专利名称：青蒿素萘酚喹复方抗疟疾组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及复方抗疟疾药物组合物，更具体地涉及青萬素萘酚喹 复方抗疟疾药物組合物，以及它们的制备方法和用于制备预防、治疗 和控制瘙疾的药物的用途。
背景技术：
瘅疾一直是危害人类生命和健康的一种严重传染性疾病，在包括 非洲、东南亚以及中国在内的许多国家和地区均有痴疾流行。现有技 术已知一些单方抗痴药，它们均不能获得持久的高治愈率和防止抗药 性，也不能迅速阻断传播和控制痗疾的流行。中国专利申请97111840. X公开了一种抗疟药复方磷酸萘酚喹的 制备方法，该方法包括将磷酸萘酚喹与青蒿素类抗疟化合物以1:1-50 的比例混合。中国专利申请03102360.6公开了一种新型抗痴药复方的制备方 法，该方法包括将磷酸萘酚喹与青蒿素类衍生物以1: 0. 01-0. 99的比 例混合。中国专利申请97114291. 2公开了一种抗疟病新药复方萘酚喹，该 复方由磷酸萘酚喹、青蒿素或其衍生物和曱氧爷啶组成，它们的重量 比为5-8:l-2:2-3。尽管上述产品可以满足一般性治疗疟疾的目的，但是目前还需要 原料取材更佳、工艺更筒单、原料成本更低、稳定性更好、毒副作用 更少而高效速效作用相同，更能迅速阻断痴疾传播的抗痴药物。发明内容本发明发明人对复方抗疟药进行了广泛深入的研究，结果令人惊 奇地发现本发明的抗疟疾复方药物组合物不仅在髙效速效作用相同 的情况下毒副作用更小、成本更低，而且更为重要的是本发明的药物 組合物可作为一刑疗法使用，特别适合广泛应用于快速控制痦疾的群 防群治活动，非常有利于全球快速控制和消灭瘅疾，本发明的一个目的是提供一种新的复方抗痴疾药物姐合物，它既 可替代已有的抗疟药，又降低毒副作用，而且使用方便，有利于在各 个地区控制和消灭疟疾。按照本发明的一个实施方案，本发明的复方药物组合物基本上由 青蒿素或其衍生物、萘酚喹母体和伯氨喹或其轔酸盐组成，它们的重量比为1:0.6-6:0.01-0.15,优选1:2-4:0.02-0. 06，其中所述青蒿 素衍生物是选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、萬乙醚及其可药用 盐的短半衰期抗疟药物，青蒿素类药物中优选青蒿素。上述药物组合物中还可含有可药用赋形剂、载体或稀释刑，例如 淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯 烷酮或聚乙二醇或其混合物。所述组合物可按照本领域的常规技术制 成片剂、胶嚢等各种常规剂型，特别是也适合于儿童服用的颗粒剂、 栓剂、糖浆剂、干混悬剂和口服溶液等。本发明组合物活性成分可存 在于同一剂型或不同剂型中供同时、分别或顺序服用，所述不同剂型 可以是相同或不同剂型形式，并且通常连同使用说明书一起放在一试 剂盒中。本发明的药物组合物可用于预防或治疗各种疟疾，包括恶性疟、 间日痴和三日痗，特别是多重抗药性恶性痴，所述组合物可以以上述 剂型形式通过口服、直肠或非肠道途径给需要这种治疗或预防的患者 使用。萘酚喹的给药量通常为0. 8-1.0克用于成人治疗，0.4-0. 5克 用于成人预防。具体的给药剂量可由主治医师根据痴疾的性质、患者 的病情、体重、年龄等因素确定。本发明的组合物可按本领域常规方法和技术制备。 本发明另 一方面提供了 一种制备复方抗疟疾药物组合物的方法， 该方法包括将青蒿素或其衍生物、萘鼢喹和伯氨壹或裤酸伯氨壹按一 定比例混合的步骤，混合的重量比为1: 0. 6-6: 0. 01-0. 15，优选 先请参阅
