专利名称：新的多取代1，1－吡啶氨基－环丙胺化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的多取代1，1吡啶氨基环丙胺化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。
从药理学观点看，本发明的化合物因其与α4β2型中枢性烟碱型受体的特异性相互作用而特别有价值，可用于治疗与脑老化、心境障碍、疼痛和烟草戒断相关的神经病理学。
由于出生时预期寿命的增加所致的人群老化引起衰老相关性神经病理学的发生率显著增加，尤其是阿尔茨海默病。脑老化及特别是衰老相关性神经病理学的主要临床表现是可导致痴呆的记忆和认知功能缺陷。已经广为证实，在各种神经递质当中，乙酰胆碱对记忆功能有重要作用，并且胆碱能神经元途径在某些神经退行性疾病中广泛损毁，或者在脑老化的情况下其活化不足。因此，众多治疗方法旨在通过抑制乙酰胆碱酯酶而阻止神经递质的破坏或者寻找缺陷的神经递质的替代物。在后一种情况下，所推荐的胆碱能激动剂为毒蕈碱型激动剂，其对突触后M1受体具有特异性。
近来已证实，与阿尔茨海默病相关的胆碱能损害对具有烟碱型受体的神经元的影响要大于对具有毒蕈碱型受体的神经元的影响(Schroder等，“Alzheimer diseasetherapeutic strategies”，Birkhauser Boston，1994，1781-185)。众多研究进一步证实，烟碱具有促进记忆的特性(Prog.Neuropsychopharmacol.，1992，16，181-191)，并且这些特性对记忆功能的作用(Psychopharmacol.，1996，123，88-97)等同于其对注意和警觉能力的作用(Psychopharmacol.，1995，118，195-205)。而且，对于兴奋毒剂如谷氨酸，烟碱具有神经保护作用(Brain Res.，1994，664，181-187)。
所有这些发现极有可能与如下的流行病学研究关联起来，流行病学研究证实阿尔茨海默病和帕金森病发病率在吸烟者中较低。此外，几项研究证实了烟碱在治疗心境障碍如抑郁、焦虑或精神分裂症中的价值。最后，已经证实烟碱具有止痛特性。烟碱的所有治疗性特征以及其他烟碱性剂的特征均以对中枢性受体的活性为基础，其中所述的中枢性受体在结构和药理学上不同于外周受体(肌肉和神经节)。在中枢神经系统中α4β2型中枢性受体最具代表性并且涉及主要的烟碱治疗效应(Life Sci.，1995，56，545-570)。
几篇文献如Synlett.，1999，7，1053-1054；J.Med.Chem，1985，28(12)，1953-1957和1980，23(3)，339-341；1970，13(5)，820-826；1972，15(10)，1003-1006；J.Am.Chem.Soc.，1987，109(13)，4036-4046，或少数几个专利或专利申请如DE 36 08 727，EP 124 208或WO 94/10158描述并要求保护含有1，1-或1，2-双取代环丙烷部分的化合物。所有这些参考文献均未描述或暗示这些化合物对烟碱型受体，并且更特别地对α4β2型中枢性烟碱型受体具有特异性药理学活性，这是申请人所描述的化合物的新特性。专利申请EP 1 170 281描述了作为烟碱性配体的1，1-或1，2-双取代环丙烷化合物。
因此本发明的化合物是新的，并且代表着有效的α4β2亚型中枢性受体选择性烟碱性配体。因此将它们用于治疗与脑老化和与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病以及额叶和皮层下痴呆相关的记忆缺损，以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
本发明更具体地涉及式(I)化合物
其中n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R1和R2可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，R3和R4可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R5和R6可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链(C2-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基或任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基，R7代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基。
芳基应理解为是苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、1，3二氢化茚基或茚基，这些基团中的每一个可任选地由选自下列的一个或多个完全相同或不同的基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C7)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基以及任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基。
本发明优选的化合物是n为整数值1的化合物。
根据本发明所优选的取代基R1和R2是氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基。
更为优选地，根据本发明所优选的取代基R1和R2是氢原子和甲基。
根据本发明所优选的取代基R3和R4是氢原子。
根据本发明所优选的取代基R5和R6是氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基和卤原子。
有利地，本发明优选的化合物是其中R5代表氢原子并且R6代表直链或支链(C1-C6)烷基和卤原子的化合物。
更为有利地，本发明优选的化合物是其中R5代表氢原子并且R6代表甲基和卤原子的化合物。
根据本发明所优选的取代基R7是氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
有利地，根据本发明所优选的取代基R7是氢原子或甲基。
在尤其有利的方式下，本发明优选的化合物是N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-[(1-氨基环丙基)甲基]吡啶-3-胺，N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-[(1-氨基环丙基)甲基]-N-甲基吡啶-3-胺，N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶-3-胺，6-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-氯-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-溴-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-溴-N-甲基-M-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N，6-二甲基-N{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺。
