专利名称：包含低取代纤维素醚的包衣用组合物和不愉快味道被遮蔽的包衣制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过用低取代纤维素醚覆盖固体制剂如用作药品和保健食品的片剂和颗粒剂得到的薄膜包衣制剂(film-coated preparation)。具体来说，本发明涉及在遮蔽不愉快味道方面改进的且在服用时粘滑感(slimy feel)或粘性感(sticky feel)更少的薄膜包衣制剂。
背景技术：
已知在如药品、保健食品和农业化学品工业中将成膜组合物涂布于固体制剂如片剂和颗粒剂上。涂布成膜组合物的目的是为了使固体制剂避光，避免氧化、粘结和受潮，赋予其储藏稳定性，使药物缓释或遮蔽不愉快味道或臭味。
成膜组合物的实例包括纤维素衍生物如水溶性羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和羟乙基乙基纤维素。其它实例包括普鲁兰(pullulan)，角叉菜胶和聚乙烯醇。已知通过将上述成膜组合物的水溶液涂布到制剂上进行包衣。
分子量降低的羟丙基甲基纤维素以水溶性非离子纤维素醚被广泛用于包衣片剂或颗粒剂。它在放置时还显示出优良的稳定性，因此近年来主要将其广泛用作薄膜包衣剂(film-coating agent)。但是，用上述水溶性聚合物包衣的制剂在作为药品或保健食品服用时由于膜在口腔中易于溶解而留有不愉快的味道如药品的苦味。此外，不愉快的味道降低了患者服药的依从性。而且，用水溶性基材包衣的制剂在服用时可能使患者有粘性或粘滑的感觉，从而成为患者的苦痛。
解决上述问题的方法之一是使用大量的甜味剂等遮蔽苦味。但是，该方法并不具有足够的效果。将药物填充于硬胶囊中也可以作为一种对策，但儿童和老人在服用该药物时遇到困难。
人们提出的另一种方法是使用基材形成水不溶性涂膜。可以使用合成聚合物如乙酸乙烯酯树脂或丙烯酸树脂或其乳液。但是，存在的问题是在上述合成聚合物中残余的单体有时有毒或单体之间相互作用并因此可能使包衣制剂的膜稳定性变差。根据日本专利申请待审公报(特表)第2000-509399号，丙烯酸树脂被用作合成聚合物的实例。根据日本专利第3193041号，丙烯酸树脂和肠溶性纤维素被列举为水不溶性膜的实例。根据日本专利第3350059号，丙烯酸树脂被用作芯中含水膨胀聚合物的颗粒外层的水不溶性膜。
为解决上述问题，人们提出使用水不溶性乙基纤维素或肠溶性基材如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或羧甲基乙基纤维素作为更接近天然材料的纤维素衍生物。在单独使用上述基材时，其水不溶性有助于很好地遮蔽味道，但药物溶出的减少可能会妨碍预定生物利用率的实现。此外，由于肠溶性基材的特性依赖于pH，因此个体之间消化道中pH的差异会导致药物的不均匀溶出。在日本专利第2836493号中描述了水不溶性乙基纤维素的使用。
作为另一实例，在日本专利申请待审公报第2005-82594号中描述了使用水不溶性的蜡、油或脂肪、高级醇或脂肪酸来降低药物的溶出。
在日本专利申请已审公报第7-74151/1995号中描述了为了改善药物的溶出而与水溶性羟丙基甲基纤维素混合涂布。但是，难以控制混合以及难以同时得到良好的味道遮蔽和所需的溶出。通常，需要将水不溶性包衣基材在涂布前溶解于有机溶剂中。因此，在通过干燥将有机溶剂排放到空气中时存在环境问题或制剂中残留溶剂的问题。
发明内容
在使用常规水溶性聚合物包衣时，由于涂层的耐水性不够，因此无法实现预定的不愉快味道的遮蔽。水溶性基材的使用使得在服用时有粘性或粘滑的感觉。常规水不溶性基材的使用降低了药物的溶出。此外，水不溶性基材不适用于水性包衣。本发明的目的在于克服上述问题。
着眼于水不溶性且在水中膨胀并溶于碱液的低取代纤维素醚的各种性质，本发明人对于不使用有机溶剂、使用上述水膨胀性基材形成具有所需耐水性并允许药物很好溶出的膜进行了深入研究，从而完成了本发明。
