cm33-氟吡啶的溶液中。将反应混合物在单一模式微波炉内于120℃加热8小时。整个操作重复两次。将三个混合的样品倾入600cm3碳酸钠水溶液内。将反应混合物用醚提取三次。混合的乙醚相用碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠吸干并浓缩产生16.3g预期产物。
步骤5(1S，2S)，(1R，2R)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺盐酸盐将28.4cm3的1N盐酸加入到120cm3乙醇中的4g在上面步骤4中所获得化合物的溶液中。将反应混合物在常温常压和1g氢氧化钯(20％，碳负载)存在下氢化2小时。将催化剂滤除并使溶剂蒸发。将残留物溶于乙醇中并再次浓缩，产生3.6g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝193.1Th[M+H]+。
熔点(cap)188-190℃(从乙醇中重结晶)。
步骤6实施例1化合物的对映异构体的分离将3.5g实施例1的化合物在Chiralpack AD柱(乙醇、二乙胺)上层析，在用乙醇盐酸溶液转化成盐并结晶后，获得2g第一种对映异构体α的二盐酸盐和2.1g第二种对映异构体β的二盐酸盐。
实施例2(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(EI)m/z＝192Th(M+)。
熔点(cap)174-176℃。
旋光性[α]D19.7-19.46°(c＝0.01g/cm3，乙醇)。实施例3(β对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(CI)(NH3)m/z＝193Th([M+H]+)。
熔点(cap)174-176℃。
旋光性[α]D19.7+17°(c＝0.01g/cm3，乙醇)。
实施例4(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺步骤1[(1S，2S)，(1R，2R)-1-氨基-2-甲基环丙烷]甲醇盐酸盐将28.4cm3二噁烷中的4N盐酸溶液加入到20cm3乙醇中的7g制备法2化合物的溶液中。搅拌20小时后，使溶剂蒸发尽。向残留物中加入20cm3二噁烷和150cm3醚，搅拌20小时后，将预期的盐酸盐过滤并干燥。获得4.6g预期产物。
步骤2(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺将12.5g叔丁醇钾加入到75cm3二甲亚砜中的4.5g在上面步骤1中所获得产物的溶液中。搅拌30分钟后，加入22cm3的3-氟吡啶并继续搅拌6小时。将反应混合物倾入碳酸钠水溶液并用乙酸乙酯提取。将有机相用碳酸钠水溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并浓缩。将所获得的残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇95/5)获得3.2g预期产物。
步骤3实施例4的化合物的对映异构体分离将3.15g实施例4的化合物在Chiralpack AD柱(甲醇、二乙胺)上层析，在使用二噁烷中的4N盐酸溶液转化成盐并结晶后，获得1.75g第一种对映异构体α的二盐酸盐和1.7g第二种对映异构体β的二盐酸盐。
实施例5(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝179.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)＜75℃(树胶)。
旋光性[α]D20-23.14°(c＝0.01054g/cm3，乙醇)。
实施例6(β对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝193Th([M+H]+)。
熔点(cap)＜75℃(树胶)。
旋光性[α]D20+22.14°(c＝0.01055g/cm3，乙醇)。
实施例7(1S，2S)，(1R，2R)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺将40cm3甲酸和40cm337％甲醛水溶液中的3.6g实施例4化合物的溶液回流4小时。将反应混合物倾入碳酸钠水溶液并用乙酸乙酯提取。有机相经硫酸钠吸干并浓缩。所获得的残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇97/3)获得2.6g预期产物。
步骤2实施例7化合物的对映异构体的分离将3.9g实施例7的化合物在Chiralpack AD柱(甲醇、乙腈、二乙胺)上层析，在使用二噁烷中的4N盐酸溶液转化成盐后，获得2.3g第一种对映异构体α的二盐酸盐和2.3g第二种对映异构体β的二盐酸盐。
实施例8(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝201.7Th([M+H]+)。
熔点(cap)171-173℃。
旋光性[α]D20+15.97°(c＝0.01014g/cm3，乙醇)。
实施例9(β对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝207.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)172-173℃。
旋光性[α]D20-16.64°(c＝0.01016g/cm3，乙醇)。
实施例10(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2-甲基环丙烷甲酸乙酯将5.5g叔丁醇钾室温加入到175cm3二甲基甲酰胺中的11.3g制备法1化合物的溶液中。将反应混合物搅拌45分钟，随后逐滴加入3.2cm3甲基碘。搅拌16小时后，加入200cm3碳酸钠水溶液并将反应混合物用醚提取三次。将混合的有机相用氯化锂溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/环己烷75/25)，获得9.17g预期产物。
步骤2(1S，2S)，(1R，2R)-1-[(羟甲基)-2-甲基环丙基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯将65cm3的四氢呋喃中的2M氢硼化锂溶液逐滴加入到45cm3四氢呋喃中的10g在上面步骤1中所获得化合物的溶液中。将溶液在60℃搅拌3天。将反应混合物冰浴冷却并用100cm3水水解后，用醚提取三次。将混合的有机相经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)，获得5.26g预期产物。
