活性剂的结肠递送的制作方法

专利名称：：活性剂的结肠递送的制作方法活性剂的结肠递送发明领域本发明属于对结肠给予活性剂的口服药物递送装置领域。发明背景将活性剂特定地递送至结肠的药物递送装置已经被视为具有重要的治疗优势。如果活性组分能在局部释放，那么可以更有效地治疗大量结肠疾病。这类结肠病症的实例包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌和l更秘。从治疗^E点来看，当延迟吸收必不可少时，结肠释》文也可以有益于患者。实例包括治疗诸如夜间哮喘或绞痛这类病症(KingetR.等(1998)，ColonicDrugTargeting,JournalofDrugTargeting,6，129)。结肠释放还可以用于给予治疗活性多肽类。一般通过注射给予多肽类，因为它们在胃中降解。由于注射有疼痛感，所以研究的努力集中在使用结肠作为活性多肽类，包括止痛药、避孕药、疫苗、胰岛素等的吸收部位。多肽类在结肠中的吸收表现出比在消化道中的其它部偉更好。这特别是因在小肠中的蛋白水解活性相对较弱和不存在与结肠上皮细胞膜相关的肽酶活性所致。在通过口腔给予抗生素的过程中，它们通过胃且然后在小肠中吸收以便在整个生物体内扩散并且治疗给予它们所针对的感染爆发部位。摄入的一小部分抗生素(其重要性随每种类型抗生素的特征的不同而改变)仍然未被吸收并且其继续前进到达结肠，此后在粪便中排泄。这些残留的抗生素在大肠中与吸收的一部分抗生素再结合，而通过胆汁排除在消化道中再排泄。该部分作为每种抗生素的代谢功能和排除方式的重要性可变。最后，就某些抗生素而言，吸收的一部分剂量直接通过消化道腔中的肠粘膜排除。因此，因为通过口服或非肠道给予抗生素，所以一般可以在结肠中发现残留的活性部分。在变化程度上，逸对治疗中所用的较大部分抗生素家族而言确实如此，唯一值得注意的例外是氨基糖苷类家族的肠排泄可以忽略不计。就其它抗生素而言，残留抗生素活性的肠排泄一直具有不同的结果，而这些结果均有害。实际上，在结肠中存在复杂和极为稠密的细菌生态系(数百个不同的细菌物种；超过1(Ti细菌/克结肠内容物)，其持续受到到达的活性抗生素残留物的影响。可以观察到下列情况1.可能是在服用抗生素后有时出现腐败性腹泻的主要原因的菌群失衡(BartlettJ.G.(2002)Clinicalpractice.Antibiotic相关腹竭，NewEngl和JournalofMedicine,346，334)。尽管这种腹泻一般并不严重并且自发或在治疗完成时迅速停止，但是患者仍然难以接受并且会给开据处方的抗生素所针对的基础疾病增加不适感；2.外生菌干扰抗定居功能(或"屏障作用")与因感染，例如胃肠道沙门氏菌属中毒的风险可能性(HolmbergS.D.等(1984)DrugresistantSalmonellafromanimalsfedantimicrobials,NewEngl和JournalofMedicine,311，617);3.耐抗生素的微生物选择。后者可以具有不同类型a)首先，它们可以为致病菌，诸如，例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)，即能够分泌导致称作假膜性结肠炎形式的毒素的菌种(BartlettJ.G.(1997)Clostridiumdifficileinfection:pathophysiologyanddiagnosis,SeminarinGastrointestinalQisease，8，12);b)它们还可以为相对弱致病性的微生物，但其繁殖可以导致相关的感染(阴道念珠菌病或大肠杆菌抗性膀胱炎)；c)它们最终可以为非致病性共生抗药性细菌，其繁殖和粪便排除会增加在环境中的传播。目前，这些抗性共生菌可以构成致病性菌种的抗药性机理的重要来源。在对人具有致病性的大量菌种朝着多重耐药性发展的令人不安的特性方面，目前认为这种风险是有重大影响的。由此设想利用消化道的不同生理参数的大量策略，目的在于在结肠中释放活性组分。