因此，本发明提供包含湿式磨碎物的包衣用组合物，所述湿式磨碎物是通过向每个无水葡萄糖单元(anhydrous glucose unit)的取代摩尔数为0.05至1.0的低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力获得的。
低取代纤维素醚的水分散液的优选实例可以包括通过将低取代纤维素醚悬浮和分散于水中得到的水分散液，和通过将低取代纤维素醚溶于碱性水溶液并用与碱当量的酸中和所得碱性水溶液使低取代纤维素醚沉淀而得到的水分散液。
向低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力的方法的优选实例可以包括利用振动球磨机、胶体磨、均混机(homomixer)或均质机(homogenizer)使水分散液中所含的低取代纤维素醚自碰撞(self-collision)或使低取代纤维素醚与碰撞板发生碰撞而磨碎低取代纤维素醚的方法；在高达70至250MPa的压力下从喷嘴中喷射低取代纤维素醚的水分散液使得低取代纤维素醚的剪切前水分散液相互或使低取代纤维素醚的水分散液与碰撞板以90至180°的角度碰撞1至200次，从而使低取代纤维素醚的平均粒径减少为施加剪切力前平均粒径的四分之一或更小的方法；以及向低取代纤维素醚的水分散液施加1至60次500秒-1或更大的剪切力磨碎和分散低取代纤维素醚的方法。
本发明的包衣用组合物可以优选如下获得将低取代纤维素醚溶于碱性水溶液中，并在胶体磨中剪切碱液将低取代纤维素醚磨碎的同时或在均质机中进行低取代纤维素醚的碰撞和粉碎的同时，用与碱当量的酸中和所得溶液。
本发明还提供通过将上述薄膜包衣用组合物涂布到含药物的固体制剂得到的包衣固体制剂。
用本发明组合物包衣制剂可提供允许药物良好溶出、药物不愉快味道等的遮蔽效果高并在服用时口感优良而无粘性或粘滑感觉的涂层固体制剂。
具体实施例方式
本发明的低取代纤维素醚是水不溶性的并在水中膨胀，且溶于碱性水溶液。
纤维素通常不溶于水，但当纤维素葡萄糖环上羟基的氢原子被烷基或羟烷基取代时变得溶于水。溶解度取决于取代度。具有低取代度的纤维素是水不溶性的并在水中膨胀，且溶于碱性水溶液。
本发明所用的典型低取代纤维素醚可以具有优选0.05至1.0，更优选0.1至0.8的取代摩尔数。可以使用不溶于水并可通过施加剪切力得到具有高稳定性的分散液的纤维素醚。如果摩尔取代度小于0.05，通过施加剪切力就不能得到稳定的分散液。如果摩尔取代度大于1.0，纤维素醚的水溶解度可能提高，因而可能降低不愉快味道的遮蔽。上述低取代纤维素醚的实例可以包括低取代烷基纤维素如低取代甲基纤维素和低取代乙基纤维素，低取代羟烷基纤维素如低取代羟乙基纤维素和低取代羟丙基纤维素，以及低取代羟烷基烷基纤维素如低取代羟丙基甲基纤维素和低取代羟乙基乙基纤维素。其中，可以特别优选低取代羟丙基纤维素。
上述低取代纤维素醚是水不溶性的并吸水膨胀，且溶于碱性水溶液。低取代羟丙基纤维素是典型例子，目前可以商品名L-HPC从信越化学有限公司购买。它列于日本药典中，特别是在药材领域通常作为崩解剂或粘合剂加入到片剂或颗粒剂中。
制备低取代纤维素醚的方法是已知的，例如描述在日本专利申请已审公报第57-53100/1982号中。
首先，通过将作为原料的纸浆(pulp)浸渍在碱性水溶液如氢氧化钠溶液中；通过将粉碎的纸浆与碱液混合；或者通过将纸浆粉末分散于有机溶剂中并向所得分散液中加入碱，可以制备碱纤维素。
然后，将如此得到的碱纤维素加入到反应器中并向其中加入醚化剂如环氧丙烷或环氧乙烷。可以将所得混合物加热以反应得到相应的纤维素醚。
在反应结束后，可以将所得粗纤维素醚转移到另一个罐中，其中用酸中和碱。可以将所得固体洗涤、干燥并粉碎，得到粉末形式的最终制品。
