含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物及制备方法

专利名称：：含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物及制备方法
技术领域：
：本发明涉及包含左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐和阿托伐他汀(atorvastatin)或其药学上可接受的盐的组合物，以及用这种组合物治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、合并性高血压和高血脂症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。
背景技术：
：冠状动脉疾病(CAD)是发达世界中死亡率上升的主要原因。通常，CAD患者有若干种伴发病况，包括高血压、糖尿病和异常脂血症，这使产生不良结果的危险上升，并使治疗复杂化。氨氯地平包括左旋氨氯地平和右旋氨氯地平。氨氯地平及其药学上可接受的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是非常有效的。■2HH3左旋氨氯地平^旋氨氯ife平辉瑞公司(Pfizer)发明了一种氨氯地平对映体的拆分方法(W09525722)，由该方法得到的左旋氨氯地平的光学度和产率都非常髙。上述方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。张喜田所公开的文献指出六氚代二甲基亚砜(DMSO-d6〉是一种比DMSO还好的手性助剂(WO01/60799Al)，由该方法得到的左旋氨氯地平的光学纯度可达100%，并且产率也相当高。氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量组成，其中左旋氨氯地平是抗高血压和心绞痛的有效成分。另外，左旋氨氯地平也能更有效地被身体充分吸收，因为左旋氨氯地平盐比非左旋氨氯地平盐更易溶于水。促血清脂质减少疗法也被证明在降低与CAD有关的发病率和死亡率方面非常有用。在众多HMG-CoA还原酶抑制剂当中，阿托伐他汀(atrovastatincalcium)(AT)据报道可非常有效地应用于促血清脂质减少疗法(NawrockiJW，WeissSR，DavidsonMH等，"一种新的HMG-CoA还原酶抑制剂-阿托伐他汀使原发性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇降低了25%到60%，《动脉硬化、血栓及血管生物学》1995;15:678-682，Bakker-ArkemaRG,DavidsonMH，GoldsteinRJ等)。在涉及稳定的和晚期的CAD患者的最新临床研究中，与血管成形术加常规医疗护理相比，用阿托伐他汀进行攻击性降低脂质的治疗方法显著延迟了第一次局部缺血发病的时间并将心血管发病的总发生率减少了36%(PittB，WatersD,BrownWV等，"攻击性降低这种治疗与血管成形术结合用于稳定的冠状动脉疾病"《新英格兰医学杂志》1999;341:70-76)。此外，AT的羟基化代谢物已表明在脂蛋白制剂中显示出抗氧化剂作用(AviramM，RosenblatM，BisgaierCL，NewtonRS.,"阿托伐他汀和吉非贝齐的代谢物而不是母体药物是对抗脂蛋白氧化的强抗氧化剂"，《动脉粥样硬化》1998;138:271-280)。髙血压通常与髙脂血症共存，他们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。已有文献报道用于治疗与动脉和心脏病相关的多个病理学过程的联合治疗方法。Kr咖sch等人在《人类高血压杂志》(JournalofHumanHypertension)，1995(Suppl.l)，53-59上公开了钙通道阻断剂(包括氨氯地平)用于治疗动脉粥样硬化方面的作用。该文献还指出可以联合使用氨氯地平与降脂药治疗动脉粥样硬化(有效人体试验表明，转通道阻断剂可以有效地影响早期动脉粥样硬化损害的治疗，美国专利4,681,892公开了诸如阿托伐他汀的某些抑胃酸氨酶是降血脂药，并被用于治疗动脉粥样硬化)。1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明左旋第氯地平可以避免氨氯地平引起的头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等副作用(Young，J.，W.，MethodsandCompositionsforTreatingHypertension,anginaandOtherDisordersUsingOpticallyPure(-)Amlodipine.WO93/10779)，从而证明了氨氯地平的副作用来自右旋体。临床证据表明左旋氨氯地平抗高血压的药效远优于氨氯地平，前者半量可与后者全量有相同的降压疗效。对于高血压与高脂血症患者来说，他们急切需要一种起效快、副作用低的制剂。在剂型方面，作为传统剂型的片剂，因需要加压成型，所以崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难。因此，片剂的推广使用在一定程度上受到限制。由此看来，口服固体速释制剂是最佳的解决方案。据统计，有50%的病人对于制剂处方感到不适意；有30%的病人感觉片剂和胶囊难于吞咽或者有吞咽困难，特别是老年人和儿童。据美国的专家称，病人对于药品制剂的不适应性导致美国经济每年的损失达到1000亿美元，影响住院病人中10%的人数，而这也多少影响了制药企业的声誉。