在可药用酸当中，可以提及(不意味着任何限制)的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用的碱中，可以提及(不意味着任何限制)的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选化合物的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐形成本发明不可或缺的部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原材料
其中R2、R4和n如对式(I)所定义，式(II)化合物在三亚乙基胺存在下与甲苯中的叠氮磷酸二苯酯反应，随后加入叔丁醇以产生式(III)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(III)化合物在无水溶剂中的碱存在下与式(IV)化合物反应，以产生式(V)化合物R′1-Hal (IV)其中Hal代表卤原子，并且R′1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团， 其中R3、R4、n和R′1如上所定义，式(III)和式(V)化合物构成式(VI)化合物
其中R3、R4和n如上所定义并且R1如对式(I)所定义，将式(VI)化合物置于还原剂中以产生式(VII)化合物 其中R3、R4、n和R1如上所定义，将式(VII)化合物经有机合成中常用氧化剂作用以产生式(VIII)化合物 其中R3、R4、n和R1如上所定义，将式(VIII)化合物在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与式(IX)化合物反应以产生式(X)化合物 其中R5和R6如对式(I)所定义， 其中R3、R4、R5、R6、n和R1如上所定义，
将式(X)化合物-或者在酸存在下置于二噁烷中以产生作为式(I)化合物特例的式(在I/a)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/a)化合物-或者置于甲醛和甲酸水溶液中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/b) 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者在无水溶剂中的碱存在下与式(XI)化合物反应以产生作为式(I)化合物特例的式(I/c)化合物R′2-Hal(XI)其中Hal如上所定义，并且R′2代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，
其中R1、R3、R4、R5、R6、n和R′2如上所定义，-或者，当R1代表苄基时，置于盐酸和负载到碳上的钯中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/d)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/d)化合物用甲酸和甲醛水溶液处理以产生作为式(I)化合物在特例的式(I/e)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/b)、(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物构成作为式(I)化合物特例的式(I/f)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/f)化合物在偶联剂存在下与式(XII)化合物反应，然后用酰胺还原以产生作为式(I)化合物特例的式(I/g)化合物R′7-COOH(XII)其中R′7代表选自直链或支链(C1-C5)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C5)烷基的基团， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且R″7代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，-或者在羰基二咪唑和甲酸存在下置于二甲基甲酰胺中以产生式(XIII)化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XIII)化合物在四氢呋喃中与硼烷甲硫醚络合物反应以产生式(XIV)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XIV)化合物以与对式(X)化合物相同的反应条件经二噁烷中的酸作用，以产生作为式(I)化合物特例的式(I/h)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，当R1代表苄基时，将式(I/h)化合物进行与对式(I/a)化合物相同的反应条件处理以产生作为式(I)化合物特例的式(I/i)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/i)化合物进行与对式(I/d)化合物相同的反应条件处理，以产生作为式(I)化合物特例的式(I/j)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/a)至(I/j)化合物全体构成本发明化合物的全体，这些化合物如需要可按照常规纯化技术纯化，可按照常规分离技术分离成其不同的异构体，并且如需要可转换成它们的可药用酸或碱的加成盐。
式(II)、(IV)、(IX)、(XI)和(XII)或者是商业化产品或者可根据本领域技术人员众所周知的有机合成常规方法获得。
通常，将本发明化合物的异构体理解为旋光异构体，如对映异构体和非对映异构体。更为特别地，本发明化合物的纯对映异构体形式可从对映异构体混合物开始分离，其中将对映异构体混合物与可释放的外消旋物分离剂反应，而所述的分离剂本身即为纯对映异构体形式，这使得可以获得相应的非对映异构体。然后根据本领域技术人员众所周知的分离技术如结晶或层析法，将非对映异构体分离，然后使用有机化学常规技术去除分离剂，得到纯的对映异构体。
利用常规分离技术如层析法，将以非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物分离成为纯化形式。
在某些特别情况中，制备本发明化合物的方法可以导致产生一种对映异构体或非对映异构体相对于其他对映异构体或非对映异构体优势形成。
由于本发明化合物作为烟碱性配体具有药理学活性及对α4β2亚型受体的选择性，故其用于治疗与脑老化和与神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病和额叶及皮层下痴呆相关的记忆缺损，以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的、单独或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的式(I)化合物、其异构体或其可药用酸或碱的加成盐。
用于肠道外注射的本发明药物组合物尤其包括水或非水无灭菌溶液剂、分散剂、混悬剂和乳剂，并且还包括用于重新构成可注射溶液或分散液的灭菌粉末。
用于以固体形式口服施用的本发明药物组合物尤其包括片剂或糖锭剂、舌下片、囊剂、明胶胶囊剂和颗粒剂，并且对于经口服、经鼻、经舌或经眼施用的液体形式尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
经直肠或阴道施用的药物组合物优选的是栓剂，并且经皮或透皮施用的药物组合物尤其包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
前面提到的药物组合物说明本发明但无论如何不限制本发明。
在可药用惰性无毒赋形剂或载体中，可以以非限定性实例提到的是稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、延滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有用剂量根据病人的年龄和体重、施用途径和所用的药物组合物、疾病性质和严重程度以及任何相关治疗的实施而变化。剂量为每日1mg至500mg，分一次或多次施用。