这些策略集中在基于下列的药物递送系统(1)使用对pH的变化敏感的聚合物；(2)时间依赖性药物释放形式；(3)可被肠内微生物区系中的细菌降解的前体药物或聚合物。有利的是具有可以将活性剂施用于结肠的另外的药物递送装置。同样理想的是具有减少口服或非肠道抗生素疗法后到达结肠的残留抗生素量的药物递送装置。本发明提供了这类药物递送装置。发明概述披露了在结肠中释放活性剂的口服药物递送装置。在一个实施方案中，活性剂为那些使抗生素，诸如大环内酯类、喹诺酮类和包含p-内酰胺的抗生素的活性剂。合适的活性剂的一个实例为酶，诸如P-内酰胺酶。在另一个实施方案中，活性剂为那些特效治疗结肠病症，诸如溃疡性结肠炎、结肠直肠癌、克罗恩病、肠易激综合征和便秘的活性剂。活性组分可以为水溶性或脂溶性的。根据活性剂的不同，药物递送装置可以用于治疗或诊断。药物递送装置为与钩或其它金属阳离子交联并且与聚乙烯亚胺形成网状结构的果胶珠形式。据认为高交联密度的聚乙烯亚胺可使果胶珠稳定足够长的时间，以便可以将大量活性组分直接施用于结肠。药物递送装置包括阳离子盐，诸如钙盐形式的包含活性组分的果胶珠。该果胶通过聚乙烯亚胺形成网状结构。聚乙烯亚胺的分子量为1:0，000-100，000道尔顿，优选20，OOO-50，OOO道尔顿。果胶可以初L甲基化或非甲基化和被酰胺化或非酰胺化。可以将果胶珠配制成任何类型的适合于口服递送的药物递送装置，包括胶嚢、片剂等。可以同时或与其它活性组分依次给予这些药物递送装置。当它们包含能够使抗生素失活的酶时，可以在包括相应抗生素的制剂之前，与之同时或之后给予它们。抗生素的给药方式可以根据抗生素类型的不同而改变并且可以包括口服或非肠道给药。可以使用本领域技术人员公知的方法制备药物递送装置，包括通过在果胶溶液中混合活性剂，使果胶与金属阳离子，诸如钙交联形成包嚢活性剂的果胶珠并且使该珠与聚乙烯亚胺溶液形成网状结构。当活性剂为P-内酰胺酶时，无论果胶是否被酰胺化，包嚢产率均为50-90%或3-6UI/珠的P-内酰胺酶，即以底物节青霉素表示的活性。附图简述附图1解释了具有不同浓度的PEI(0.6;0.7;0.8;0.9和1%(m/v))的网状结构对酰胺化果胶珠的解聚时间的影响，其中将所述的酰胺化果胶珠置于三种不同介质中PBS，0.OIM，pH7.4;pH为6.8±0.1UPSXXTV的肠介质；pH为1.1USPXXTV的胃介质。附图2解释了包含4.4UI/珠比例的p-内酰胺酶并且在1%PEI下形成网状结构20分钟并且在电子扫描显微镜下观察到的珠的结构。附图3解释了在体外从按照实施例1制备的酰胺化网状果胶珠中释放p-内酰胺酶，其中果胶珠具有0.6和0.7%浓度的PEI并且包含约5UI/珠，将该珠置于肠介质USPXXIV中，然后置于结肠介质(HEPES緩沖液pH6+果胶分解酶)中。附图4解释了在口服给予小鼠按照实施例1制备的与PEI形成网状结构并且包含4.4UI/珠的果胶珠后，小鼠粪便中p-内酰胺酶活性作为时间函数的发展。附图5解释了体内给药后30分钟包含4.4UI/珠比例的P-内酰胺酶的珠的结构。然后该珠位于胃中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切开的珠。附图6解释了体内给药后2小时包含4.4UI/珠比例的p-内酰胺酶的珠的结构。然后该珠位于小肠中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切开的珠。附图7解释了体内给药后4小时包含4.4UI/珠比例的p-内酰胺酶的珠的结构。然后该珠位于结肠中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切开的珠。附图8解释了果胶珠形式的使用阳离子脂质(Lipoplexe)或阳离子聚合物(Polyplexe)包嚢游离或复合质粒DM。发明详述参照下列详细描述可以更好地理解本文所述的药物递送装置。I.