或者，还可以如下获得反应后立即将粗纤维素醚完全或部分溶于水中，中和所得生成物，收集沉淀的聚合物，洗涤，干燥，然后粉碎聚合物。
本发明的包衣用组合物例如可以通过湿法磨碎如上获得的低取代纤维素醚来制备。更具体来说，可以通过将低取代纤维素醚悬浮和分散于水中；或者通过将其一次溶于碱性水溶液中，中和溶液产生沉淀，然后悬浮和分散沉淀物，从而获得低取代纤维素醚的分散液。接着，可以对分散液施加剪切力使低取代的纤维素醚自碰撞或使其与碰撞板碰撞。在本发明中，施加剪切力之前的低取代纤维素醚分散液可以称为“剪切前分散液”，而施加剪切力后的分散液可以称为“剪切分散液”。
通过将低取代纤维素醚一次溶于碱性水溶液，然后中和溶液以产生沉淀来制备低取代纤维素醚的剪切前分散液的方法可包括将低取代纤维素醚分散于水中；或者将低取代纤维素醚溶于碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中(碱的浓度通常为2至25wt％，特别是3至15wt％)，然后用当量的酸中和所得溶液使低取代纤维素醚沉淀。
用于包衣用组合物的剪切分散液可以通过例如使分散的低取代纤维素醚自碰撞或使其与碰撞板碰撞将其磨碎来获得。通过使分散的低取代纤维素醚自碰撞或使其与碰撞板碰撞将其磨碎来制备低取代纤维素醚的剪切分散液的装置非限制性包括振动球磨机，胶体磨，均混机和均质机。胶体磨的具体实例可以包括“Masscolloider”和“Cerendipitor”(商品名；Masuko Sangyo有限公司的产品)。可制备均匀分散液的均质机的优选实例可以包括“Homogenizer”(Sanwa Machine公司的产品)，该均质机是能够在高压下通过阀的孔喷射处理液并由此使低取代纤维素醚碰撞和摩擦的高压均质机，“Ultimaizer System”(商品名，Sugino Machine有限公司的产品)，“Microfluidizer”(商品名，MizuhoKogyo有限公司的产品)，“High pressure homogenizer”(Gaulin有限公司的产品)，和利用超声波振动的超声均质机以及“UltrasonicHomogenizer”(商品名，Nissei公司的产品)。还可以使用用以上装置重复处理的剪切分散液。
此外，制备低取代纤维素醚的剪切分散液的方法可以包括将低取代纤维素醚溶于碱性水溶液(碱的浓度通常为2至25wt％，特别是3至15wt％)中，并在胶体磨中剪切磨碎所得碱液的同时或在均质机中使低取代纤维素醚碰撞和粉碎的同时，用与碱当量的有机酸如乙酸、甲酸或丙酸，或无机酸如盐酸或硫酸中和碱液，如日本专利申请待审公报第2002-204951号中所述。
在制备低取代纤维素醚的剪切分散液时，将低取代纤维素醚的剪切前分散液从一对喷嘴中喷出使其相互碰撞或使低取代纤维素醚的剪切前分散液从喷嘴喷向碰撞板使分散液与碰撞板碰撞可以是有效的。在碰撞过程中，可能需要将从喷嘴喷出低取代纤维素醚的剪切前分散液的喷射压力调节至70至250MPa并将低取代纤维素醚的剪切前分散液的自碰撞角度或低取代纤维素醚的剪切前分散液对碰撞板的碰撞角度调节至90至180°，更优选95至178°，进一步更优选为100至170°。碰撞的频率可以优选为1至200次，特别优选5至120次。通过碰撞可将低取代纤维素醚的平均粒径减少至优选不大于碰撞前低取代纤维素醚平均粒径的1/4，更优选为1/5至1/100，进一步优选为1/6至1/50，特别优选为1/7至1/20。平均粒径可以通过光学显微镜、偏光显微镜或透射电子显微镜照相来确定或作为利用图像分析仪测量的至少200个粒子长度的平均值求出。当压力、碰撞角度或碰撞频率在上述范围外时有时不能获得足够均匀的低取代纤维素醚分散液，而且在上述情况下，低取代纤维素醚的分子量可能会明显降低。