口服固体速释制剂包括分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等。其中口腔崩解片(Orallydissolvingtablets)，简称ODT，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为剂型开发的重点。严格意义上的ODT相对于传统的片剂，其拥有两个明显的优势一是不用吞咽，二是快速溶出和吸收，崩解速度--般在15~30秒。目前，口服固体速释制剂多以口崩片形式存在，但尚没有一种即能治疗高血压症又能治疗高血脂症的复方制剂。另外，就口崩片的制备工艺来说，常规方法用甘露醇为填充剂，与樟脑混和压片后加热使樟脑升华，得到孔隙率达20%30%的片剂。甘露醇在口中完全溶解，口感很好，但压片后需对片子进行加热除樟脑，工艺复杂且难保证樟脑完全升华除去。另外，市售口崩片还存在以下三个问题l.易碎片，包装运输特殊。因口崩片压片时的压力比普通片小，所以片硬度也比普通片小，片子很容易碎，要求包装必须釆用特殊的包装材料进行手工包装，同时给运输也带来困难。2.崩解时限超标。由于口崩片易碎片，所以许多厂家采用加大压片压力的方法来解决片子碎片问题，但这种加压的方法从而导致片子崩解时限超标，崩解超过了l分钟。3.由于口崩片选用的崩解剂为不溶性物质，崩解后口感似沙砾，口感差，病人顺应性差。4.由于釆用特殊的制备方法如冷冻干燥压片技术法、固态溶液技术，增加了生产成本。因此，本领域中急需开发一种能克服上述缺陷的口服固体速释制剂。
发明内容本发明的第一个目的是提供一种含有左旋氨氯地平或药学上可接受的盐和/或阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的口服固体速释制剂。本发明的第二个目的是提供上述制备上述口服固体速释制剂的方法。本发明一方面提供了一种口服固体速释制剂，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其药学上可接受的盐、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐、20-93重量份的填充剂和/或吸附剂、0.1-10重量份的崩解剂、0.5-3重量份的湿润剂和/或粘合剂、0.5-2重量份的润滑剂和/或助流剂、0.1-1重量份的矫味剂。在本发明的一个优选实例中，所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐的用量为6-20重量份，更好为6-15重量份，最好为6-8重量份。在本发明的一个优选实例中，所述左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐的用量为0.5-5重量份，更好为0.8-3重量份，最好为l-2重量份。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精、糊精中的一种或几种；所述填充剂和/或吸附剂的用量为20-93重量份，较好为30-90重量份，更好为35-卯重量份，最好为40-卯重量份；优选地，所述填充剂和/或吸附剂包括第一组分和第二组分的混合物，所述第一组分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖和葡萄糖中的一种或几种，所述第二组分包括微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精和糊精中的一种或几种；所述第一组分的用量为10-卯重量份，较好为20-86重量份，更好为30-85重量份，所述第二组分的用量为10-50重量份，较好为15-40重量份，更好为20-30重量份。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂包括淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合较好地，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的至少两种所述崩解剂的用量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为1-6重量份，最好为3-5重量份。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂和/或湿润剂包括淀粉浆及其衍生物浆液、糊精、纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶浆、水、醇中的一种或多种所述粘合剂和/或湿润剂的用量为0.5-3重量份，较好为0.8-2.8重量份，更好为1-2.5重量份。在本发明的--个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂包括改良淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、棚酸、硬脂酸、硬酯酸镁、氢化植物油和聚乙二醇中的--种或多种；所述润滑剂和/或助流剂的用量是0.5-2重量份，较好为0.8-1,5重量份，更好为l重量份。在本发明的一个优选实例中，所述矫味剂包括阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一种或多种；所述矫味剂的用量是0.1-1重量份，较好为0.2-0.8重量份，更好为0.4-0.6重量份。