下面的实施例说明本发明，但是无论如何不限制本发明。
所用的原材料是已知产物或根据已知操作方法获得的产物。多种制备法可以合成用于制备本发明化合物的中间体。
在实施例和制备法中所述化合物的结构可根据常见分光光度法技术(红外，核磁共振、质谱......)确定。
熔点用Kofler热平板或显微镜下热平板测定。当化合物为盐形式时，所给出的熔点和元素微分析指该产物的盐形式。
制备法11-(甲酰)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯步骤11-[(叔丁氧羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯将550ml甲苯中的80g 1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸和78ml三乙胺的溶液(加入152g叠氮磷酸二苯酯)加热至80℃。当气体放出停止时，将温度调至50℃，并加入61g叔丁醇。80℃反应7小时后，浓缩混合物。残留物用醚溶解，用饱和Na2CO3溶液洗涤，然后用1N盐酸溶液洗涤，最后用NaHCO3溶液洗涤。待干燥和蒸发有机相后，将残留物在300ml环丙烷中溶解并浓缩至干燥。所获得的残留物在戊烷中研磨，过滤，然后干燥，分离预期产物。
步骤21-[(叔丁氧基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸甲酯将24.7g氢化钠逐份加入到冷却到5℃的1.7L无水二甲基甲酰胺中的99.7g在以上步骤1中所获得化合物的溶液中。在5℃搅拌15分钟并室温搅拌3小时后，逐滴加入38.2ml甲基碘。反应20小时后，将混合物蒸发。残留物以醚溶解，随后按常规方式处理。在硅胶上层析(二氯甲烷)分离得到预期产物。
步骤31-(羟甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯将100ml的四氢呋喃中的2M氢硼化锂溶液加入到100ml四氢呋喃中的23g以上步骤2中所获得化合物的溶液中。此反应混合物室温搅拌20小时后，回流8小时，然后冷却至0℃，水解，用醚稀释，分离，干燥和浓缩。残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃95/5)分离得到预期产物。步骤41-甲酰环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯于-60℃在20分钟内将33.5g二甲亚砜加入到430ml二氯甲烷中的25.8g草酰氯的溶液中。于-60℃搅拌20分钟后，于-60℃在1小时内加入含有100ml二氯甲烷中的34.3g以上步骤3中的化合物的混合物。在-60℃搅拌30分钟后，于-60℃在20分钟内倾入81ml三乙胺，随后将温度再次升至20℃。倾入60ml水，实施分离，然后用二氯甲烷提取水相数次。用饱和氯化钠溶液洗涤混合的二氯甲烷相并且经硫酸钠吸干，随后浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃97/3)获得31.2g预期产物。
制备法2苄基{1-[(吡啶-3-基氨基)甲基]环丙基}-氨基甲酸叔丁酯步骤11-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯向三颈瓶中加入21.5g制备法1步骤1中的化合物和216ml二甲基甲酰胺。在20℃加入4.8g的油中的60％氢化钠。室温搅拌2小时。在20分钟内加入18ml溴化苄并且室温搅拌20小时。在60℃加热1小时，随后浓缩至干燥。残留物以醚溶解，随后用10％碳酸钠溶液洗涤，再用10％氯化锂溶液洗涤。经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/环丙烷85/15，然后是纯二氯甲烷)，获得了71.3g胶质形态的预期产物。
步骤2苄基[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯在20℃于20分钟内向100ml四氢呋喃中的21.2g以上步骤1中所获得化合物的混合物中加入70ml的THF中的2M硼氢化锂。20℃搅拌20小时，随后回流1小时。冷却至5℃，随后小心地用24ml水和20ml的10％碳酸钠水溶液水解。加入500ml醚，实施分离并且用醚提取水相。混合的醚相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。获得19.3g预期产物。
熔点68℃。
步骤3苄基(1-甲酰环丙基)氨基甲酸叔丁酯在-60℃于20分钟内向7.49ml草酰氯和145ml二氯甲烷的混合物中倾入10.3ml二甲亚砜。混合物在-60℃搅拌20分钟。在1小时内倾入19.3g以上步骤2中所获得化合物并在-60℃搅拌30分钟。倾入27.3ml三乙胺并在-60℃搅拌20分钟。将温度升至20℃并倾入50.6ml水。在20℃搅拌10分钟后，实施分离并且用二氯甲烷提取水相。混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷)获得16.45g预期产物。
熔点67℃。
步骤4苄基{1-[(吡啶-3-基氨基)甲基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯向2.5L二氯甲烷中加入38.8g以上步骤3中所获得化合物、14.7g 3-氨基吡啶和282ml的3分子筛。20℃搅拌2小时，随后加入149g三乙酰氧基硼氢化钠。20℃搅拌4天。过滤，随后将滤出液用10％碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃90/10)获得36.2g胶质形态的预期产物。
实施例1N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1甲基{1-[(吡啶-3-基氨基)甲基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯在20℃于氮气环境中向含3.0g制备法1的产物、300ml二氯甲烷、1.56g3-氨基吡啶和30ml的3分子筛的混合物中加入15.9g三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物在20℃搅拌2天并过滤。滤出液用10％碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(甲苯/乙醇95/5)获得3.0g预期产物。
步骤2N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐在20℃向含1.0g以上步骤1中所获得产物的50ml二噁烷溶液中倾入14ml含4N盐酸的二噁烷。室温搅拌20小时。加入醚，并且将不溶解物质抽滤出来并溶于乙醇。浓缩至干燥并且将残留物在醚中研磨。将晶体抽滤并在30℃真空干燥。获得0.78g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝178.1Th([M+H]+)。
熔点190-195℃。
实施例2N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[甲酰(吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯在5℃向含6.14g甲酸和30ml DMF的溶液中倾入含23.8g羧基二咪唑和30ml DMF的溶液。5℃搅拌1小时，然后20℃搅拌3小时。冷却至5℃，然后倾入含7.4g实施例1步骤1中获得的产物和75ml DMF的混合物。20℃搅拌20小时并且在1托下浓缩至干燥。残留物用二氯甲烷溶解，用10％碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(甲苯/乙醇95/5)获得6.2g预期产物。