步骤3(1S，2S)，(1R，2R)-1-(溴代甲基)-2-甲基环丙基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯将2.42g三苯膦和3.05g四溴代甲烷顺序加入到48cm3醚中的2g在上面步骤2中所获得化合物的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/环己烷75/25)，获得1.85g预期产物。
步骤4(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯将12.4g碳酸铯加入到100cm3丁酮中的5.3g在上面步骤3中所获得化合物和4.9g 6-氯吡啶-3-醇的溶液中。回流20小时后，将矿质滤出并使丁酮蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯，然后将所获得的有机相用碳酸钠水溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/丁酮95/5)，获得4g预期产物。
步骤5(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺将15cm3的二噁烷中的4N盐酸溶液加入到15cm3二噁烷中的4g在上面步骤4中所获得化合物的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物用醚稀释，随后滤出3.5g预期产物的盐酸盐。将该盐酸盐溶于碳酸钠水溶液中。用二氯甲烷提取，经硫酸钠吸干有机相并使溶剂蒸发尽后，获得2.5g预期产物。
步骤6实施例10化合物的对映异构体的分离将4.5g实施例10的化合物在Chiralpack AD柱(甲醇/二乙胺1000/1)上层析，在用二噁烷中的4N盐酸的转化成盐并结晶后，获得2.35g第一种对映异构体α的二盐酸盐和2.2g第二种对映异构体β的二盐酸盐。
实施例11(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝227.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)185-190℃。
旋光性[α]D20-13.90°(c＝0.01079g/cm3，甲醇)。
实施例12(β对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝227.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)188-192℃。
旋光性[α]D20+15.13°(c＝0.01062g/cm3，甲醇)。
实施例13(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-1-(溴代甲基)-2-甲基环丙基氨基甲酸叔丁酯根据实施例10步骤3的方法，用制备法2的化合物替代实施例10步骤2的化合物获得该化合物。
步骤2(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙基氨基甲酸叔丁酯根据实施例10步骤4的方法，用上面步骤1的化合物替代实施例10步骤3的化合物获得该化合物。
步骤3(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺根据实施例10步骤5的方法，用上面步骤2的化合物替代实施例10步骤4的化合物获得该化合物。
步骤4实施例13化合物的对映异构体的分离将2g实施例13的化合物在Chiralpack AD柱(异丙醇/二乙胺)上层析，在用二噁烷中的4N盐酸溶液转化成盐并结晶后，获得1.05g第一种对映异构体α的盐酸盐和1.1g第二种对映异构体β的盐酸盐。
实施例14(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝213.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)183-186℃。
旋光性[α]D20＝-15.89°(c＝0.0101g/cm3，甲醇)。
实施例15(β对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝213.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)183-196℃。
旋光性[α]D20＝+16.49°(c＝0.01015g/cm3，甲醇)。
实施例16(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺步骤1(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺根据实施例7步骤1的方法，用实施例10的化合物替代实施例4的化合物获得该化合物。
步骤2实施例的16化合物的对映异构体的分离将2.4g实施例16的化合物在Chiralpack AD柱(异丙醇/二乙胺100/1)上层析，在用二噁烷中的4N盐酸溶液转化成盐并结晶后，获得1.1g第一种对映异构体α的盐酸盐和1.05g第二种对映异构体β的盐酸盐。
实施例17(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝241.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)136-138℃。
旋光性[α]D20＝+12.64°(c＝0.01055g/cm3，甲醇)。
实施例18(α对映异构体)(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺盐酸盐质谱(ESI)m/z＝227.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)136-138℃。
旋光性[α]D20＝-11.23°(c＝0.01055g/cm3，甲醇)。
实施例19(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐步骤1(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐将2.6g叔丁醇钾和9.2cm33-氟吡啶加入到75cm3二甲亚砜中的2.25g制备法3的化合物的溶液中。将反应混合物在1000W多模式微波炉的最大功率的30％的功率下加热90秒。冷却后，将反应混合物倾入氯化钠水溶液并用乙酸乙酯提取数次。将混合的有机相用氯化钠溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，获得2.46g单一非对映异构体形式的非盐形式产物。将该化合物用二噁烷中的4N盐酸溶液转化成盐并结晶后，获得1.22g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝193.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)189-191℃。
