专利名称：妇宁凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，具体地说是一种妇宁凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
由苦参、黄柏、黄芩等十一味中药组成的妇宁阴道给药制剂具有清热解毒、燥湿杀虫、去腐生肌、化瘀止痛的功能，用于细菌、病毒、霉菌、滴虫等引起的阴道炎、阴道溃疡、宫颈炎、宫颈糜烂等具有显著疗效。方中苦参外用具有良好的清热燥湿，解毒杀虫止痒之效，故为君药。配以黄柏、黄芩的清热解毒燥湿之功，以助君药清热解毒之功，故为臣药。而方中莪术活血力强，可达破血消肿止痛之功，猪胆粉功善清热解毒以消肿，蛤壳粉、红丹、儿茶均具有收湿敛疮之效，乳香、没药、冰片又均可消肿生肌敛疮，各药既可助君臣药燥湿解毒之功，又可达到消肿敛疮之效，故共为佐药。纵观全方功专力大，相互协同，共奏清热燥湿、杀虫止痒、解毒敛疮之效。
目前在此方基础上的制剂有妇宁栓(为卫生部药品标准《中药成方制剂》第二十册收载，标准编号WS3-B-3816-98)。CN1745837A中公开了妇宁处方制得的软胶囊栓、阴道片、阴道速崩片、阴道泡腾片、阴道胶囊，并在权利要求1中指出可制成除普通栓剂外的其它各种阴道给药制剂，如普通片、速崩片、泡腾片、胶囊、泡腾栓、软胶囊栓、凝胶剂、泡沫剂、软膏、膜剂。CN1732398A中公开了具体的妇宁泡腾片。
但是，阴道用栓剂贮藏不便，要求在30℃以下保，在一些高温高寒地带使用受到一定的限制。而且包括阴道用栓剂在内的其它阴道用制剂，如速崩片、泡腾片、胶囊、栓剂、泡沫剂、软膏、膜剂，普遍存在易从腔道中脱落、对腔道内膜有刺激性、难以长时间稳定储存等缺点。为了更好的提高患者的适应性，应在妇宁栓的处方基础上对其进行剂型改造，解决这些问题。同时，现仅有妇宁栓一种剂型上市，剂型单一，不能满足广大女性患者的用药需求。
凝胶剂是近年来为满足临床需要而发展起来的一种新型制剂，它是利用一些新刑的高分子药用辅料(如卡波姆、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)将药物制成凝胶，从而达到提高药物局部浓度、延长药物的释放或扩散过程的目的，具有比其他剂型生物利用度高，稳定性好，不良反应少的特点。将药物溶解或均匀分散于凝胶中即为凝胶剂，它能够较长时间的与作用部位紧密粘附，有较好的生物相容性，制法简单，使用舒适。《中国药典》2000版在二部凡例中界定了凝胶剂“凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。”在现代药学中以凝胶为基质的缓释、控释剂型，如胃滞留控释系统、凝胶骨架片、外用凝胶剂等得到了全面的研究，适用于凝胶给药系统的药物有亲水性药物、疏水性药物、酸性药物、阳离子药物、大分子药物、细胞组织等，可以从口腔、鼻腔、眼粘膜、消化道粘膜、阴道、直肠、皮肤等多种途径给药，中药凝胶剂一般多为经皮或粘膜给药，目前常用于抗炎镇痛、抗病毒、止痛等方面。
但在凝胶剂剂型中也存在一些问题，例如为了促进施用药物部位对药物的渗透吸收，常常需要使用促进渗透剂，如氮酮。而已有报道氮酮由于其化学结构上与细胞膜组成成分类似，导致其使得细胞膜功能产生不可逆性变化。而使用过多的促进渗透剂也会导致释药不均匀。另外对于复方中药，由于存在多味药用植物的提取物，各种提取物之间在理化性质、生理活性上可能存在很多不同，如亲水性物质、疏水性物质、挥发油等。如果对基质不加筛选，可能导致复方中药中的活性成分，不能同步释放，导致中药的药效无法有效发挥。另外凝胶剂的存放时的稳定性也是一个需要解决的问题。
因此，针对妇宁处方，为了解决现有制剂如栓剂中存在的问题，虽可将其按照常规思路制成凝胶剂，但仍需要在基质的选择上付出创造性的劳动，使得妇宁凝胶剂在解决上述问题的基础上疗效可靠，患者使用舒适。
发明内容
本发明的目的在于克服已有技术的不足，要提供一种具有适应广泛、疗效好，无刺激性、顺从性高等优点的妇宁制剂，同时提高产品质量标准，进一步满足和保障广大女性患者的用药需求。