步骤2N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐在0℃向含2.0g以上步骤1中获得的化合物和20ml四氢呋喃的混合物中倾入1.6ml的10M硼烷甲硫醚络合物。将温度升至40℃并回流3小时。冷却至0℃并倾入3ml甲醇。搅拌1小时，随后缓慢倾入盐酸甲醇直至pH＜2。观察到气体放出。当气体放出停止时，回流3小时。浓缩至干燥。残留物用二氯甲烷溶解，随后用1N氢氧化钠溶液洗涤。经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。该残留物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇/15N氢氧化铵95/5/0.5)。获得溶解于醚中的碱0.7g。加入醚盐酸直至达到酸性pH。可观察到沉淀。将醚分离弃去并且将胶质在纯醚中研磨。可观察到结晶。将此晶体抽滤并在1托下40℃干燥。获得0.8g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝192.1Th([M+H]+)熔点180-184℃实施例3N-{[(1-苄氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺在20℃向含7.15g制备法2中的化合物、80ml二噁烷和80ml甲醇的混合物中倾入50ml的二噁烷中的4M盐酸。20℃搅拌3天。浓缩至干燥，加入甲醇。再次浓缩，并且将甲醇加入和蒸馏再重复两次。残留物在300ml甲醇中溶解并加入80ml硅胶。浓缩至干燥(糊形成)。在硅胶上层析(CH2Cl2/甲醇80/20)获得6.6g胶质的预期产物。
实施例4N-[(1-氨基环丙基)甲基]吡啶-3-胺二盐酸盐将4.0g实施例3中的化合物溶于200ml乙醇并加入1ml 11.8N盐酸。浓缩至干燥并且将残留物溶于200ml乙醇并回流。冷却后，加入200ml环己烷，随后在氮气环境下加入1.2g 10％的负载到碳上的钯。回流20小时，随后过滤并浓缩至干燥。残留物溶于200ml乙醇和5ml水并再次浓缩。将残留物溶于甲醇并加入32ml硅胶(糊形成)。浓缩至干燥。在550ml硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇80/20)。获得的化合物溶解于12ml的35％氢氧化钠溶液。用醚提取数次，将混合的醚相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。将残留物在乙醇中溶解，加入盐酸乙醇直至达到pH1，浓缩至干燥。将残留物在异丙醇中加热溶解并冷却，导致结晶。将晶体抽滤并在0.5托下于50℃干燥。获得1.6g预期产物。
质谱(EI)m/z＝163.1Th(M+)。
熔点195-199℃。
实施例5N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐将实施例4中化合物的碱1.26g溶解于25.2ml甲酸和25.2ml 37％甲醛中。70℃加热5小时。浓缩至干燥并且将残留物在20ml水中溶解并再次浓缩。将残留物在15ml 35％氢氧化钠溶液中溶解并用醚提取，混合的醚相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。残留物在230ml硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇95/5)并获得溶解于25ml异丙醇中的1.17g残留物。加入3ml的二噁烷中的4M盐酸，随后用25ml醚稀释。将晶体抽滤并干燥，获得1.25g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝192.1Th([M+H]+)。
熔点208-210℃。
实施例6N-{[1-(苄氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶3-胺步骤1苄基(1-{甲酰(吡啶-3-基)氨基}甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯此化合物根据实施例2步骤1的方法获得，其中将实施例1步骤1中的化合物替换为制备法2得到的化合物。
步骤2N-{[1-(苄氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶3-胺根据实施例2步骤2的方法使用以上步骤1的化合物获得该化合物。
实施例7N-[(1-氨基环丙基)甲基]-N-甲基吡啶-3-胺二盐酸盐向含17.7g实施例6中的化合物和900ml乙醇的混合物中加入5.5ml的11.8N盐酸。将该混合物加热至微温以获得溶液。加入900ml环己烯，随后在氮气环境下加入6g的10％的。回流20小时，随后滤除催化剂并将滤出液浓缩至干燥。将残留物溶于60ml 35％氢氧化钠溶液中并用大量醚提取。将混合的醚相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。将残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇93/7)。获得了所需化合物的碱，通过加入乙醇中的稍过量的盐酸将碱转化为盐。用醚稀释。将晶体抽滤并在1托下于40℃干燥。获得2.48g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝178.1Th([M+H]+)。
熔点218-222℃。
实施例8N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶-3-胺二盐酸盐此化合物根据实施例5的方法获得，其中将实施例4的化合物替换为质谱(ESI)m/z＝206.2Th([M+H]+)。
熔点198-201℃。
实施例96-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[(6-氯吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯向含10.8g制备法1的化合物、100ml甲醇和6.9g 5-氨基-2-氯吡啶的混合物中加入10ml乙酸。室温搅拌30分钟。冷却至5℃并逐份加入4.4g硼氢化氰钠。20℃搅拌20小时。加入10ml水并浓缩至干燥。将残留物溶于二氯甲烷和碳酸钾水溶液中。实施分离并且用二氯甲烷提取水相数次。混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃98/2)获得9.9g预期产物。
步骤26-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐根据实施例1步骤2的方法使用以上步骤1的化合物获得此化合物。
质谱(ESI)m/z＝212.1Th([M+H]+)。
熔点196-202℃。
实施例106-氯-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]}甲基吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[(6-氯吡啶-3-基)(甲酰)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例2步骤1的方法使用实施例9步骤1中的化合物获得此化合物。