步骤2实施例19的化合物的对映异构体的分离将1.8g实施例19的化合物在Chiralpack AD柱(乙醇/乙腈/二乙胺150/850/1)上层析，在用二噁烷中的4N盐酸溶液的转化成盐并结晶后，获得0.54g第一种对映异构体α的盐酸盐和0.58g第二种对映异构体β的盐酸盐。
实施例20(α对映异构体)(1S，2R)-或(1R，2S)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝193.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)69-72℃。
旋光性[α]D20＝+30.04°(c＝0.01084g/cm3，乙醇)。
实施例21(α对映异构体)(1S，2R)-或(1R，2S)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐质谱(ESI)m/z＝193.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)71-74℃。
旋光性[α]D20-31.24°(c＝0.00961g/cm3，乙醇)。
实施例22(1S，2R)，(1R，2S)-1-{[(5-溴-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺二盐酸盐将1.7g油中的60％氢化钠加入到160cm3二甲基甲酰胺中的4.6g制备法3的化合物中。将反应混合物室温搅拌1小时，随后逐滴加入10.2g的3，5-二溴吡啶。将反应混合物在60℃加热16小时，随后使二甲基甲酰胺蒸发尽。将残留物在300cm3醚中溶解。将有机相用氯化锂水溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇96/4)，获得4.86g非盐形式的化合物。在用1ml的二噁烷中的4N盐酸溶液将乙醇中的0.43g化合物转化成盐后，使溶剂蒸发尽并将残留物从乙醇中重结晶，获得0.35g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝271.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)157-159℃。
实施例23(1S，2R)，(1R，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐步骤1(2E)-2-氰基-2-丁烯酸乙酯将2cm3哌啶逐滴加入到80cm3乙酸中的64cm3乙氰基乙酸乙酯和34cm3乙醛的溶液中。将反应混合物室温搅拌20小时后，用200cm3水稀释混合物并用醚(3×200cm3)提取。将混合的有机相用水洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。将所获的残留物在降低的压力(97℃/10托)下蒸馏，获得40.44g预期产物。
非对映异构体比例E/Z96/4。
步骤2(1S，2R)，(1R，2S)-1-氰基-2-甲基环丙烷甲酸乙基将1.92g的油中的60％氢化钠一次性加入到120cm3二甲亚砜中的17.6g碘化三甲基氧化锍溶液中。将反应混合物搅拌2小时，随后逐滴加入60cm3二甲亚砜中的10g在上面步骤1中所获得化合物的溶液。将反应混合物搅拌16小时后，倾入到冰与1N盐酸的混合物中并用醚(3×200cm3)提取。将混合的有机相用氯化钠水溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)，分离到7.15g预期产物。
步骤3(1S，2S)，(1R，2R)-1-(羟甲基)-2-甲基环丙烷腈将20cm3四氢呋喃中的2g上面步骤2中所获得化合物的溶液逐滴加入到80cm3四氢呋喃和5cm3水中的4.92g硼氢化钠的溶液中。随后将溶液在50℃搅拌7小时，然后室温搅拌过夜。小心地加入100cm3甲醇，随后将反应混合物浓缩。将该过程重复一次并且将残留物在100cm3碳酸氢钠溶液中溶解并用二氯甲烷提取。在用二氯甲烷第二次提取后，将混合的有机相经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)，获得1.71g预期产物。
步骤4(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙烷腈将2.4g叔丁醇钾加入到15cm3二甲亚砜中的0.56g上面步骤3产物的溶液中。均质后，加入2.2cm33-氟吡啶并且将反应混合物在50℃加热5分钟。冷却后，将反应混合物用40cm3氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯提取数次。将混合的有机相用氯化钠溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)，获得0.71g预期产物。
步骤5(1R，2S)，(1S，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙烷羧酰胺将10cm3乙醇中的1g上面步骤4中所获得的产物、3.8cm350％过氧化氢水溶液和、0.32g氢氧化锂的混合物室温搅拌45分钟，然后在45℃搅拌75分钟。将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤不溶性物质。将滤液浓缩并且在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/4/1)获得0.94g预期产物。
步骤6(1S，2R)，(1R，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐将0.25cm3溴加入到10cm3水中的1.64g氢氧化钾的溶液中。将溶液冷却至0℃并且一次性加入1g在上面步骤5中制备的产物。将反应混合物室温剧烈搅拌15分钟，随后在75℃剧烈搅拌45分钟。冷却后，将反应混合物用30cm3氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯提取数次。将混合的有机相后经硫酸钠吸干并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/4/1)获得0.59g非盐形态的预期产物。在用二噁烷中的4N盐酸溶液将1.18g该化合物转化成盐并从乙醇中重结晶后，获得1.41g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝179Th([M+H]+)。