在通过磨碎分散低取代纤维素醚时，可以优选对分散液施加500秒-1或更大，更优选1000秒-1或更大，进一步更优选1500秒-1或更大的剪切力。可以重复或连续施加剪切力。为实现充分的磨碎，可以优选施加优选1至60次，更优选10至60次。当施加剪切力不到1次时，所得低取代纤维素醚的成膜性可能变差。当施加剪切力大于60次时，低取代纤维素醚的聚合可能减少，从而导致膜强度降低。
如此得到的低取代纤维素醚的分散液可能具有优选0.5至10wt％，特别优选1至5wt％的浓度。如果浓度小于0.5wt％，在后面利用低取代纤维素醚包衣时需要长时间来获得所需涂层重量，这可能导致生产率降低。如果浓度大于10wt％，湿式磨碎物的粘度可能过度增加，从而可能妨碍它的输送。
此外，在日本专利申请待审公报第2002-204951号中公开了在高速搅拌器中混合的同时通过向低取代纤维素醚的碱液中加入酸使得中和沉淀而获得均匀磨碎物的方法。在该方法中，可以在向低取代纤维素醚的碱液中加入酸进行中和沉淀，并用热水等洗涤所得的凝胶物后，进行湿式磨碎。在上述方法中，通过将作为最终产物获得的低取代纤维素醚粉末溶解在碱性水溶液中或者在反应后立即将含碱的粗纤维素醚溶于水中，可以获得类似的结果。在后者的情况下，由于粗纤维素醚含有碱，用于溶解它的溶剂可以仅为水。但是，可加入碱以实现完全的溶解。本发明可以适合于任何一种情况。
用于溶解低取代纤维素醚的碱的实例可以包括氢氧化钾和氢氧化钠。碱的浓度可以根据纤维素醚的取代基类型或取代度适当确定。优选的浓度可以通常为2至25wt％，特别是3至15wt％。作为典型例，对于摩尔取代度为0.2的低取代羟丙基纤维素，可以使用7至10wt％的氢氧化钠溶液。根据取代基分布的不同，溶液可以是透明或不完全透明的。在后者的情况下，当观察到粘度明显提高时，认为低取代纤维素醚溶于碱液中。
用于中和的酸的实例可以包括有机酸如乙酸、甲酸和丙酸，以及无机酸如盐酸和硫酸。尽管酸的浓度可以自由选择，但可以优选为5至10wt％。
进行磨碎时低取代纤维素醚的浓度可以优选为0.5至10wt％。如果浓度小于0.5wt％，可能需要长时间来获得所需的涂层重量，从而导致生产率下降。如果浓度大于10wt％，由于浆料(slurry)的磨碎导致凝胶或溶胶具有高粘度，因此可能无法进行包衣。
湿式磨碎物中低取代纤维素醚的平均粒径可以通过光学显微镜、偏光显微镜或透射电子显微镜照相来确定、或者作为利用图像分析仪测量的至少200个粒子长度的平均值求出。可以优选粒径为20μm或更小，特别优选10μm或更小。如果平均粒径大于20μm，水分散液的干燥可能会产生部分透明的不连续膜或包含粉末沉积物的膜。包含粉末沉积物的膜在干燥时具有弱的膜强度，被水湿润时不能保持其形状，并且不能实现本发明的目的，即味道遮蔽。平均粒径的下限非限制性地为约1μm。
迄今已知在水不溶性聚合物的水分散液中粒径对干燥后的成膜性有影响。这也适用于低取代纤维素醚的磨碎物。水分散液中粒径越小，在分散液干燥时可以实现越紧密的充填。这使得相邻粒子聚结，易于形成透明连续膜。
透明连续膜在干燥时具有高的强度，不溶于水，且吸水膨胀。上述性质被认为有助于不愉快味道的遮蔽。低取代纤维素醚因其吸水膨胀的性质而被用作崩解剂。与其它水不溶性膜如乙基纤维素或丙烯酸树脂膜相比，低取代纤维素醚膜吸收更多的水并在某些时间后膨胀崩解。因此，该膜被认为具有平稳释放药物的性能。
可以任选将增塑剂如甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯或一醋酸甘油酯-、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯加入到本发明的包衣用组合物中。可以特别优选加入选自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一种物质。增塑剂的加入可以有效提高成膜性和提高所得膜的柔韧性。增塑剂的量可以优选占低取代纤维素醚量的5至50wt％。如果该量小于5wt％，有可能得不到具有柔韧性的膜。如果该量大于50wt％，所得膜的耐水性可能会降低。