步骤2(1-{[(6-氯吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯在0℃向含3.0g以上步骤1中获得的化合物和30ml四氢呋喃的混合物中倾入2.2ml 10M硼烷甲硫醚络合物。停止冷却，并且当温度稳定后，回流3小时。冷却后，加入盐酸甲醇直至达到pH 2。20℃搅拌1小时，随后回流1小时。浓缩至干燥并且将残留物溶于二氯甲烷和4N氢氧化钠溶液的混合物中。分离并用二氯甲烷提取水相。混合的有机相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。残留物在200g硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃95/5)。获得1.6g预期产物。
步骤36-氯-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]}甲基吡啶-3-胺二盐酸盐根据实施例1步骤2的方法使用以上步骤2中所得的化合物获得该产物。
质谱(ESI)m/z＝226.1Th([M+H]+)。
熔点133-136℃。
实施例116-溴-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺延胡索酸盐步骤1(1-{[(6-溴吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例9步骤1的方法使用5-氨基-2-溴吡啶代替5-氨基-2-氯吡啶获得该产物。
步骤26-溴-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺延胡索酸盐向含2g以上步骤1中获得的化合物和20ml二氯甲烷的混合物中加入3.5ml三氟乙酸。于20℃搅拌20小时。加入10％碳酸钠水溶液直至pH＞9。加入二氯甲烷。分离，将有机相经硫酸钠吸干并浓缩至干燥。将残余物溶于5ml乙醇。加入溶解于10ml乙醇中的0.6g延胡索酸。可观察到结晶。将晶体抽滤，用乙醇洗涤然后用醚洗涤，并在1托下于50℃干燥。获得1.6g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝256.0Th([M+H]+)。
熔点165-169℃。
实施例126-溴-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺延胡索酸盐步骤1(1-{[(6-溴吡啶-3-基)(甲酰)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例2步骤1的方法使用实施例11步骤1的化合物获得该产物。
步骤2(1-{[(6-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例10步骤2的方法使用以上步骤1的化合物获得该产物。
步骤36-溴-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺延胡索酸盐根据实施例11步骤2的方法使用以上步骤2获得的化合物获得该产物。
质谱(ESI)m/z＝270.1Th([M+H]+)。
熔点146-150℃。
实施例136-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[6-甲基吡啶-3-基]氨基}甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例9步骤1的方法使用5-氨基-2-甲基吡啶代替5-氨基-2-氯吡啶获得该化合物。
步骤26-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐根据实施例9步骤2的方法使用以上步骤1的产物获得该化合物。
质谱(ESI)m/z＝192.2Th([M+H]+)。
熔点230-232℃。
实施例14N，6-二甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[甲酰(6-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯根据实施例2步骤1的方法使用实施例13步骤1的化合物获得该化合物。
步骤2甲基(1-{[甲基(6-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯根据实施例2步骤2的方法使用以上步骤1的产物获得该化合物。
步骤3N，6-二甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐根据实施例1步骤2的方法使用以上步骤2获得的产物获得该化合物。
质谱(ESI)m/z＝206.2Th([M+H]+)。
熔点112-115℃。
实施例156-氯-N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐使用实施例5的方法用实施例9的化合物代替实施例4的化合物获得该化合物。
质谱(EI)m/z＝225.1Th(M+)。
熔点158-160℃。
实施例166-氯-N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(6-氯吡啶-3-基)({1-[甲酰(甲基)氨基]环丙基}甲基)甲酰胺于5℃在15分钟时间内，向3.7ml乙酸酐中加入1.85ml甲酸，随后将混合物在55℃加热2小时。降至室温后，加入7.4ml四氢呋喃，随后将反应混合物冷却至-20℃。在30分钟内倾入18.5ml四氢呋喃中的1.57g实施例9化合物碱的溶液。将温度在-20℃维持1小时，随后在0℃维持20小时。浓缩，将残留物溶于10％碳酸钠水溶液中并用二氯甲烷提取。将二氯甲烷以硫酸钠吸干并浓缩至干燥。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)获得1.73g预期产物。
步骤26-氯-N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶-3-胺二盐酸盐将1.73g以上步骤1中获得的化合物溶于48ml四氢呋喃，随后加入3.6ml 10M硼烷甲硫醚络合物。20℃搅拌20小时，随后回流3小时。冷却至5℃并加入6.5ml甲醇；搅拌1小时并浓缩至干燥。残留物溶于二氯甲烷并用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠吸干并浓缩，将残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)获得预期产物的碱。将0.7g碱溶于5ml异丙醇中，并加入盐酸的醚溶液，过滤沉淀物并干燥后获得0.85g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝240.1Th([M+H]+)。
熔点163-166℃。
实施例17N-苄基-6-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐步骤1(1-{[苯甲酰(6-氯吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯将10.17g实施例9步骤1中获得的化合物溶于200ml四氢呋喃，加入4.88ml三乙胺，冷却至5℃，并且在30分钟时间内加入5.05g苯甲酰氯。于5℃搅拌1小时，随后室温搅拌1小时，然后回流2小时。浓缩至干燥。将残留物溶于二氯甲烷，用50％碳酸钾水溶液洗涤。有机相经硫酸钠吸干并浓缩，将残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/四氢呋喃96/4)获得13.9g预期产物。