熔点(cap)180-190℃。
实施例24(1S，2R)，(1R，2S)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐根据实施例7步骤1的方法，用实施例23的化合物代替实施例4的化合物而获得该化合物。在二噁烷中的4N盐酸溶液将0.88g该化合物转化成盐后，使溶剂蒸发尽并将残留物从乙醇中重结晶，获得0.98g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝207.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)196-200℃。
实施例25(R，S)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐步骤12-(2-甲基亚丙基)丙二酸二乙酯将69.80g 2-甲基丙醛、77.30g二乙基丙二酸盐、2.06g苯甲酸、2.47cm3哌啶和100cm3甲苯的混合物搅拌回流15小时。冷却后，加入100cm3甲苯。将该溶液顺序地用100cm3蒸馏水洗涤2次、100cm3的1M盐酸洗涤2次和100cm3饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机相在降低的压力(117℃/10托)下蒸馏，获得93.44g无色油状的预期化合物。
步骤22-(2-溴-2-甲基亚丙基)丙二酸二乙酯将56.04gN-溴代琥珀酰亚胺加入到300cm3四氯化碳中的64.20g在上面步骤1中所获得化合物的溶液中。将反应混合物搅拌回流2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩，获得89.8g预期产物。
步骤32，2二甲基-1，1-环丙烷二甲酸二乙酯将90cm3乙醇中的87.70g在上面步骤2中所获得化合物的溶液逐滴加入到300cm3乙醇中的24.3g硼氢化钠中。将反应混合物室温搅拌3小时，随后在40℃加热1小时30分钟。使溶剂蒸发尽，并且将残留物在200cm3蒸馏水中溶解并用二氯甲烷提取(3×200cm3)。将混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩，以获得63.0g预期产物。
步骤41-(乙氧羰基)-2，2二甲基环丙烷羧酸在30分钟内室温下将270cm3的1N氢氧化钠加入到600cm3乙醇中的59.2g在上面步骤3中所获得化合物的溶液中。将反应混合物室温搅拌20小时，随后使乙醇蒸发尽。残留的水相用醚提取2次，随后用25cm3的37％盐酸酸化，用氯化钠饱和并用醚反复提取6次。将混合的乙醚相经硫酸钠吸干并浓缩，获得41.2g预期产物。
步骤51-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2二甲基环丙烷甲酸乙酯在惰性环境和室温下，将30cm3甲苯中的29.20g叠氮磷酸二苯酯溶液逐滴加入到150cm3甲苯中的19.77g在上面步骤4中所获得化合物、15.2cm3三乙胺、23.6g叔丁醇的溶液中。然后将反应混合物在85℃加热并搅拌20小时。冷却后，将反应混合物用70cm3碳酸钠水溶液洗涤。将水相用100cm3甲苯提取3次。将混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃98/2)，获得12.75g预期产物。
步骤61-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2，2二甲基环丙烷甲酸乙酯在1小时内将16.6g叔丁醇钾加入到240cm3二甲基甲酰胺中的24.1g在上面步骤5中所获得化合物的溶液中并搅拌。将反应混合物室温搅拌30分钟，随后逐滴加入20.0g甲基碘。将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥并且将残留物在300cm3醚中溶解。将有机相用40cm3碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用氯化锂水溶液洗涤(2×20cm3)，然后经硫酸钠吸干并浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷)，获得17.6g预期产物。
步骤72，2-二甲基-1(甲氨基)环丙烷甲酸乙酯将270cm3的乙醇中的8.7N盐酸溶液逐滴加入到冷却至5℃的60cm3乙醇中的18.06g在上面步骤6中所获得化合物的溶液中。将反应混合物室温搅拌3小时，随后浓缩至干燥。将残留物在乙醇中溶解，随后浓缩至干燥，如此连续重复三次。向所获得的盐酸盐中加入碳酸氢钠水溶液，随后将水相用二氯甲烷提取5次。混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩。分离到10.94g预期产物。
步骤81-[苯甲酰基(甲基)氨基]-2，2二甲基环丙烷甲酸乙酯将40cm3四氢呋喃中的9.88g苯甲酰氯的溶液逐滴加入到冷却至5℃的170cm3四氢呋喃中的10.94g在上面步骤7中所获得化合物和7.76g三乙胺的溶液中。将反应混合物在5℃搅拌45分钟，随后室温搅拌2小时。将所形成的白色沉淀滤出并用THF洗涤。将滤液浓缩至干燥。所获得的残留物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离后，将水相用二氯甲烷提取4次。混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃95/5)，获得16.07g预期产物。
步骤9{1-[苄基(甲基)氨基]-2，2二甲基环丙基}甲醇将130cm3四氢呋喃中的16.07g在上面步骤8中所获得化合物的溶液逐滴加入到350cm3四氢呋喃中的4.44g氢化锂铝的悬浮液中。将混合物回流4小时。随后使其冷却至5℃，然后用4.5cm3蒸馏水、4.5cm3的4N氢氧化钠和15cm3蒸馏水顺序水解。在室温搅拌30分钟后，将沉淀滤出并用四氢呋喃冲洗。滤液经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷(100)至二氯甲烷/四氢呋喃95/5)，分离出11.9预期产物。