此外，可以加入附着防止剂(adhesion preventive)如滑石和硅石。可以加入纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟乙基乙基纤维素，普鲁兰(pullulan)，角叉菜胶，聚乙烯醇，糖或糖醇等调节溶解度。
在本发明的包衣用组合物中低取代纤维素醚的浓度可以优选为1至10wt％，更优选为3至6wt％。如果浓度小于1wt％，可能需要长时间来获得所需的涂层量，结果导致生产率降低。如果浓度大于10wt％，湿式磨碎物的粘度可能变得过高，从而无法输送该包衣用组合物。
用于包衣的固体制剂的实例可以包括片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂和丸剂。
涂布机非限制性包括通气式涂布机(draft coating pan)、流化床造粒涂布机、旋转流化床涂布机和高速搅拌造粒机。包衣可以在常规操作条件下进行。
包衣通常可以是通过在涂布机中边喷雾包衣液边干燥进行的。在这种情况下，包衣完成后根据需要可以在涂布机中进一步进行干燥。
本发明适于具有特别令人不愉快的味道或刺激口腔的药物。上述药物的实例非限制性包括布洛芬，双氯芬酸钠，乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚，西咪替丁，羧甲基半胱氨酸，硫普罗宁，氢溴酸右美沙芬，可待因及其盐，丁洛地尔，吗啡及其盐，5-氨基水杨酸，青霉素及其衍生物，红霉素及其衍生物，头孢菌素，四环素，和生药如银杏叶提取物等。
低取代纤维素醚的涂布重量可以根据它的剂型而变化。以100重量份未包衣的固体制剂为基准，低取代纤维素醚的涂布重量可以优选为约1至30重量份，特别优选1至10重量份。如果涂布重量小于1重量份，有可能实现不了预定的味道遮蔽。如果涂布重量大于30重量份，药物的溶出性可能会下降。
以下将基于实施例对本发明进行详细说明。但不应理解为本发明限于以下实施例或受这些实施例的限制。
<参考例>(未包衣片剂的制备)将下面说明的除硬脂酸镁(润滑剂)外的粉末加入到内容积5L的V型混合机中混合10分钟。然后向所得混合物中加入硬脂酸镁，接着混合1分钟，制备压片用粉末。将所得粉末加入到旋转压片机的进料斗中并在1t主压缩压力、0.3t预压缩压力和20rpm转速条件下连续形成重200mg、片剂直径8mm和曲率半径6.5mm的片剂。
组成银杏叶提取物 200g 20重量份喷雾干燥的乳糖600g 60重量份低取代羟丙基纤维素(LH-21) 200g 20重量份硬脂酸镁 10g 1重量份所得未包衣片剂的硬度7.1kg崩解时间15分钟崩解时间是根据日本药典规定的崩解试验方法利用37℃试验液和纯净水进行评价的。
要求六名健康的成年志愿者将片剂放于口腔内舌头上并测量他们感觉到苦味的时间。结果，上述每名志愿者在两秒钟内均感觉到强的苦味。
<实施例1>
将50g低取代羟丙基纤维素粉末(每个无水葡萄糖单元的取代摩尔数为0.2)分散于950g纯净水中后，通过湿式高压分散粉碎机“Ultimaizer”(商品名；Sugino机械有限公司的产品)在150MPa的压力下将所得分散液处理10次得到浆状(cream form)水分散液。水分散液中低取代纤维素醚的平均粒径经测量为6μm。向600g水分散液中加入400g纯净水并通过搅拌使其混合形成均匀的混合物，从而制备得到包衣用组合物。
在下述条件下，将所得包衣用组合物按照相对于每100重量份参考例制备的未包衣片剂至多3重量份低取代纤维素醚的量施用到片剂上。对如此包衣的片剂进行感官评价。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者的口腔内舌头上放置片剂。在表1和表2中分别记载了他们感觉到苦味的时间和口腔服药的感觉。表3中记载了根据日本药典规定的崩解试验方法对包衣片剂在纯净水中的崩解时间的评价结果。