步骤2(1-{[苄基(6-氯吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯将13.8g以上步骤1中获得的化合物溶于120ml四氢呋喃，冷却至5℃，随后加入8.3ml 10M硼烷甲硫醚络合物。降至室温后，回流3小时。冷却至5℃，并加入15.1ml甲醇；搅拌1小时，随后用盐酸甲醇溶液酸化至pH 3。回流1小时，随后浓缩至干燥。将残留物溶于二氯甲烷，并用10％碳酸钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠吸干并浓缩，将残留物在硅胶上层析(从二氯甲烷至二氯甲烷/丁酮90/10)，获得6.7g预期产物。
步骤3N-苄基-6-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸盐根据实施例1步骤2的方法使用以上步骤2的化合物代替实施例1步骤1的化合物获得该化合物。
质谱(ESI)m/z＝302.1Th([M+H]+)。
熔点156-157℃。
实施例18N-苄基-6-氯-N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺盐酸盐将3.1g实施例17化合物的碱溶于60ml甲酸。加入60ml 37％甲醛水溶液，并将混合物于70℃加热4小时。浓缩至干燥。将残留物溶于50％碳酸钾水溶液中，用二氯甲烷提取。有机相经硫酸钠吸干，浓缩并将残留物在硅胶上层析(二氯甲烷/丙酮96/4)。分离了由0.48g预期化合物的碱组成的级分，在该级分溶于5ml乙醇并加入盐酸的醚溶液后，将沉淀过滤并干燥，获得了0.4g预期产物。
质谱(ESI)m/z＝316.16Th([M+H]+)。
熔点190-192℃。
本发明化合物的药理学研究实施例A对[125I]-α-银环蛇毒素结合电鳐属鱼发电器官中烟碱型受体的置换根据J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271；624-631中所述方法开展本研究，旨在评估本发明化合物对“肌”型烟碱型受体的亲和性。
在含0.01％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl22mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol0.2nM)存在下，将电鳐属鱼发电器官的膜(1-5μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(1小时，22℃)；终体积500μl。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下将膜温育测定非特异性结合。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“肌”型烟碱型受体均无显著亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例B对[3H]-地棘蛙素结合IMR32细胞烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1995，48；280-287中所述技术开展本研究，旨在确定本发明化合物对“神经节”型烟碱型受体的亲和性(AmericanSoc.Neuroscience，2000，26，138)。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的(±)-[3H]-地棘蛙素(S.A.2464GBq/mmol1.5nM)存在下，将IMR-32成神经细胞瘤细胞的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在300μM的(-)烟碱存在下将膜温育测定非特异性结合。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“神经节”型烟碱型受体均无显著亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例C对[3H]-氧化震颤素-M结合大鼠脑毒蕈碱型受体的置换根据Naumyn-Schmiederberg’s Arch.Pharmacol.，2001，363，429-438中所述方法开展本研究，旨在确定本发明化合物对“毒蕈碱型”受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的[3H]-氧化震颤素-M(S.A.3174GBq/mmol2nM)存在下，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在阿托品(1μM)存在下将膜孵育来确定特异性结合。本发明化合物对毒蕈碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对“毒蕈碱型”受体均无亲和性(Ki＞10-5M)。
实施例D对[125I]-α-银环蛇毒素结合大鼠脑的“α7型”烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1986，30；427-436中所述方法开展本研究，旨在确定本发明化合物对α7型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在含0.05％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl22mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol1nM)存在下，将大鼠脑的膜(1000μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(5小时，37℃)；终体积500μl。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下将膜温育来确定非特异性结合。本发明化合物对α7型烟碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
结果显示，本发明的所有化合物在高达10μM浓度时对α7型中枢性烟碱型受体均无亲和性(Ki＞10-5M)。本发明的某些化合物具有10μM数量级的Ki，如实施例2化合物，其Ki是8.0×10-6M。
实施例E对[3H]-金雀花碱结合大鼠脑的“α4β2型”烟碱型受体的置换根据Molec.Pharmacol.，1990，39；9-12中所述技术开展本研究，旨在确定本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO420mM，pH 7.4)中的[3H]-金雀花碱(S.A.1184GBq/mmol2nM)存在下，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从10mM的DMSO中的贮存溶液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积250μl。通过在10μM(-)烟碱存在下将膜温育确定非特异性结合。本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性通过确定Ki表征。
所获的结果显示，本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体表现出强亲和性。而且实施例1、2和10化合物的Ki值分别是3.4×10-8M、1.5×10-8M和1.64×10-8M。
这些结果以及在实施例A至D中所得结果表明，本发明化合物是对α4β2型受体特异性的有效的中枢性烟碱性配体。