本发明另--方面提供了一种制备口服速释制剂的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与填充剂以及第--崩解剂，得到混合物；(b)步骤(a)中所得混合物用50%乙醇溶液一步法制粒，整粒，得到颗粒；(c)混合步骤(b)中所得颗粒和第二崩解剂、矫味剂以及润滑剂得到混合物；(d)将所得混合物直接压片得到所述口服速释制剂。在本发明的一个优选实例中，所述第一崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合；所述第二崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合；所述第一崩解剂或第二崩解剂的用量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为l-6重量份，最好为3-5重量份。本发明的口服速释制剂除具有以下优点速崩、速溶、起效快；吸收充分，生物利用度髙；肠道残留少，毒副作用低服用方便与已上市的口服速释制剂相比，本发明的口服速释药物组合物制备工艺简单，该制剂口感好，无沙砾感，崩解时限均在l分钟以下；所述口服速释药物组合物的硬度可达到普通片的硬度，按普通片的包装方法，采用一般的双铝箔直接机械包装即可。具体实施例方式本文所用术语"药学上可接受的盐"是指(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、磺酸盐、琥珀本文所用术语"非溶剂"指不能溶解溶质的溶剂，或者指溶质在25X:的溶解度至多为5重量％的溶剂。在本发明中，所述左旋氨氯地平及其药学上可接受的可以按照W09525722和所述方法制备。在本发明的一个优选实例中，所述左旋氨氯地平购自宁波大红鹰药业股份有限公司。在本发明中，左旋氨氯地平的药学上可接受的盐指得是左旋氨氯地平加成盐，它可以通过左旋氨氯地平的游离碱与适当酸反应制成。当使用至少使用1摩尔当量的酸与左旋氨氯地平的游离碱反应时，通常形成一价酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(如硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(如磷酸二氢盐，柠檬酸盐)。如果需要如硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐和磷酸盐这样的盐时，则通常使用合适且化学当量准确的酸。制备左旋氨氯地平的药学上可接受的盐的方法在本领域中是常规的，通常是将所述左旋氨氯地平的游离碱与酸在溶剂中混和，形成所需的盐沉淀或者通过浓縮和/或添加非溶剂进行分离。在本发明中，所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐可以用美国专利4,681,892所公开的方法制备，该文以参考引用的方式全文插入于此。在本发明的一个优选实例中，所述阿托伐他汀是以商品名Lipiyer出售的阿托伐他汀半钙盐。在本发明中，阿托伐他汀的药学上可接受的盐既包括药学上可接受的酸加成盐，也包括药学上可接受的阳离子盐。本文所用术语"药学上可接受的阳离子盐"是指(但不限于)以下盐碱金属盐(如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(如钙盐和镁盐)，铝盐，铵盐和与有机胺形成的盐，有所述机胺包括苯乍生(即N,N-二卞基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)、卞乙胺(即N-卞基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。上述"药学上可接受的酸加成盐"是指(但不限于)以下盐盐酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲磺酸盐。其他阿托伐他汀的药学上可接受的阳离子盐可以通过阿托伐他汀的游离酸形式与适当的碱(通常为1当量)在共溶剂中反应制成。所述的碱在本领域中是常规的。在本发明的个优选实例中，所述碱包括氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苯乍生、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和葡甲胺。所述形成的阿托伐他汀的药学上可接受的阳离子盐的分离方法在本领域中是常规的，在本发明的一个优选实例中，所述阳离子盐是通过浓縮至干或通过添加非溶剂来分离的。在多数情况下，优选将酸溶液与不同阳离子盐(如乙基己酸钠或钾，油酸镁)在溶剂(如乙酸乙酯)混和，通过沉淀得到所要的盐。也可以通过浓縮反应溶液和/或添加非溶剂分离出盐。应很容易的制成。如果所说盐是一碱价酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(如硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(如磷酸二氢盐，柠橡酸盐)，则至少使用l摩尔当量，常常是摩尔过量的酸。但是，如果所要的盐是硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐，则需要使用合适的化学当量准确的酸。游离酸和碱通常在共溶剂中混和，形成所要的盐沉淀，或者可以通过浓縮和/或添加非溶剂进行分离。此外，左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐可以水合物或溶剂化物的形式。因此，左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物也包含在本发明的范围内。