专利名称：用于释放活性成分的系统及其应用的制作方法
技术领域：
本发明的主题是用于释放活性成分的局部有效系统，其由主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(polymethylmethacrylate co-methyl acrylate)和二氧化锆或硫酸钡以及药物活性成分的主体组成。
背景技术：
即使在今天，骨髓炎的治疗依然是骨外科中最困难的挑战之一。骨髓炎可以有造血的、外伤后的或手术后的病因。慢性骨髓炎特别难以治疗，并且在极个别情况下可以导致截肢和败血症。
通常，通过基本的清创术进行外科手术补救是有效的。在该过程中，被感染的和/或坏死的骨被大量切除。随后，局部抗生素载体充满骨腔，或通过反复的吸入/冲洗引流法来处理骨腔。使用一种能充分穿透骨的杀菌性抗生素例如硫酸庆大霉素和盐酸克林它霉素(clintamycin)，通过大量抗生素的局部释放，仍然残存在相邻的骨区域里细菌性的微生物被有效地抑制。
1975年，KIaus KIemm最先描述了用于释放活性成分的球形局部系统，其由聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆和一种抗生素组成(DE 2320373)，该构思被证明是基本上成功的，但是也有缺点，即只有一小部分包含在球体内的活性成分被释放出来。
作为该活性成分载体的进一步发展，1978年Heuser和Dingeldein提议，添加甘氨酸或其他氨基酸来改善抗生素的释放(DE 2651441)。与伤口渗出物接触之后，加入的氨基酸溶解，并形成微孔系统，活性成分能从该微孔系统中扩散出来。最终使活性成分的释放得到了改善。
主要由聚甲基丙烯酸甲酯，x-射线遮光剂和抗生素组成的用于释放活性成分的局部系统，可以由特殊的注射模塑法制备(DE 2320373)，或通过将含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥浇铸入特殊的模具中来制备(EP0796712)。
目前，Heraeus Kulzer有限公司生产、Biomet销售商品名为Septopal的一种由球体组成的释放活性成分的局部系统，所述球体由通过polyfilic外科钢丝彼此相连的聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆、甘氨酸和庆大霉素组成。
使用释放活性成分的局部系统的用户报道了各种观察结果，即如果应用活性成分载体之后，血肿在该活性成分载体周围形成，那么局部的抗生素疗法是特别成功的。该观察结果可以通过这样的事实来说明，即凝固的血延迟了庆大霉素的扩散，因此阻碍了活性成分的清除，使庆大霉素在上述的外科手术补救的骨腔中停留了一段很长的时间，因而长时间地抑制了残留的细菌性的微生物。
发明内容
本发明基于发展用于释放活性成分的系统的目标，一方面，显示活性成分的缓释，另一方面，促进血在活性成分载体的紧邻区域凝结。
该目标已经通过发展一种用于释放活性成分的(局部)系统而完成，该系统由主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物和二氧化锆或硫酸钡以及药物活性成分的主体组成，其特征在于，其中包含了至少一种有效止血的、在高达120℃时稳定的化合物。有效止血的化合物的作用是促进血肿形成。该化合物在至少高达120℃时的稳定对本发明是必不可少的，这样活性成分载体就能通过注射模塑法来制造。主体优选为球形的。
优选无机或有机钙盐作为有效止血的化合物。溶解的钙离子能促进血的凝结，这是所知的事实。钙离子是凝血连锁反应中几个点的主要成分。它们有助于第VII因子和第IX因子的激活，从而促进凝血酶原激活物的形成。而且，在凝血酶作用到纤维蛋白原上以形成纤维蛋白单体的作用中，钙离子是必需的，在活性的第XIII因子作用下，纤维蛋白单体又形成纤维蛋白网。
优选地，所含的至少一种有效止血的化合物基于球体的质量百分比为0.1-60.0％。
其中所含的钙盐室温下在水中的溶解度应该至少为0.5g/升。
钙盐中，硫酸钙、硫酸钙二水合物、硫酸钙半水合物、氢氧化钙、磷酸二氢钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙和乙酸钙是特别优选的。另外，也可以用其他的药学上可接受的钙盐。因此，同样可以使用氨基酸，醛糖糖酸和糖醛酸的钙盐。
有关的钙盐可以是多微孔的。尤其优选多微孔的硫酸钙二水合物，特别是多微孔的硫酸钙二水合物，在其多微孔的空腔系统中包含来自抗生素、消炎剂、激素和制癌素所构成组群的药物活性成分。这些活性成分可以引入钙二水合物中，即注入。也可以使低水溶性的活性成分盐沉淀，直接进入多微孔的硫酸钙二水合物中。