聚乙烯亚胺-网状果胶珠本发明的聚乙烯亚胺-网状果胶珠由果胶、多价(即二价或三价)金属离子和阳离子聚合物制成并且包嚢有一种或多种活性剂。果胶珠在胃介质中表现出10小时以上的稳定性并且在肠介质USPXXTV中同样极好，因为稳定性在7小时以上，与所用果胶的类型无关。相反，非网状果胶珠的稳定性持续时间不超过1小时。尽管不希望受到特定理论约束，但是认为聚乙烯亚胺具有足够的电荷与重量比，使得它可以使果胶珠达到最佳的稳定性。其它带电荷的聚合物，诸如聚赖氨酸和脱乙酰壳多糖不能使果胶珠稳定到几乎相同的程度，并且非阳离子聚合物也不能使果胶珠充分稳定。因此，认为聚乙烯亚胺代表了形成网状结构，且由此使果胶珠稳定的阳离子聚合物的最佳选择。实施例8中提供了聚乙烯亚胺与其它阳离子聚合物的并列比较。果胶果胶为分离自广泛用于农业食品工业(作为果酱、冰淇淋等的凝固剂或增稠剂)和制药学的优良植物的细胞壁的多糖。它是多分子的并且是多分散性的。其组成根据来源、提取条件和环境因素的不同而改变。果胶主要由P-1，4-(D)-半乳糖醛酸的直链组成，有时散布有鼠李糖单元。半孝L糖醛酸的羧基可以部分酯化成甲基化果胶。根据其曱基牝度(DM:每IOO个半乳糖醛酸单元中的甲氧基数量)区分两类果胶-高度甲基化果胶(HM:高甲氧基)，其甲基化度在50-80%之间变^。它略溶于水并且在酸性介质(pH<3.6)中或在有糖类存在下形成凝胶；-弱甲基化果胶(LM:低甲氧基)，其曱基化度在25-50%之间变化。比果胶HM更易溶于水，它在有二价阳离子，诸如Ca^离子存在下形成凝胶。实际上，Ca2+离子在不含半乳糖醛酸的羧化基团之间形成"桥"。由此形成的网状结构已由Grant等描述，其名为《蛋-盒模型》(GrantG.T-等(1973)Biologicalinteractionsbetweenpolysaccharidesanddivalentcations:theegg-boxmodel,FEBSUtters,32，195)。还存在酰胺化果胶。通过使用氨处理果胶，可以将某些甲基羧酸酯基(-C00CH3)转化成曱酰胺基(-C0NH2)。这种酰胺化为果胶赋予了新的特性，尤其是对pH变化更好的耐受性。酰胺化果胶趋向于更耐受pH变化并且还研究了它们以便制成结肠范围使用的基质片(WakerlyZ.等(1997)Studiesonamidatedpectinsaspotentialcarriersincolonicdrugdelivery,JournalofPharmacyandPharmacology'.49，622)。果胶被来源于高等植物和各种其中发现有人结肠菌群细菌的微生物(真菌、细菌...)的酶降解。由微生物区系产生的酶由一组多糖酶、糖苷酶和酯酶组成。金属阳离子任何多价(即二价、三价等)金属阳离子可以用于交联果胶。实例包括钓、锌、铝、铁等。钙是优选的金属阳离子。聚乙烯亚胺聚乙烯亚胺为结合某些蛋白质的强阳离子聚合物并且通常用作免疫学中的标记，以便沉淀和纯化酶和脂质。它还称作氮丙啶聚合物；，pamine;epomine;乙撑亚胺聚合物；montrek;PEI;和聚乙蜂亚胺。聚乙烯亚胺的分子量为10,000-100，000道尔顿，优选20，000-50，000道尔顿。可以使所用的聚乙烯亚胺的量最优化，这取决于所用果胶的分子量和类型。有利的是，聚乙烯亚胺的最佳浓度在于它可提供网状果胶珠，后者足以稳定地在胃肠道中保存下来，但是在结肠中不稳定而足以被充分降解，以便释放有效量的活性剂。使用实施例中的成分的浓度发现0.8。/。(m/v)为达到这些目的的聚乙烯亚胺的最佳浓度。例如，当由4-10%(m/v)，有利的是4-7%(m/v)的果胶溶液和2-10%(m/v)的氯化钩溶液制备果胶珠时，0.8%(m/v)的聚乙烯亚胺(PEI)浓度最佳，而在0.6%PEI(m/v)下，这些珠不足以在胃肠道中充分稳定而主要提供在结肠释放，并且在1%PEI(m/v)浓度下，这些珠不足以在结肠中降解以便提供最佳的活性剂递送。