图1，图1是本发明成像光谱仪髙精度像面检校装置的构成图，如图所示，其中的步进扫描结构6由可程控平移扫描以及相关固定结构件组 成。图2是本发明检校处理主程序流程图，启动程序开始工作后初始化并启 动CCD面阵探测器5进行图像采集，等待扫描初始位置、扫描终止位置及 扫描步长信息输入后开始记录图像数据，直至到达扫描终止位置，停止图像 数据采集，之后，通过分析处理获得的图像数据，得出各波段的焦面位置及 面阵探测器5的理想放置位置与放置倾角，由此精修结构保证面阵探测器最 终处于最佳放置位置和倾角。其工作情况如图1~图3所示物屏1发出的光，通过平行光管2后成为 平行光，进入成像镜头3聚焦在分光计4的窄缝上，再经分光计4分光使不 同波长的光以不同倾角出射从而聚焦于CCD面阵探测器5不同位置。首先 将CCD面阵探测器5固定于步进扫描结构6上，步进扫描结构6位于初始 扫描位置，由计算机7和检校处理模块8控制步进扫描结构6的扫描。计算 机7操控按如图2所示的检校处理程序100进行。步骤IOI，开启程序IOO， 检校处理功能模块8开始工作；步骤102扫描初始位置和扫描终止位置及扫 描步长单元81由操作者在检校开始时输入设定数据，步骤103~106,采集记 录下不同位置处的CCD面阵探测器5的图像,步进扫描结束后执行步骤107、 108，由计算机7和检校处理模块8分析处理出各波段的最佳焦面位置及CCD 面阵探测器5的最佳放置位置和倾角。如图3所示，检校处理功能模块8包括依次连接的步进扫描开始位置、 终止位置及扫描步长设定单元81、图像采集输入单元82、多幅积分减噪单元 83、各波段焦面分析单元84和面阵探测器5的理想放置位置及倾角分析单元
治愈抗药性恶性疟，群众更容易接受和推广，可免除多次服药所难免 发生的疗程不足刑量不足而影响疗效和导致抗药性之弊，本发明在快速控制疟疾中有更大的优越性。本发明复方药物组合 物广泛推广用于快速灭源灭疟法，将大大加速全球控制乃至消灭疾疾 的进程。因为快速控制疟疾的效果完全取决于全民服药率，本发明复 方由于是一次疗法，将是快速灭源的重要措施，使全民服药的高服药 率获得可靠的保证，从而保证了快速控制疾疾的效果。以下实施例更具体地描述本发明。但无论如何不应理解为对本发 明的限制。实施例1准确称取青蒿素160g，萘酚喹400g，伯氨喹4g，使其混合，然 后加入羟丙基纤维素28g、可压性淀粉34g，混合均匀。将上述原辅料 混合均匀，加入3%的羟丙基甲基纤维素浆制成软材，过12目筛制粒， 于60X:土2X:烘干，控制颗粒含水量为2.5%-3.5%。干颗粒用16目筛整 粒，然后加入干颗粒重量5%的羧甲基淀粉钠及1. 0%的硬脂酸镁，再充 分混匀，精密称取适量，测定药物含量，计算设定片重，选用异形冲模 压片，制成1000片。将欧巴代薄膜包衣料加入80%乙醇中，搅拌分散均 匀，过100目筛备用。将药片放入包衣锅中，预热至40-50t:，调整喷 枪空气压力及包衣液流量，以适当速度喷入包衣液，干燥，防止起皱或 粘连。包衣完成后进行成品包装。实验例本发明人采用本发明组合物与对照组药物比较进行临床研究。 在柬埔寨西部柬泰边境多重抗药性恶性疟高度流行区，共收治无 并发症恶性疟315例，其中青蒿素萘酚喹片(青萬素160mg+萘酚喹 400mg+伯氨会4mg)组103例， 一次给患者口服2片。对照组复方磷 酸萘酚喹片(双氢青蒿素100mg+磷酸萘酚喹600mg+甲氧苄啶200mg ) 212例，给患者口服施用两天，每天1片。每周一次跟踪复查原虫复 燃情况。主要疗效判定指标有治愈率，原虫复燃率，平均原虫转阴时 间，平均退热时间。结果表明，青蒿素萘酚喹片(1次服药)的平均