实施例F通过在清醒Wistar大鼠中实施皮层内微透析体内测量乙酰胆碱的释放在体内(in vivo)实验中，全身性施用烟碱和烟碱型激动剂导致脑中多个区域体内乙酰胆碱增加(Neurochem.Res.，1996，21，1118-1186；Eur.J.Pharmacol.，1998，351，181-188；Br.J.Pharmacol.，1999，127，1486-1494)。在雄性Wistar大鼠的中央额前皮质中植入微透析探针。在植入探针6天或7天后，以1μl/分钟的流速灌注Ringer氏溶液(NaCl 147mM、KCl 2.7mM、CaCl21.2mM、MgCl21mM、2nM新斯的明)，允许动物自由活动。在2小时后，将四分之一的动物经腹膜内途径施用待测试产物。一组对照动物接受用于该产物的溶剂。每隔30分钟收集透析液(30μl)，收集4小时，以便通过装备安培检测的HPLC测量皮质突触外的乙酰胆碱浓度。结果表示为pg乙酰胆碱/透析液，并且用二因素(处理×时间)方差分析进行组间比较，并且随时间重复测量。
所获结果显示，本发明的化合物在体内以剂量依赖性方式增加乙酰胆碱从皮质的释放，剂量范围从0.3至3mg/kg IP，说明本发明化合物具有α4β2激动剂的特征。因此，实施例1和2化合物在以3mg/kg IP剂量施用1小时后，在清醒Wistar大鼠前额叶皮质内诱导乙酰胆碱释放分别增加70％和86％。
实施例G在NMRAI小鼠中通过苯基-对-苯醌(PBQ)诱导腹部收缩在小鼠中，腹膜内施用PBQ醇溶液引起腹部痉挛(Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。该痉挛的特征在于腹部肌肉组织的重复收缩，并伴随着后肢伸展。大多数止痛剂可对抗这类腹部痉挛(Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟时，将动物称重并且通过IP途径施用所研究的化合物。对照动物组给予用于该化合物的溶剂。在t＝30分钟时，按0.25ml/只鼠的体积通过IP途径施用PBQ醇溶液(0.2％)。在施用PBQ后，立即将动物置于有机玻璃缸内(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)。从t＝35分钟至t＝45分钟，观察动物反应，并且实验员记录每只动物腹部痉挛的总次数。结果表示为在所研究化合物的活性剂量下，相对所测定对照动物腹部痉挛次数的抑制百分数。
所得结果表明，对于10mg/kg IP的活性剂量表现为80％的抑制，这表明本发明的化合物具有止痛特性。实施例1、2、9和10化合物以10mg/kgIP剂量施用时，分别使由PBQ施用所引起的小鼠腹部痉挛次数降低50％、76％、52％和69％。
实施例HWistar大鼠的社会识别最初在1982年(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)描述的社会识别测试法在后来已由多位作者建议(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)用于研究新化合物的记忆认知影响。该测试基于大鼠嗅觉记忆的天然表现及其天然遗忘倾向，并且通过成年大鼠对幼年同类大鼠的识别评估记忆。将一只随机选取的幼年大鼠(21日龄)置于已放入了一只成年大鼠的笼内5分钟。借助视频装置，实验员观察该成年大鼠的社会识别行为，并测量整个持续期。随后将幼年大鼠从成年大鼠笼内移走，并置于该幼年大鼠自己的笼内直至第二次相遇。然后经腹膜内途径向成年大鼠施用待测试化合物，在2小时后，再次使该成年大鼠与所述幼年大鼠相遇(5分钟)。随后再次观察社会识别行为并测量其持续期。评估标准为两次相遇时“识别”时间的差异(T2-T1)，以秒表示。
结果显示，对于1至3mg/kg IP剂量范围，差异(T2-T1)为-19秒至-36秒，表明本发明的化合物极大地增强了记忆，甚至在低剂量时也是如此。因此，实施例1、2和4化合物在3mg/kg IP剂量时分别引起36秒、29秒和19秒的差异(T2-T1)。
实施例IWistar大鼠的物体识别Wistar大鼠中的物体识别测试法(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)基于动物的天生探索性活动并且具有人类阵发性记忆特征。由于其对老化(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)以及胆碱能机能降碍(Pharm.Biochem.Behav.，1986，53(2)，277-283)敏感，所以该测试法基于对2个相当类似大小的物体的差异性探索，其中两个物体中一个是熟悉的，另一个是新的。在测试前，动物已对环境(无物体的罩子)适应。在第一阶段，将大鼠置于含有两个完全相同物体的罩内(3分钟)。测量大鼠探索每个物体的持续期。在24小时候后的第二阶段(3分钟)，将两个物体之一替换为一个新物体。测量探索每个物体的持续期。评估标准是在第二阶段中对新物体和对熟悉物体探索时间之间的差异Δ，以秒表示。对照动物以相同方式探索熟悉物体和新物体，表明其已遗忘已经出现的物体，其中所述对照动物在每个阶段之前60分钟预先经口途径用载体处理。用记忆识别促进化合物所处理过的动物优先探索新物体，这表明已经出现的物体已得到记忆。
所获得的结果表明，对从0.01至0.3mg/kg PO剂量范围，存在9秒水平的差异Δ，表明本发明的化合物极大地增强了记忆，甚至在很低的剂量时也是如此。因此，实施例1和2化合物在以0.3mg/kgPO剂量施用时，分别引起9秒和4秒的差异Δ。
实施例J每片含10mg活性成分的1000片片剂的药物组成实施例1的化合物............10g羟丙基甲基纤维素...........10g小麦淀粉...................15g乳糖.......................90g硬脂酸镁...................2g
权利要求
1.式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐 其中n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R1和R2可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，R3和R4可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R5和R6可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链(C2-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基或任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基，R7代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基。芳基应理解为是苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、1，3二氢化茚基或茚基，这些基团中的每一个可任选地由选自下列的一个或多个完全相同或不同的基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C7)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基以及任选地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于n为整数值1。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R1和R2可以完全相同或不同并且彼此独立地代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R3和R4代表氢原子。