在本发明所述的口服速释制剂中，所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐的用量为4-32重量份，较好为6-20重量份，更好为6-15重量份，最好为6-8重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐的含量范围通常为4-32重量％，较好为6-20重量％，更好为6-15重量%，最好为6-8重量％。在本发明所述的口服速释制剂中，所述左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐的用量为0.1-10重量份，较好为0.5-5重量份，更好为0.8-3重量份，最好为1-2重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐的含量为0.1-10重量％，较好为0.5-5重量％，更好为0.8-3重量％，最好为1-2重量％。在本发明所述的口服速释制剂中，所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐的重量比为320:1-0.4:1，较好为160:1-1:1,更好为16:1-4:1，最好为8:1-4:1。本发明所述的口服速释制剂还包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体在本领域中是已知的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些载体可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体包括填充剂和/或吸附剂、崩解剂、湿润剂和/或粘合剂、润滑剂和/或助流剂、矫味剂。在本发明的口服速释制剂中，所述填充剂和/或吸附剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些填充剂和/或吸附剂可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精、糊精中的…种或几种。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。在本发明的另--个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂包括第一组分和第二组分的混合物，所述第--组分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖和葡萄糖中的一种或几种，所述第二组分包括微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精和糊精中的一种或几种，优选地，所述第一组分包括甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或几种，所述第二组分包括微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或几种。在本发明的口服速释制剂中，所述填充剂和/或吸附剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述，可以直接得到所述填充剂和/或吸附剂的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂的用量为20-93重量份，较好为30-90重量份，更好为35-卯重量份，最好为40-卯重量份。优选地，所述第一组分的用量为10-卯重量份，较好为20-86重量份，更好为30-85重量份，所述第二组分的用量为10-50重量份，较好为15-40重量份，更好为20-30重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述填充剂和/或吸附剂的含量为20-93重量％，较好为30-90重量％，更好为35-90重量％,最好为40-卯重量%。在本发明的口服速释制剂中，所述崩解剂在是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些崩解剂可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂包括淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的至少两种。在本发明的口服速释制剂中，所述崩解剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出其具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的用量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为1-6重量份，最好为3-5重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述崩解剂的含量为0.1-10重量%，较好为0.5-8重量％，更好为1-6重量％，最好为3-5重量％。在本发明的口服速释制剂中，所述粘合剂和/或湿润剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些粘合剂和/或湿润剂可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂和/或湿润剂包括淀粉浆及其衍生物浆液、糊精、纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶浆、水、醇(例如低级一元醇，例如具有C1-C6的一元醇，具体是乙醇、丙醉等)中的一种或多种。