原虫转阴时间为60. 5小时，平均退热时间为22.8小时，28天治愈率 为98. 1%，原虫复燃率1. 9%。复方辨酸萘酚喹组平均原虫转阴时间58. 8 小时，平均退热时间为24.2小时，28天治愈率97.6%，原虫复燃率 2. 4%。这说明两组在解除临床症状和杀灭原虫速度及治愈率方面均相 似。在临床给药方案上，青蒿素萘酚喹片为1次服药，这种超短疗程 较2天2次服药的复方磷酸萘酚喹片方便，更容易做到100%完成足量 治疗。同时由于去除了由磷酸盐引起的胃肠道副反应，青蒿素萘酚全 组的恶心、呕吐发生率仅为2.8%，而复方磷酸萘酚全片组为6.5%,前 者明显优于后者。另外，还用于治疗128例间日痴，28天复发率为1.6%。 此外由于萘盼喹复方中含低剂量伯氨喹，其快速清除传染源以阻 断疟疾传播的功能是复方磷酸萘酚喹片所没有的。经实验室按蚊感染 试验证明，20例带恶性痴配子体的患者，服青蒿素萘酚喹片后24小 时，配子体100%失去感染性，从而阻断痦疾传播。这是由于低刑量伯 氨喹和青蒿素的协同作用所致。
权利要求
1.一种治疗或预防患者疟疾的药物组合物，其特征在于所述组合物基本上由活性成分青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹组成，它们的配伍比例按重量份计分别为1∶0.6-6∶0.01-0.15，所述青蒿素衍生物是选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚及其可药用盐的短半衰期抗疟药物。
2. 根据权利要求l的药物组合物，其中所述青蒿素或其衍生物选 自青蒿素。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物比例为 1: 2-4: 0. 02-0. 06。
4. 根据权利要求l的药物组合物，其中还包括可药用赋形剂，栽 体或稀释剂。
5. 根据权利要求4的药物组合物，其中所述载体是羟丙基纤维素。
6. 根据权利要求4的药物组合物，其中所述组合物为常规剂型。
7. 根据权利要求6的药物组合物，其中所述刑型为适于儿童服用 的片剂、胶嚢、颗粒剂、栓剂、糖浆剂、干混悬剂或口服溶液。
8. 根据权利要求1的药物组合物，其中所述痴疾为选自恶性痗、 间日痴、三日痴或其组合。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其中所述疟疾为多重抗药性恶性疾。
10. 根据权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述各活性 成分可以分别存在于同一剂型、两个剂型或三个剂型中，可以同时、顺 序或分别服用。
11. 根据权利要求10的药物组合物，其中所述患者为某一国家或 地区的易感人群。
12. 根据权利要求ll的药物组合物，其中所述易感人群为某一国 家或地区的全体社会成员。
13. —种制备权利要求1-9中任一项所述药物組合物的方法，其 包括将其中所述的成分混合的步骤。
14. 权利要求1-9中任一项所述的药物組合物在制备预防或治疗 患者痗疾的药物中的用途。
15. 根据权利要求14的用途，其中所述患者为某一国家或地区的 易感人群。
16. 根据权利要求15的用途，其中所述易感人群为全体社会成员。
17. —种试剂盒，其含有权利要求1-9中任一项中所述的组合物， 其中每种活性成分分别存在于相同或不同的剂型中。
全文摘要
本发明公开了一种治疗或预防疟疾的药物组合物，其基本上由青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹组成。本发明药物组合物可用于治疗恶性疟、三日疟和间日疟，特别适合于治疗多重抗药性恶性疟，并且采用一剂治疗法。本发明组合物疗效好，毒副作用小，成本低，特别适合于在各个地区快速控制和消灭疟疾。
文档编号A61P33/06GK101116665SQ200610110050
公开日2008年2月6日 申请日期2006年8月4日 优先权日2006年8月4日
发明者宋健平, 李国桥 申请人:李国桥;宋健平