本发明的另一个目的是提供所述妇宁凝胶剂的制备方法。
本发明的目的可以采取以下方法来实现一种妇宁凝胶剂，其特征在于它是由下列主要原料为组分组成、或者是由下列主要原料的提取物作活性成分和药学上可接受的凝胶剂基质组成凝胶剂。
苦参300-3000重量份、黄柏200-2000重量份、黄芩150-1500重量份、莪术100-1000重量份、蛤壳粉40-400重量份、红丹6-60重量份、儿茶6-60重量份、乳香3-30重量份、没药3-30重量份、猪胆粉9-90重量份、冰片1-10重量份。
其配方优选为苦参1370重量份、黄柏820重量份、黄芩682重量份、莪术410重量份、蛤壳粉182重量份、红丹27.3重量份、儿茶27.3重量份、乳香13.6重量份、没药13.6重量份、猪胆粉36.4重量份、冰片5.5重量份。
所述的药学上可接受的凝胶剂基质是下列的一种或多种水性凝胶剂基质如水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、卡波姆和海藻酸盐、西黄芪胶、果胶、明胶、黄原胶、琼脂；非纤维素多糖如壳多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等；油性凝胶剂如液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油胶体硅或错皂、锌皂。
优选凝胶剂基质为卡波姆。
如果需要，本发明的凝胶剂了加入保湿剂、防腐剂、pH值调节剂等稳定剂，以及促进皮肤、粘膜吸收的附加剂。其中pH值调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三乙醇胺等。优选三乙醇胺。防腐剂选自苯甲醇、羟苯甲酯。羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞等。优选羟苯乙酯。
本发明的妇宁凝胶剂的制备方法如下以上十一味，莪术提取挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣与苦参、黄柏及91g蛤壳粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小时，第二次5倍量水1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04-1.06(80℃测)，备用。黄芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小时，第二、三次各5倍量水1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.08(80℃测)的清膏，在80℃时加入盐酸(2mol/L)调pH值1.5-2.0，80℃保温1小时，静至24小时，滤过，取沉淀，备用。将剩余的91g蛤壳粉、红丹、儿茶、乳香、没药、猪胆粉、冰片粉碎混匀过100目筛，同前述备用提取液和沉淀物混合，经胶体磨研磨均匀，取出，备用；将处方量的卡波姆934均匀分散到研磨液中，使充分溶胀，放置2小时，将莪术挥发油及处方量的羟苯乙酯80℃热溶于处方量的三乙醇胺中，加水适量稀释，在搅拌器的搅拌下，加至卡波姆934溶胀的药液中，加水至5000g，搅拌均匀，取出，灌装，即得。
本申请中所引用专利文献和非专利文献，均以其全部内容在此引入作为参考。
本发明任意的中药提取物，均可与药学上可接受的酸或碱反应，形成相应的盐。优选的与无机碱形成盐的例子包括与碱金属，如钠、钾等形成的盐，与碱土金属，如钙、镁等形成的盐，及与铝、铵形成的盐。优选与有机碱形成的盐的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N-二苄基乙烯基二胺等所形成的盐。优选的与无机酸形成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成的盐。优选与与有机酸所形成盐的例子包括与甲酸、乙酸、三氯乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、P-甲基苯磺酸等所形成的盐。优选与碱性氨基酸所形成的盐包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等所形成的盐，优选的与酸性氨基酸所性的盐的例子包括谷氨酸、天冬氨酸等所形成的盐。