步骤10N-苄基-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺将1.86g叔丁醇钾加入到96cm3二甲亚砜中的3.2g在上面步骤9中所获得产物的溶液中。在搅拌数秒后，加入6.3cm3的3-氟吡啶。将反应混合物在1000W多模式微波炉内回流2分钟。冷却后，将反应混合物倾入300cm3饱和氯化钠水溶液中并用醚提取6次。将混合的有机相用氯化钠溶液洗涤，随后经硫酸钠吸干并蒸发。所得的残留物在硅胶上层析(二氯甲烷)，获得3.83g预期产物。
步骤11(R，S)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺二盐酸盐将8.8cm3的1N盐酸加入到40cm3乙醇中的1.35g在上面步骤10中所获得化合物的溶液中。将反应混合物在室温常压下和0.27g氢氧化钯(20％，碳负载)存在下氢化5小时。将催化剂滤除并使溶剂蒸发尽。将残留物在30cm3饱和碳酸钠水溶液中溶解，随后用醚提取。将乙醚相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。向残留物中加入20cm3的醚中的4N盐酸溶液，并将所形成的盐酸盐滤出。干燥后，获得0.79g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝207.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)86-88℃。
步骤12实施例25的化合物的对映异构体的分离通过在Chiracel OJ柱(乙醇)上的手性层析，将实施例25步骤10获得的2.80g外消旋产物中的对映异构体分离。以此方式分离出了1.43g第一种对映异构体α和1.37g第二种对映异构体β。
α对映异构体(R或S)-(+)-N-苄基-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺或(R或S)-(-)-N-苄基-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺β对映异构体(R或S)-(+)-N-苄基-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺或(R或S)-(-)-N-苄基-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺对映异构体比例(α对映异构体)97.2/2.8。
对映异构体比例(β对映异构体)99.2/0.9。
实施例26(α对映异构体)(R或S)-(+)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺富马酸氢盐根据实施例25步骤11中所述的方法，对实施例25步骤12中所获的α对映异构体实施脱苄基作用。在1.5当量富马酸存在下，将该α对映异构体溶于乙醇中的碱中，获得1.4g的α对映异构体的富马酸盐。将此溶液浓缩至干燥，随后用醚溶解。经过滤和干燥获得了0.83g富马酸盐。
质谱(ESI)m/z＝207.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)124-127℃。
旋光性[α]D20+13.5°(c＝0.01249g/cm3，CH3OH)。
实施例27(β对映异构体)((R或S)-(-)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺富马酸氢盐按照实施例26的方法，用β对映异构体代替α对映异构体从而获得此化合物。
质谱(ESI)m/z＝207.1Th([M+H]+)。
熔点(cap)115-118℃。
旋光性[α]D20-14.1°(c＝0.0099g/cm3，CH3OH)。
本发明化合物的药理学研究实施例A对[125I]-α-银环蛇毒素结合电鳐属鱼发电器官中烟碱型受体的置换根据J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271；624-631中所述方法开展本研究，旨在评估本发明化合物对“肌”型烟碱型受体的亲和性。
在含0.01％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM、KCI 5mM、MgCl21mM、CaCl22mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol0.2nM)存在下，将电鳐属鱼发电器官的膜(1-5μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(1小时，22℃)；终体积500μl。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下将膜温育测定非特异性结合。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“肌”型烟碱型受体均无显著亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例B对[3H]-地棘蛙素结合IMR32细胞烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1995，48；280-287中所述技术开展本研究，旨在确定本发明化合物对“神经节”型烟碱型受体的亲和性(AmericanSoc.Neuroscience，2000，26，138)。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的(±)-[3H]-地棘蛙素(S.A.2464GBq/mmol1.5nM)存在下，将IMR-32成神经细胞瘤细胞的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在300μM的(-)烟碱存在下将膜温育测定非特异性结合。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“神经节”型烟碱型受体均无显著亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例C对[3H]-氧化震颤素-M结合大鼠脑毒蕈碱型受体的置换根据Naumyn-Schmiederberg’s Arch.Pharmacol.，2001，363，429-438中所述方法开展本研究，旨在确定本发明化合物对“毒蕈碱型”受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的[3H]-氧化震颤素-M(S.A.3174GBq/mmol2nM)存在下，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在阿托品(1μM)存在下将膜孵育来确定特异性结合。