包衣条件装置通气式盘式涂布机(内径30cm)加料量1kg吸入空气温度80℃排出空气温度48至51℃吸入空气量1m3/分盘转速18rpm喷射速度6g/分喷射空气压力150kPa<实施例2>
将6g甘油和394g纯净水加入到与实施例1相同方法制备的600g水分散液中，接着搅拌混合直至混合物变均匀，借此制备得到包衣用组合物。以与实施例1相同的方法，将所得包衣用组合物按照每100重量份参考例制备的未包衣片剂至多3重量份低取代纤维素醚的量施用到片剂上。对如此包衣的片剂进行感官评价。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌头上放置片剂。表1和表2分别记载了他们感觉到苦味的时间和口腔服药的感觉。表3记载了根据日本药典规定的崩解试验方法对包衣片剂在纯净水中的崩解时间的评价结果。
<实施例3>
除使用低取代甲基纤维素粉末(每个无水葡萄糖单元的取代摩尔数为0.28)代替低取代羟丙基纤维素粉末外以与实施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代甲基纤维素的平均粒径经测量为10μm。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g纯净水，接着搅拌混合直至混合物变均匀。
在与实施例1相同的条件下，将所得包衣用组合物按照每100重量份参考例制备的未包衣片剂至多3重量份低取代纤维素醚的量施用到片剂上。对如此包衣的片剂进行感官评价。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌头上放置片剂。表1和表2分别记载了他们感觉到苦味的时间和口腔服药的感觉。表3记载了根据日本药典规定的崩解试验方法对包衣片剂在纯净水中的崩解时间的评价结果。
<实施例4>
除使用低取代羟丙基甲基纤维素粉末(每个无水葡萄糖单元的甲氧基摩尔取代度为0.13、羟基丙氧基摩尔取代度为0.18)代替低取代羟丙基纤维素粉末外以与实施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代羟丙基甲基纤维素的平均粒径经测量为8μm。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g纯净水，接着搅拌混合直至混合物变均匀。
在与实施例1相同的条件下，将所得包衣用组合物按照每100重量份参考例制备的未包衣片剂至多3重量份低取代纤维素醚的量施用到片剂上。对如此包衣的片剂进行感官评价。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌头上放置片剂。表1和表2分别记载了他们感觉到苦味的时间和口腔服药的感觉。表3记载了根据日本药典规定的崩解试验方法对包衣片剂在纯净水中的崩解时间的评价结果。
<比较例1>
以与实施例1相同的方法，将500g水溶性羟丙基甲基纤维素(每个无水葡萄糖单元的甲氧基摩尔取代度为1.9、羟基丙氧基摩尔取代度为0.24)的6wt％水溶液按照每100重量份参考例制备的未包衣片剂至多3重量份低取代纤维素醚的量施用到片剂上。对如此包衣的片剂进行感官评价。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌头上放置片剂。表1和表2分别记载了他们感觉到苦味的时间和口腔服药的感觉。表3记载了根据日本药典规定的崩解试验方法对包衣片剂在纯净水中的崩解时间的评价结果。
表1
*使用实施例1的未进行包衣的未包衣片剂。
表2
好没有粘性或粘滑的感觉差感到粘性或粘滑表3
*使用实施例1的未进行包衣的未包衣片剂。