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R5和R6可以完全相同或不同并彼此独立地代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述式(I)化合物的特征在于R7代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的式(I)化合物是N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-[(1-氨基环丙基)甲基]吡啶-3-胺，N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N-[(1-氨基环丙基)甲基]-N-甲基吡啶-3-胺，N-{[1-(二甲氨基)环丙基]甲基}-N-甲基吡啶-3-胺，6-氯-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-氯-N甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-溴-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-溴-N-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，6-甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺，N，6-二甲基-N-{[1-(甲氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺。
8.制备根据权利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原材料 其中R3、R4和n如对式(I)所定义，式(II)化合物在三亚乙基胺存在下与甲苯中的叠氮磷酸二苯酯反应，随后加入叔丁醇以产生式(III)化合物 其中R3、R4和n如上所定义，将式(III)化合物在无水溶剂中的碱存在下与式(IV)化合物反应，以产生式(V)化合物R′1-Hal(IV)其中Hal代表卤原子，并且R′1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团， 其中R3、R4、n和R′1如上所定义，式(III)和式(V)化合物构成式(VI)化合物 其中R3、R4和n如上所定义并且R1如对式(I)所定义，将式(VI)化合物置于还原剂中以产生式(VII)化合物 其中R3、R4、n和R1如上所定义，将式(VII)化合物经有机合成中常用氧化剂作用以产生式(VIII)化合物 其中R3、R4、n和R1如上所定义，将式(VIII)化合物在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与式(IX)化合物反应以产生式(X)化合物 其中R5和R6如对式(I)所定义， 其中R3、R4、R5、R6、n和R1如上所定义，将式(X)化合物-或者在酸存在下置于二噁烷中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/a)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/a)化合物-或者置于甲醛和甲酸水溶液中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/b) 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，-或者在无水溶剂中的碱存在下与式(XI)化合物反应以产生作为式(I)化合物特例的式(I/c)化合物R′2-Hal(XI)其中Hal如上所定义，并且R′2代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团， 其中R1、R3、R4、R5、R6、n和R′2如上所定义，-或者，当R1代表苄基时，置于盐酸和负载到碳上的钯中以产生作为式(I)化合物特例的式(I/d)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/d)化合物用甲酸和甲醛水溶液处理以产生作为式(I)化合物特例的式(I/e)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/b)、(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物构成作为式(I)化合物特例的式(I/f)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/f)化合物在偶联剂存在下与式(XII)化合物反应，然后用酰胺还原以产生作为式(I)化合物特例的式(I/g)化合物R′7-COOH(XII)其中R′7代表选自直链或支链(C1-C5)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C5)烷基的基团， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，并且R″7代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和烷基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，-或者在羰基二咪唑和甲酸存在下置于二甲基甲酰胺中以产生式(XIII)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XIII)化合物在四氢呋喃中与硼烷甲硫醚络合物反应以产生式(XIV)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(XIV)化合物以与对式(X)化合物相同的反应条件经二噁烷中的酸作用，以产生作为式(I)化合物特例的式(I/h)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，当R1代表苄基时，将式(I/h)化合物进行与对式(I/a)化合物相同的反应条件处理以产生作为式(I)化合物特例的式(I/i)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，将式(I/i)化合物进行与对式(I/d)化合物相同的反应条件处理，以产生作为式(I)化合物特例的式(I/i)化合物 其中R3、R4、R5、R6和n如上所定义，式(I/a)至(I/j)化合物全体构成本发明化合物的全体，这些化合物如需要可按照常规纯化技术纯化，可按照常规分离技术分离成其不同的异构体，并且如需要可转换成它们的可药用酸或碱的加成盐。
9.药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的、单独或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分用作α4β2受体的特异性烟碱性配体。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与脑老化和神经退行性疾病相关的记忆缺损以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病或者额叶和皮层下痴呆相关的记忆缺损。
全文摘要
式(I)化合物，其中n代表包括1和6在内的从1至6的整数，R
文档编号A61P25/34GK1903844SQ200610108929
公开日2007年1月31日 申请日期2006年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者S·戈尔德施泰因, C·古伊隆诺, Y·查尔顿, B·洛克哈特, P·莱斯塔格 申请人:瑟维尔实验室