本发明化合物对毒蕈碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“毒蕈碱型”受体均无亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例D对[125I]-α-银环蛇毒素结合大鼠脑的“α7型”烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1986，30；427-436中所述方法开展本研究，旨在确定本发明化合物对α7型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在含0.05％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl22mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol1nM)存在下，将大鼠脑的膜(1000μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(5小时，37℃)；终体积500μl。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下将膜温育来确定非特异性结合。本发明化合物对α7型烟碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对α7型中枢性烟碱型受体均无亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例E对[3H]-金雀花碱结合大鼠脑的“α4β2型”烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1990，39；9-12中所述技术开展本研究，旨在确定本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的[3H]-金雀花碱(S.A.1184GBq/mmol2nM)存在下，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在10μM(-)烟碱存在下将膜温育确定非特异性结合。本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
所获的结果显示，本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体表现出强亲和性。而且实施例2化合物的Ki值是6.9×10-8M。
这些结果以及在实施例A至D中所得结果表明，本发明化合物是对α4β2型受体特异性的有效的中枢性烟碱性配体。
实施例F通过在清醒Wistar大鼠中实施皮层内微透析体内测量乙酰胆碱的释放在体内(in vivo)实验中，全身性施用烟碱和烟碱型激动剂导致脑中多个区域体内乙酰胆碱增加(Neurochem.Res.，1996，21，1118-1186；Eur.J.Pharmacol.，1998，351，181-188；Br.J.Pharmacol.，1999，127，1486-1494)。在雄性Wistar大鼠的中央额前皮质中植入微透析探针。在植入探针6天或7天后，以1μl/分钟的流速灌注Ringer氏溶液(NaCl 147mM、KCl 2.7mM、CaCl21.2mM、MgCl21mM、2nM新斯的明)，允许动物自由活动。在2小时后，将四分之一的动物经腹膜内途径施用待测试产物。一组对照动物接受用于该产物的溶剂。每隔30分钟收集透析液(30μl)，收集4小时，以便通过装备安培检测的HPLC测量皮质突触外的乙酰胆碱浓度。结果表示为pg乙酰胆碱/透析液，并且用二因素(处理×时间)方差分析进行组间比较，并且随时间重复测量。
所获结果显示，本发明的化合物在体内以剂量依赖性方式增加乙酰胆碱从皮质的释放，剂量范围从1至10mg/kg IP，说明本发明化合物具有α4β2激动剂的特征。因此，实施例2化合物在以3mg/kg IP剂量施用1小时后，在清醒Wistar大鼠前额叶皮质内诱导乙酰胆碱释放增加86％。
实施例G在NMRAI小鼠中通过苯基-对-苯醌(PBQ)诱导腹部收缩在小鼠中，腹膜内施用PBQ醇溶液引起腹部痉挛(Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。该痉挛的特征在于腹部肌肉组织的重复收缩，并伴随着后肢伸展。大多数止痛剂可对抗这类腹部痉挛(Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟时，将动物称重并且通过IP途径施用所研究的化合物。对照动物组给予用于该化合物的溶剂。在t＝30分钟时，按0.25ml/只鼠的体积通过IP途径施用PBQ醇溶液(0.2％)。在施用PBQ后，立即将动物置于有机玻璃缸内(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)。从t＝35分钟至t＝45分钟，观察动物反应，并且实验员记录每只动物腹部痉挛的总次数。结果表示为在所研究化合物的活性剂量下，相对所测定对照动物腹部痉挛次数的抑制百分数。
所得结果表明，对于10mg/kg IP的活性剂量表现为70％的抑制，这表明本发明的化合物具有止痛特性。因此，实施例15的化合物以10mg/kgIP的剂量施用时降低了由PBQ施用所引起的小鼠腹部痉挛次数(-69％)。
实施例HWistar大鼠的社会识别最初在1982年(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)描述的社会识别测试法在后来已由多位作者建议(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)用于研究新化合物的记忆认知影响。该测试基于大鼠嗅觉记忆的天然表现及其天然遗忘倾向，并且通过成年大鼠对幼年同类大鼠的识别评估记忆。将一只随机选取的幼年大鼠(21日龄)置于已放入了一只成年大鼠的笼内5分钟。借助视频装置，实验员观察该成年大鼠的社会识别行为，并测量整个持续期。随后将幼年大鼠从成年大鼠笼内移走，并置于该幼年大鼠自己的笼内直至第二次相遇。然后经腹膜内途径向成年大鼠施用待测试化合物，在2小时后，再次使该成年大鼠与所述幼年大鼠相遇(5分钟)。随后再次观察社会识别行为并测量其持续期。评估标准为两次相遇时“识别”时间的差异(T2-T1)，以秒表示。
结果显示，对于1至10mg/kg IP剂量范围，差异(T2-T1)为-22秒至-38秒，表明本发明的化合物极大地增强了记忆，甚至在低剂量时也是如此。因此，实施例2化合物在10mg/kg IP剂量时引起38秒的差异(T2-T1)。