本发明采用经过优化的制备工艺，确定原料的合理配比，提取中药有效成分高，提高药物疗效；采用凝胶剂工艺，利用凝胶剂与作用部位紧密黏附，具有较好生物黏附性的特点，增加药物与作用部位的接触，提高药物的疗效；采用阴道给药，起效块。采用本发明制成的妇宁凝胶制剂透皮吸收率高，质量稳定，有效成分含量高，疗效可靠。
通过下面结合实施例进行的详细描述将更清楚地理解本发明的目的、特点和其它优点，但它们并不试图在任何方面限制本发明的范围。
当参考具体实施方案来描述本发明时，显而易见的是本领域技术人员在不偏离本发明的精神和范围下，将对这些实施方案进行多种变化和修饰。
图1是本发明的生产流程图。
实施例一、提取工艺的优化1苦参等药材提取工艺条件的研究由于原妇宁栓标准中并未对苦参等三味药的提取参数进行确定，故本工艺研究对苦参等三味药材的水提取煎煮条件进行了确定，试验采用单因素试验进行了优选。试验选择的因素为第一次加水量，并以浓缩的干膏的出膏率做为考察指标，试验设计及结果见下表。
苦参提取考察试验
从试验结果可知，以2号试验7倍量和5倍量水进行提取的出膏率较1号和3号试验高，确定该提取参数为工艺的提取参数。
2黄芩提取工艺条件的研究2.1黄芩苷转移率的测定试验通过对黄芩提取各步进行含量测定，同黄芩药材中所含黄芩苷比较，考察制定的提取参数是否合理(黄芩100g)，试验结果见下表
黄芩提取考察试验
由结果可知，经三次提取，收得的黄芩苷总量为3759mg+1728mg+917mg＝6404mg，对应药材为64.04mg/g，提取率为83.0％。
2.2酸沉过程对黄芩苷转移率的影响通过对黄芩提取浓缩液进行酸沉试验过程中，不同pH值条件下收得的黄芩苷粗品进行了含量测定，并同浓缩液中黄芩苷含量进行比较，确定了较优pH范围，结果见下表
由结果可知，对黄芩提取浓缩液进行酸沉的合理pH范围应在1.5-2.0之间。
二、凝胶剂基质的选择对于药物凝胶剂研究的主要考察指标就是其透皮性能的优劣。选择合适的基质有助于提高药物的透皮吸收能力。对于中药而言，由于其化学成分复杂，当进行透皮吸收能力测试时，仅能选择一种或少数几种明确已知的并与疗效成正相关的化学成分作为指标，来显示其透皮吸收能力。在对妇宁栓剂的研究中，较多的是使用氧化苦参碱作为指标(参见付克等，薄层扫描法测定妇宁栓中氧化苦参碱含量，中医药学报，1996(01)，54)。因此，本申请采用氧化苦参碱作为指标，参照吴婉莹等，不同pH值下苦参总碱透皮速率的研究，中医药学报，1999(2)，61-62所公开了方法，对选用不同凝胶剂基质的妇宁凝胶剂中氧化苦参碱的透皮吸收进行测试比较。
1.分组及给药Wister雄性大鼠60只，体重255.8±29.6，按体重随机分为6组。将妇宁栓剂处方的中药，按照上述的优选提取工艺，得到提取物，然后分别与卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联型聚丙烯酸钠，按照上述制备工艺制成相应的妇宁凝胶制剂，其中基质最终含量均为3％，并用三乙醇胺调节pH值至6.5-7.0。
2.方法 参照吴婉莹等，不同pH值下苦参总碱透皮速率的研究，中医药学报，1999(2)，61-62所公开的方法。
3结果
注1J为透皮速率常数，显示目标化合物的单位时间内单位面积的透皮通过量。
注2*与其它各组分别相比p＜0.05。
由此可见，妇宁凝胶剂的基质在促进透皮吸收上以卡波姆934最为优异。
三、pH值的优化处方1苦参等混悬液146.9g莪术挥发油 0.08ml卡波姆934 4.4g三乙醇胺4.3g羟苯乙酯0.2g
加水至200g制法将处方量的卡波姆934搅拌溶于苦参混悬液，放置溶胀；莪术油及羟苯乙酯70℃溶于三乙醇胺，加水适量稀释，边搅拌边加入到卡波姆的溶胀液中，加水至200g，即得。