钙盐可以完全替代二氧化锆或硫酸钡。这样，用于释放活性成分的系统仅由聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物，钙盐和活性成分组成。钙盐基本上也符合x-射线遮光剂的功能。然而，记录的x-射线的吸收显著地比采用二氧化锆或硫酸钡的情况要少。用于释放活性成分的系统通过聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物结合在一起。
通常，这种应用以这样一种方法出现，使活性成分作为一种医药产品或药物来生产或供应。
以下将通过下述非限制性实施例阐明本发明。
具体实施例方式
实施例1剧烈研磨854.0g聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(分子量约900,000g/摩尔)、89.0g二氧化锆、42.0g硫酸庆大霉素(活性系数600)、10.0g甘氨酸和5.0g硫酸钙二水合物混合物。由此混合物形成的直径为7mm的近似球体通过注射模塑装置被喷雾到polyfilic外科钢丝上。这些主体的质量为240mg。
实施例2剧烈研磨854.0g聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(分子量约900,000g/摩尔)、89.0g二氧化锆、42.0g硫酸庆大霉素(活性系数600)、5.0g甘氨酸和10.0g硫酸钙二水合物混合物。由此混合物形成的直径为7mm的近似球体通过注射模塑装置被喷雾到polyfilic外科钢丝上。这些主体的质量为240mg。
实施例3剧烈研磨769.0g聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(分子量约900,000g/摩尔)、89.0g二氧化锆、42.0g硫酸庆大霉素(活性系数600)和100.0g硫酸钙二水合物混合物。由此混合物形成的直径为7mm的近似球体通过注射模塑装置被喷雾到polyfilic外科钢丝上。这些主体的质量为240mg。
实施例4剧烈研磨854.0g聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物(分子量约900,000g/摩尔)、42.0g硫酸庆大霉素(活性系数600)和104.0g硫酸钙二水合物混合物。由此混合物形成的直径为7mm的近似球体通过注射模塑装置被喷雾到polyfilic外科钢丝上。这些主体的质量为240mg。
权利要求
1.用于释放活性成分的系统，由主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物和，如有必要的话二氧化锆和/或硫酸钡以及药物活性成分的主体组成，其特征在于，其中包含了至少一种有效止血的、至少在高达120℃时稳定的化合物。
2.如权利要求1所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，其中包含质量百分比为0.1-60.0％的至少一种有效止血的、至少在高达120℃时稳定的化合物。
3.如权利要求1或2所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，其中包含至少一种无机或有机钙盐，作为有效止血的化合物。
4.如权利要求1或2所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，所含的钙盐室温下在水中的溶解度至少为0.5g/升。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，所含的钙盐属于下述组硫酸钙，硫酸钙二水合物，硫酸钙半水合物，磷酸二氢钙，乳酸钙，葡萄糖酸钙和乙酸钙。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，所含的钙盐是多微孔的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，钙盐为多微孔的硫酸钙二水合物，在其多微孔的空腔系统中包含来自抗生素、消炎药、激素和制癌素所构成组群的药物活性成分。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用于释放活性成分的系统，其特征在于，钙盐完全替代二氧化锆或硫酸钡。
9.权利要求1-8中任一项所述的用于释放活性成分的系统的应用，用于生产或提供医药产品或药物。
全文摘要
本发明公开了一种用于释放活性成分的局部系统，所述系统由球体组成，所述球体由聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯－丙烯酸甲酯共聚物和，如有必要的话二氧化锆和/或硫酸钡以及药物活性成分组成，其中包含了至少一种有效止血的、至少在高达120℃时稳定的化合物，优选钙盐。用于释放活性成分的局部系统可作为医药产品或药物。
文档编号A61P7/04GK1919210SQ200610108778
公开日2007年2月28日 申请日期2006年8月4日 优先权日2005年8月25日
发明者K-D·屈恩, S·福格特 申请人:贺利氏古萨有限公司