实施例I每片含10mg活性成分的1000片片剂的药物组成实施例2的化合物....................10g
羟丙基甲基纤维素............10g小麦淀粉....................15g乳糖........................90g硬脂酸镁....................2g
权利要求
1.式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐 其中n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R1和R2可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，R3和R4可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，其中至少两基团之一R3或R4代表直链或支链(C1-C6)烷基，R5和R6可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链(C2-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基或任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基，芳基应理解为是苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、1，3二氢化茚基或茚基，这些基团中的每一个可任选地由选自下列的一个或多个完全相同或不同的基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C7)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基以及任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于n为整数值1。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R1和R2可以完全相同或不同并且每一个代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R3和R4可以完全相同或不同并且每一个代表氢原子或甲基。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R5和R6可以完全相同或不同并且每一个代表氢原子或卤原子。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的式(I)化合物是(1S，2S)，(1R，2R)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-2-甲基环丙胺，(1S，2S)，(1R，2R)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(+)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧]甲基}-N，N，2-三甲基环丙胺，(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-或(1R，2S)-(+)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-或(1R，2S)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)，(1R，2S)-1-{[(5-溴-3-吡啶基)氧]甲基}-N，2-二甲基环丙胺，(1S，2R)-(1R，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(1S，2R)-(1R，2S)-N，N，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R，S)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R或S)-(+)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺，(R或S)-(-)-N，2，2-三甲基-1-[(3-吡啶基氧)甲基]环丙胺。
7.用于制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物用作原材料 其中R代表选自乙氧羰基、氰基和异氰基的基团且R′代表选自甲基和2-溴丙基的基团，其中式(II)化合物在氢化钠存在下在二甲亚砜中与碘化三甲基氧化锍反应以产生式(III)化合物 其中R如上所定义，并且R3、R4和n如对于式(I)所定义，将式(III)化合物-或者，当R代表乙氧羰基时，在氢氧化钠存在下置于乙醇中以产生式(IV)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，式(IV)化合物在三乙胺存在下与甲苯中的叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇反应以产生式(V)化合物 其中R3、R4和n如上所定义并且Boc代表叔丁氧羰基，将式(V)化合物在叔丁醇钾存在下在二甲基甲酰胺中与式(VI)化合物反应以产生式(VII)化合物R′1-L1(VI)，其中R′1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，并且L1代表有机化学中常见的离去基团， 其中R3、R4、R′1、Boc和n如上所定义，式(V)和式(VII)化合物全体构成式(VIII)化合物 其中R3、R4、Boc和n如上所定义并且R1如对式(I)所定义，将式(VIII)化合物*或者，在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(IX)化合物 其中R3、R4、Boc、n和R1如上所定义，将式(IX)化合物或者在醚中与三苯膦和四溴甲烷反应以产生式(X)化合物 其中R3、R4、Boc、n和R1如上所定义，将式(X)化合物在碳酸铯存在下在丁酮中与式(XI)化合物反应以产生式(XII)化合物 其中R5和R6如对式(I)所定义， 