结果莪术油和羟苯乙酯可以较好的溶于三乙醇胺中，但是速度较慢；卡波姆在不断搅拌的情况下，可以均匀的分布在苦参的混悬液，经放置逐渐的膨胀，形成溶胶，待加入三乙醇胺后，用搅拌器进行高速搅拌，由于OH-的引入，形成凝胶。制得的凝胶性状较好，呈棕褐色半固体状，但是pH略高，达到7.0。
处方2苦参等混悬液147.8g莪术挥发油 0.08ml卡波姆934 6.1g三乙醇胺4.3g羟苯乙酯0.2g加水至200g制法将处方量的卡波姆934搅拌溶于苦参混悬液，放置溶胀；莪术油及羟苯乙酯70℃溶于三乙醇胺，加水适量稀释，边搅拌边加入到卡波姆的溶胀液中，加水至200g，即得。
结果适当的增加了卡波姆的用量，三乙醇胺的用量不变，制得的凝胶粘度较处方1小，pH值降为6.5。
处方3苦参等混悬液309.2g莪术挥发油 0.20ml卡波姆934 15.1g三乙醇胺22.5g羟苯乙酯0.5g
加水至500g制法将处方量的卡波姆934搅拌溶于苦参混悬液，放置溶胀；莪术油及羟苯乙酯80℃溶于三乙醇胺，加水适量稀释，边搅拌边加入到卡波姆的溶胀液中，加水至500g，即得。
结果莪术油和羟苯乙酯较好的溶于三乙醇胺中，速度较快；增加卡波姆用量的基础上，增加三乙醇胺的用量，制得的凝胶粘度适中，pH值亦在7.0以下。
经处方筛选，将各处方中主辅料占处方总量的百分比总结如下
*粘度评价-略低 +适中通过试验列表分析卡伯姆934和三乙醇胺在处方中的比例分别在3％和4.5％时，所制得的凝胶粘度适中，呈假塑性流体，具有较大的屈服值，即在一定外力作用下不会流动，适合阴道给药的要求，且随温度的变化，流动性没有较大改变，可以长时间停留在给药部位；此外处方3制得的凝胶所测pH在7.0以下，符合给药部位环境呈弱酸性的要求。因此试验确定处方3为优选技术方案。
四、稳定性对比试验由于本发明制剂为半固体制剂，既有固体的特性，同时也存在液体的特性，所以需要考察本发明凝胶制剂的稳定性。现将凝胶剂基质的选择中所获得的除卡波姆934外的5种凝胶制剂以及pH值优选中处方3制得的制剂进行光照稳定性比较。
取上述各组制剂，连续照射10天，分别于0、5、10天取样，检查其外观性状、含量，结果见下表。
光照稳定性试验考察结果
注表中数据为黄芩苷含量，以mg/g计。
由表中数据可知处方3的稳定性显然优于其它各组。
五、制剂实施例处方苦参 1370g黄柏 820g黄芩 682g 莪术 410g蛤壳粉182g 红丹(铅丹) 27.3g儿茶 27.3g乳香 13.6g没药 13.6g猪胆粉 36.4g冰片 5.5g 卡波姆934NF 150g三乙醇胺 225g 羟苯乙酯 5g加水至5000g2制备工艺以上十一味，莪术提取挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣与苦参、黄柏及91g蛤壳粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小时，第二次5倍量水1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04-1.06(80℃测)，备用。黄芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小时，第二、三次各5倍量水1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.08(80℃测)的清膏，在80℃时加入盐酸(2mol/L)调pH值1.5-2.0，80℃保温1小时，静至24小时，滤过，取沉淀，备用。将剩余的91g蛤壳粉、红丹、儿茶、乳香、没药、猪胆粉、冰片粉碎混匀过100目筛，同前述备用提取液和沉淀物混合，经胶体磨研磨均匀，取出，备用；将处方量的卡波姆934NF均匀分散到研磨液中，使充分溶胀，放置2小时，将莪术挥发油及处方量的羟苯乙酯80℃热溶于处方量的三乙醇胺中，加水适量稀释，在搅拌器的搅拌下，加至卡波姆934NF溶胀的药液中，加水至5000g，搅拌均匀，取出，灌装，即得。