发现与用常规水溶性聚合物包衣的片剂(比较例1)相比，用本发明包衣用组合物包衣的片剂其不愉快味道的遮蔽效果高。此外，用本发明包衣用组合物包衣的片剂在服用后具有无粘性或粘滑的优良感觉。而且，本发明的包衣片剂与未包衣片剂之间在崩解时间方面几乎没有什么区别。由于本发明的低取代纤维素醚具有水不溶性和吸水膨胀的性质而且由其得到的膜也具有上述性质，因此包衣片剂的膜因吸水膨胀而崩解，结果导致药物溶出。
权利要求
1.包衣用组合物，包括通过向每个无水葡萄糖单元具有0.05至1.0的取代摩尔数的低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力得到的湿式磨碎物。
2.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述湿式磨碎物中的低取代纤维素醚具有20μm或更小的平均粒径。
3.根据权利要求1的包衣用组合物，进一步包括选自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一种增塑剂。
4.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述低取代纤维素醚的水分散液是通过将该低取代纤维素醚悬浮和分散于水中获得的。
5.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述低取代纤维素醚的水分散液是通过将该低取代纤维素醚溶于碱性水溶液中并用与碱当量的酸中和所得碱性水溶液使低取代纤维素醚沉淀而得到的。
6.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述向低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力包括通过振动球磨机、胶体磨、均混机或均质机使水分散液中所含的低取代纤维素醚自碰撞或使低取代纤维素醚与碰撞板发生碰撞将低取代纤维素醚磨碎。
7.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述向低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力包括在70至250MPa的高压下从喷嘴中喷射该低取代纤维素醚的水分散液使低取代纤维素醚的水分散液自相或使低取代纤维素醚的水分散液与碰撞板以90至180°的角度碰撞1至200次，由此使低取代纤维素醚的平均粒径减少为粉碎前的四分之一或更小。
8.根据权利要求1的包衣用组合物，其中所述向低取代纤维素醚的水分散液施加剪切力包括向该低取代纤维素醚的水分散液施加1至60次500秒-1或更大的剪切力将低取代纤维素醚磨碎和分散。
9.根据权利要求1的包衣用组合物，通过将低取代纤维素醚溶于碱性水溶液中，并在胶体磨中剪切该碱液将低取代纤维素醚磨碎的同时或者在利用均质机使低取代纤维素醚碰撞和粉碎的同时，用与碱当量的酸中和所得溶液而得到。
10.通过在含有药物的固体制剂上施用权利要求1至9的任一项所述的包衣用组合物得到的包衣固体制剂。
全文摘要
用常规水溶性聚合物包衣因涂层的防水性不够不能令人满意地遮蔽不愉快的味道。在使用水溶性基材时，服用时有粘性或粘滑的感觉。另一方面，用常规水不溶性基材包衣时使药物的溶出性变差。此外，水不溶性基材不易于在水性包衣中使用。本发明就是为了解决上述问题而进行的。具体来说，本发明提供包含湿式磨碎物的包衣用组合物，所述湿式磨碎物是通过将每个无水葡萄糖单元具有0.05至1.0的取代摩尔数的低取代纤维素醚悬浮于水中然后向该水分散液施加剪切力得到的；并提供利用该包衣用组合物制备的不愉快味道被遮蔽并控制服用时粘性或粘滑感的包衣制剂。
文档编号A61K9/28GK1903369SQ20061011007
公开日2007年1月31日 申请日期2006年7月31日 优先权日2005年7月29日
发明者丸山直亮 申请人:信越化学工业株式会社