其中R3、R4、R5、R6、R1、n和Boc如上所定义，将式(XII)化合物在盐酸存在下置于二噁烷中以生成作为式(I)化合物特例的式(I/a)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/a)化合物-或者，用甲酸和甲醛水溶液处理以生成作为式(I)化合物特例的式(I/b)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者，在同对式(V)化合物相同的条件下与式(XIII)化合物反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/c)化合物R′2-L1(XIII)，其中L1如上所定义并且R′2代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基基团， 其中R1、R3、R4、R5、R6、n和R′2如上所定义，或者将式(VIII)化合物*或者，用甲酸和甲醛水溶液处理以产生式(XIV)化合物 其中R′1、R3、R4和n如上所定义，*或者，在同对式(V)化合物相同的条件下顺序地-在二噁烷中用盐酸处理，-随后用如上所定义的式(XIII)化合物处理，以产生式(XV)化合物 其中R′1、R′2、R3、R4和n如上所定义，将式(XIV)和(XV)化合物在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(XVI)化合物 其中R′1、R′2、R3、R4和n如上所定义，将式(XVI)化合物在叔丁醇钾存在下在DMSO中与式(XVII)化合物反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/d)化合物 其中R5和R6如上所定义并且Hal代表溴或氟原子， 其中R′1、R′2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，当R′1代表苄基时，将式(I/d)化合物在氢氧化钯存在下在乙醇中与盐酸反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/e)化合物 其中R′2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，或者将式(VIII)化合物*顺序地-用乙醇中的盐酸处理，-随后用碳酸氢钠水溶液处理，以产生式(XVIII)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XVIII)化合物三乙胺存在下在四氢呋喃中与苯甲酰氯反应以产生式(XIX)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XIX)化合物在还原剂存在下置于无水溶剂中以产生式(XX)化合物 其中R1、R3、R4和n如上所定义，将式(XX)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理以生成作为式(I)化合物特例的式(I/f)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/f)化合物进行同对式(I/d)化合物相同的反应条件处理以生成作为式(I)化合物特例的如上所定义式(I/a)化合物，或者，将式(IX)-当R1代表氢原子时，在二噁烷中与盐酸反应以产生式(XXI)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(XXI)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/g)化合物，该(I/g)化合物具有相对于代表烷基的一个取代基R3或R4为顺式立体化学的(CH2)n，其他取代基R3或R4代表氢原子 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，或者，将式(III)化合物-或者，当R代表异氰基时，在乙醚中与氢化锂铝反应以产生式(XXII)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(XXI)化合物在同对式(XVI)化合物相同的条件下与如上所定义的式(XVII)化合物反应，以生成作为式(I)化合物特例的式(I/h)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者，当R代表氰基时，在四氢呋喃中与硼氢化钠反应以产生式(XXIII)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(XXIII)化合物进行同对式(XVI)化合物相同的反应条件处理以产生式(XXIV)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XXIV)化合物在过氧化氢和氢氧化锂水溶液存在下置于乙醇中以产生式(XXV)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XXV)化合物在水中与溴和氢氧化钾反应以生成作为式(I)化合物特例的式(I/i)化合物，该(I/i)化合物具有相对于代表烷基的一个取代基R3或R4为顺式立体化学的NH2，而其他取代基R3或R4代表氢原子 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/i)化合物进行同对式(I/a)化合物相同的反应条件处理以生成作为式(I)化合物特例的式(I/j)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/a)至(I/j)化合物全体构成本发明化合物的全体，这些化合物如需要可按照常规纯化技术纯化，可按照常规分离技术分离成其不同的异构体，并且如需要可转换成它们的可药用酸或碱的加成盐。
8.药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的、单独或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分用作α4β2受体的特异性烟碱性配体。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与脑老化和神经退行性疾病相关的记忆缺损以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病或者额叶和皮层下痴呆相关的记忆缺损。
全文摘要
式(I)化合物，其中n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R
文档编号A61P25/16GK1903843SQ20061010893
公开日2007年1月31日 申请日期2006年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者S·戈尔德施泰因, C·古伊隆诺, Y·查尔顿, B·洛克哈特, P·莱斯塔格 申请人:瑟维尔实验室