综上所述，本发明的凝胶制剂在稳定性、透皮吸收等方面均优于常规选择，而且这些效果显然不是药物或辅料本身，或剂型本身所带来的。因此，本申请的技术方案相比于现有技术是付出创造性劳动的。因而本申请的技术方案具有创造性。
权利要求
1.一种中药凝胶制剂，其组成如下以重量份数计苦参300-3000重量份、黄柏200-2000重量份、黄芩150-1500重量份、莪术100-1000重量份、蛤壳粉40-400重量份、红丹6-60重量份、儿茶6-60重量份、乳香3-30重量份、没药3-30重量份、猪胆粉9-90重量份、冰片1-10重量份，卡波姆934 150份 三乙醇胺 225份 羟苯乙酯 5份加水至 5000份以上十一味，莪术提取挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣与苦参、黄柏及91份蛤壳粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小时，第二次5倍量水1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04-1.06(80℃测)，备用；黄芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小时，第二、三次各5倍量水1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.08(80℃测)的清膏，在80℃时加入2mol/L盐酸调pH值1.5-2.0，80℃保温1小时，静至24小时，滤过，取沉淀，备用；将剩余的91份蛤壳粉、红丹、儿茶、乳香、没药、猪胆粉、冰片粉碎混匀过100目筛，同前述备用提取液和沉淀物混合，经胶体磨研磨均匀，取出，备用；将处方量的卡波姆934均匀分散到研磨液中，使充分溶胀，放置2小时，将莪术挥发油及处方量的羟苯乙酯80℃热溶于处方量的三乙醇胺中，加水适量稀释，在搅拌器的搅拌下，加至卡波姆934溶胀的药液中，加水至5000份，搅拌均匀，取出，灌装，即得。
2.如权利要求1所述的妇宁凝胶制剂，其中苦参1370份 黄柏 820份黄芩682份莪术 410份蛤壳粉 182份红丹(铅丹) 27.3份儿茶27.3份 乳香 13.6份没药13.6份 猪胆粉 36.4份冰片5.5份
3.如权利要求1或2所述的凝胶制剂的制备方法，其特征在于莪术提取挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣与苦参、黄柏及91份蛤壳粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小时，第二次5倍量水1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04-1.06(80℃测)，备用。黄芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小时，第二、三次各5倍量水1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.08(80℃测)的清膏，在80℃时加入2mol/L盐酸调pH值1.5-2.0，80℃保温1小时，静至24小时，滤过，取沉淀，备用。将剩余的91份蛤壳粉、红丹、儿茶、乳香、没药、猪胆粉、冰片粉碎混匀过100目筛，同前述备用提取液和沉淀物混合，经胶体磨研磨均匀，取出，备用；将处方量的卡波姆934均匀分散到研磨液中，使充分溶胀，放置2小时，将莪术挥发油及处方量的羟苯乙酯80℃热溶于处方量的三乙醇胺中，加水适量稀释，在搅拌器的搅拌下，加至卡波姆934溶胀的药液中，加水至5000份，搅拌均匀，取出，灌装，即得。
全文摘要
本发明涉及妇宁凝胶制剂及其制备方法。该妇宁制剂具有透皮吸收效率高、稳定性好等特点。
文档编号A61P15/02GK1903351SQ20061010967
公开日2007年1月31日 申请日期2006年8月16日 优先权日2006年8月16日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司