然而，这些珠在较高或较低浓度下仍然可以释放活性剂，不过，释放并非最佳。本领域技术人员利用本文所述的教导可以容易地使聚乙烯亚胺的量最优化，只要与本文所述的实施例中所用的相比，存在果胶浓度、果胶类型或所用金属阳离子的浓度或类型的变化。活性剂活性剂可以为抗感染药，例如抗生素、消炎化合物、抗组胺药、抗胆碱能药、抗病毒药、抗有丝分裂物质、肽类、蛋白质、基因、反义寡核苷酸、诊断试剂和/或免疫抑制剂或细菌。可以将活性剂作为粉末、溶液导入药物递送装置或与增溶剂，诸如环糊精复合。可以将本文所述的某些活性剂以前体药物的形式给药。已经针对各种活性组分(诸如非类固醇和类固醇消炎药和解痉药)的结肠靶向广泛研究了前体药物。这些系统基于由结肠菌群产生的能够降解前体药物以便释放活性组分的活性形式的酶的能力。前体药物可以基于细菌偶氮还原酶的作用，以便可以使用本文所述的药物递送装置使活性剂靶向至结肠，并且可以通过使前体药物与细菌偶氮还原酶反应形成活性剂，这提供了确保将药物施用于结肠的取重机制。例如，在PeppercornM.A.等在(1972)Theroleofintestinalbacteriainthemetabolismofsalicylazosulfapyridin，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,181，555和64，240中描述了用于形成这些前体药物的有代表性的化学特性。另一种手段由利用细菌水解酶，诸如糖苷酶和多糖酶组成(FriendD丄(1995)Glycosideprodrugs:novelpharmacotherapyforcolonicdiseases,S.T.P.PharmaSciences,5，70;FriendD.R.等(1984)Acolon—specificdrug—deliverysystembasedondrugglycosidesandtheglycosidasesofcolonicbacteria,JournalofMedicinalChemistry,27,261;FriendD丄等(1985)Drugglycosides:potentialprodrugsforcolon-specificdrugdelivery,JournalofMedicinalChemistry,28，51;和FriendD.R.等(1992)Drugglycosidesinoralcolon-specificdrugdelivery,JournalofControlledRelease,19，109)。例如，由此通过偶联糖类固醇(葡萄糖、半乳糖、纤维二糖、葡聚糖(国际申请W090/09168))、环糊精(HirayamaF.等(1996)InvitroevaluationofBiphenylylAceticAcid-beta-Cyclodextrinconjugatesascolon-targetingprodrugs:drugreleasebehaviorinratbiologicalmedia,JournalofPharmacyandPharmacology,48，27)研发了前体药物。a)使抗生素失活的活性剂在一个实施方案中，活性剂为能够使抗生素在结肠中失活的酶。当抗生素为P-内酰胺类抗生素时，可以使用p-内酰胺酶。当抗生素为大环内酯类或相关物质时，可以使用能够使大环内酯类和相关物质失活的酶，诸如红霉素酯酶。红霉素酯酶可以是由AndremontA.等((1985)PlasmidmediatedsusceptibilitytointestinalmicrobialantagonismsinEscherichiacoliInfect.Immun.49(3)，751)披露的红霉素酯酶，将该文献披露的内容引入本文作为参考。当批生素为喹诺酮类时，活性剂可以为使喹诺酮类失活的活性剂。