在本发明的另一个优选实例中，所述粘合剂和/或湿润剂包括淀粉浆、羧甲基纤维素或其溶液、聚维酮或其溶液中的一种或多种。在本发明的口服速释制剂中，所述粘合剂和/或湿润剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出其具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂和/或湿润剂的用量为0.5-3重量份，较好为0.8-2.8重量份，更好为1-2.5重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述粘合剂和/或湿润剂的含量为0.5-3重量％，较好为0.8-2.8重量％，更好为1-2.5重量％。在本发明的口服速释制剂中，所述润滑剂和/或助流剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些润滑剂和/或助流剂可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂包括改良淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸镁、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种。在本发明的另一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、硬酯酸镁中的一种或多种。在本发明的口服速释制剂中，所述润滑剂和/或助流剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接得到其具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂的用量是0.5-2重量份，较好为0.8-1.5重量份，更好为1重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述润滑剂和/或助流剂的含量为0.5-2重量％,较好为0.8-1.5重量％，更好为1重量％。在本发明的口服速释制剂中，所述矫味剂是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些矫味剂可用于本发明中。在本发明的一个优选实例中，所述矫味剂包括阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一种或多种。在本发明的另一个优选实例中，所述矫味剂包括人工桔味香精和薄荷醇中的一种或多种。在本发明的口服速释制剂中，所述矫味剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接得到其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述矫味剂的用量是0.1-1重量份，较好为0.2-0.8重i份，更好为0.4-0.6重量份。通常，以所述口服速释制剂的总重量计，所述矫味剂的含量为0.1-1重量%，较好为0.2-0.8重量％,更好为0.4-0.6重量％。制备本发明所述口服速释制剂的方法在现有技术中是已知的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以从现有技术中选择合适的方法和工艺来制备本发明所述的口服速释制剂。已有报道采用冷冻干燥法制备口崩片(DilipJG.AnnArbor,Mich.Fastdissolvingsoliddosagefromcomprisingaporousnetworkofmatrixmaterial[P].US5，558，8801996)。在本发明的一个优选实例中，所述制备方法包括直接混合本发明所述的左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体(例如填充剂和/或吸附剂、崩解剂、湿润剂和/或粘合剂、润滑剂和/或助流剂、矫味剂等)，然后直接压片得到口述速释制剂。在本发明的另一个优选实例中，所述制备方法包括混合左旋氨氣地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与部分药学可接受的盐(例如填充剂、崩解剂和/或粘合剂)，一步法制粒；然后整粒；再在整粒后得到的颗粒中加入其它药学上可接受的盐(例如崩解剂、润滑剂等)，压片得到所述制剂。但是，为了得到效果更好的口服速释制剂，例如口感好、硬度大、便于包装以及崩解效果好，应对现有的制备工艺进行改进。因此，本发明还提供了一种制备口服速释制剂的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与填充剂以及第一崩解剂，得到混合物；(b)步骤(a)中所得混合物用50%乙醇溶液一步法制粒，整粒，得到颗粒；(c)混合步骤(b)中所得颗粒和第二崩解剂、矫味剂以及润滑剂得到混合物；(d)将所得混合物直接压片得到所述口服速释制剂。在本发明的一个优选实例中，所述第一崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合。在本发明的另--个优选实例中，所述第二崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述第一崩解剂和/或第二崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合。所述第一或第二崩解剂的用量如上述。在上述方法中，所述填充剂、矫味剂以及润滑剂的定义如上述。本发明的口服速释制剂口感良好，且可压性和崩解性均良好，片子硬度可达4-5kg，崩解时间仅20秒。同时，所述口服速释制剂的制备工艺简单，可直接压片或简单制粒，从而降低了制造成本。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1如表1所示，将所述重量的阿托伐他汀(购自北京迈劲医药科技有限公司)和左旋氨氯地平(购自宁波大红廣药业股份有限公司)混合，然后采用递加法依次加入表l所述重量的微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤淀粉钠混匀，直接压片(8冲压片机，生产厂家RIMEK，型号MiniPRESS-11SF)，400片口服速释制剂。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表1中。实施例2-7如实施例1所述制备口服速释制剂，不同的是所用的组分和用量如下表1所示。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由上表可知，所得的口服速释制剂口感好，崩解时间短，硬度高，且不需要特殊包装，从而达到了本发明的目的。实施例8片剂硬度的测量方法用YD-1片剂硬度测试仪(天津市光学仪器厂生产)进行测定*口感的测量方法成人进行口感测试，内容包括味道如咸、酸、苦、甜、辣，气味，口感如有无沙砾感，并记录测试结果。崩解时间的测量方法烧杯法烧杯一个(lOml，直径2cm，髙35cm)加入药片，加入3ml，37X:水，计时，60s倒入复以l号筛的烧杯中，应完全通过，必要时再加入5ml水快速冲洗，同法检査6片均应全部通过筛网。市售口崩片包装一般采用特制的双铝包装材料进行手工包装，这样会加大包装成本，并且服药时，从双铝箔中取药要非常小心以免弄碎药片本自制口崩片只需采用一般的双铝箔直接机械包装即可，即减少了包装成本，又提高了生产效率，服药时从铝箔包装袋中取药也方便。实施例9如表2所示，将所示重量的阿托伐他汀(购自北京迈劲医药科技有限公司)和左旋氨氯地平(购自宁波大红鹰药业股份有限公司)混合，然后釆用递加法将所示重量的甘露醇、山梨醇、交联聚维酮混匀，得到均匀混合物。接着，所得混合物用50。^乙醇一步法制粒(沸腾制粒机FL3-C，上海远东制药机械厂)，然后整粒，得干颗粒，在所得干燥颗粒中加入所示重量的交联羧甲基淀粉钠和薄荷醇混匀，再加入所示重量的硬脂酸镁混匀，然后将所得混合物压片(8冲压片机，生产厂家RIMEK，型号MiniPRESS-11SF)，得到400片口服速释制剂。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表2中。实施例10如实施例9所示方法制备口服速释制剂，不同的是所述各组分及其含量如表2所示。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表2中。实施例11如实施例9所示制备口服速释制剂，不同的是所述各组分及其含量如表2所示，且用8%聚维酮溶液代替50%乙醇溶液。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表2中。实施例12如实施例9所示方法制备口服速释制剂，不同的是所述各组分及其含量如表2所示。对所得片剂进行测试，得到的结果列在下表2中。表2实施例9实施例10实施例11实施例12阿托伐他汀(g)8886左旋氨氯地平(g)1111甘露醇(g)77.477.41552山梨醇(g)8824.4/交联羧甲基淀粉钠(g)3交联聚维酮(g)2/228%聚维酮溶液(g)//适量/50%乙醇溶液(g)适量适量/适量薄荷醇(g)0,60.60.6/硬脂酸镁(g)111口感好好好好崩解时间(s)15-2040-5655-6215-20硬度(kg)4-54國54-54-5不需特殊包不需特殊包不需特殊包不需特殊包包装装材料，机械装材料，机械装材料，机械装材料，机械包装包装包装包装如上表2所示，相对于使用单一崩解剂的制备方法(实施例10)而言，使用至少两种崩解剂、通过内外加法(实施例9和12)制得的口服速释制剂具有较短的崩解时间。另外，相比8%聚维酮溶液而言，使用50%乙醇溶液制得的口服速释制剂具有较短的崩解时间。实施例13本发明口服速释制剂与市售口服速释制剂的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例14将阿托伐他汀与氨氯地平联合用药与阿托伐他汀与左旋氨氯地平联合用药的不良反应率进行比较实验。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>从上两表可见，阿托伐他汀与氨氯地平联合用药副作用较大，阿托伐他汀与左旋氨氯地平联合用药的不良反应率明显低于阿托伐他汀与氨氯地平的联合用药。实施例15阿托伐他汀与左旋氨氯地51F处方用量范围的确定<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上表表明阿托伐他汀与左旋氨氯地平重量比在8:1-4:1范围内，其联合用药的有效性佳、副作用小。大于16:1则联合用药的有效性虽佳但副作用较大，安全性较小。小于3:1时，虽然安全性好，但有效性差。因此，阿托伐他汀与左旋氨氯地平重量比优选为8:1-4:1。实施例16小鼠实验<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>从上表可见，自制复方阿托伐他汀+单方左旋氨氯地平联合用药相比阿托伐他汀+氨氯地平联合用药的效果要好。当左旋氨氯地平的用量为氨氯地平用量一半时，它们也能达到相同的疗效，同时可减少不良反应的发生。权利要求1.一种口服固体速释制剂，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其药学上可接受的盐、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐、20-93重量份的填充剂和/或吸附剂、0.1-10重量份的崩解剂、0.5-3重量份的湿润剂和/或粘合剂、0.5-2重量份的润滑剂和/或助流剂、0.1-1重量份的矫味剂。2.如权利要求1所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述阿托伐他汀及其药学上可接受的盐的用量为6-20重量份，更好为6-15重量份，最好为6-8重量份。3.如权利要求1所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐的用量为0.5-5重量份，更好为0.8-3重量份，最好为1-2重量份。4.如权利要求l所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述填充剂和/或吸附剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精、糊精中的一种或几种；所述填充剂和/或吸附剂的用量为30-90重量份，更好为35-90重量份，最好为40-卯重量份优选地，所述填充剂和/或吸附剂包括第一组分和第二组分的混合物，所述第一组分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麦芽糖和葡萄糖中的一种或几种，所述第二组分包括微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、多肽、阿拉伯胶、大豆或小麦蛋白、低取代羟丙基纤维素、环糊精和糊精中的一种或几种；所述第一组分的用量为10-卯重量份，较好为20-86重量份，更好为30-85重量份，所述第二组分的用量为10-50重量份，较好为15-40重量份，更好为20-30重量份。5.如权利要求1所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述崩解剂包括淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合；较好地，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的至少两种；所述崩解剂的用量为0.5-8重量份，更好为l-6重量份，最好为3-5重量份。6.如权利要求l所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述粘合剂和/或湿润剂包括淀粉浆及其衍生物浆液、糊精、纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶浆、水、醇中的一种或多种所述粘合剂和/或湿润剂的用量为0.8-2.8重量份，更好为1-2.5重量份。7.如权利要求1所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述润滑剂和/或助流剂包括改良淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸镁、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种所述润滑剂和/或助流剂的用量为0.8-1.5重量份，更好为l重量份。8.如权利要求1所述的口服固体速释制剂，其特征在于所述矫味剂包括阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一种或多种；所述矫味剂的用量为0.2-0.8重量份，更好为0.4-0.6重量份。9.一种制备口服速释制剂的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐和阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与填充剂以及第一崩解剂，得到混合物；(b)步骤(a)中所得混合物用50%乙醇溶液—步法制粒，整粒，得到颗粒；(c)混合步骤(b)中所得颗粒和第二崩解剂、矫味剂以及润滑剂得到混合物；(d)将所得混合物直接压片得到所述口服速释制剂。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述第一崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合；所述第二崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其组合；所述第--崩解剂或第二崩解剂的用量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为l-6重量份，最好为3-5重量份。全文摘要本发明提供了一种口服固体速释制剂，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其药学上可接受的盐、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐、20-93重量份的填充剂和/或吸附剂、0.1-10重量份的崩解剂、0.5-3重量份的湿润剂和/或粘合剂、0.5-2重量份的润滑剂和/或助流剂、0.1-1重量份的矫味剂。所述口服固体速释制剂具有速崩、速溶、起效快、吸收充分、生物利用度高的优点。文档编号A61K31/4422GK101199523SQ200610147240公开日2008年6月18日申请日期2006年12月14日优先权日2006年12月14日发明者夏凌云,郑启兰,陈彬华,原高申请人:信谊药厂