有代表性的活性剂包括ChenY等((1997)MicrobicidalmodelsofsoilmetabolismsbiotransformationsofdanofloxacinJournalofIndustrialMicrobiologyandBiotechnology19，378)披露的那些。b)治疗结肠癌的活性剂当将药物递送装置用于治疗结肠癌时，可以使用任何类型的抗肿瘤药。例如，抗肿瘤药可以为抗增殖剂、用于DNA修饰或修复的活性剂、DNA合成抑制剂、DNA/RNA转录调节剂、酶活化剂、酶抑制剂、基因调节剂、HSP-90抑制剂、微管抑制剂、用于光疗的活性剂和疗法辅有代表性的抗增殖剂包括N-乙酰基-D-鞘氨醇(C2神经酰胺)、齐菜配基、盐酸小檗碱、二氯亚曱基二膦酸二钠盐、loe-布洛芬、布洛芬、HA14-1:、N-己酰基-D-鞘氨醇(C6神经酰胺)、7b-羟基胆甾醇、25-羟基胆甾醇、贯叶金丝桃素、小白菊内酯和雷帕霉素。用于DM修饰和修复的有代表性的活性剂包括阿非迪霉素、硫酸博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环辨酰胺一水合物、环磷酰胺一水合物IS0PAC⑤、顺式-二氯化二氨铂(II)(顺铂)、七叶亭、美法仑、盐酸甲氧胺、丝裂霉素C、米托蒽醌二盐酸盐、奥沙利铂和链喳霉素。有代表性的DM合成抑制剂包括(土)甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、3-氨基-1，2，4-苯并三溱1,4-二氧化物、氨基蝶呤、胞嘧啶b-D-阿拉伯呋喃糖苷(Ara-C)、胞嘧啶b-D-阿拉伯呋喃糖苷(Ara-C)盐酸盐、2-氟腺嘌呤-9-b-D-阿拉伯呋喃糖苷(氟达拉滨脱-磷酸盐；F-ara-A)、5-氟-5'-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、更昔洛韦、羟基脲、6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤。有代表性的DNA/RM转录调节剂包括放线菌素D、盐酸柔红霉素、5，6-二氯苯并咪唑1-b-D-呋喃核糖苷、盐酸阿霉素、高三尖杉酯碱和盐酸依达比星。有代表牲的酶活化剂和抑制剂包括福斯高林、DL-氨鲁米特、apicidin、Bowman-Birk抑制剂、紫铆因、(S)-(+)-喜树碱、姜黄、(-)-鱼藤素、(-)-depudecin、海克酸多西环素、依托泊苷、福美坦、福司曲星钠盐、hispidin、2-亚氨基-l-咪唑烷乙酸(Cyclocreatine)、oxamflatin、4-苯基丁酸、roscovitine、丙戊酸钠、曲古抑菌素A、酪氨酸磷酸化抑制剂AG34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG879、尿胰蛋白酶抑制剂片段、丙戊酸(2-丙基戊酸)和XK469。有代表性的基因调节剂包括5-氮杂-2'-脱氧胞苷、5-氮杂胞苷、胆钙化醇(维生素D3)、ciglitizone、醋酸环丙孕酮、15-脱氧-D1214-前列腺素J2;表睾酮、氟他胺、甘草酸铵盐(甘草皂苷)、4-羟基他莫昔芬、米非司酮、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸雷洛昔芬、全反式-视黄醛(维生素A醛)、视黄酸(维生素A酸)、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、视黄酸对-羟基N-酰苯胺、视黄醇(维生素A)、他莫昔芬、他莫昔芬柠檬酸盐、十四基硫代乙酸和曲格列酮。有代表性的HSP-90抑制剂包括17-(烯丙氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素和格尔德霉素。有代表性的微管抑制剂包括秋水仙碱、多拉司他汀15、诺考达唑、紫杉醇、鬼臼毒素、根霉素、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐及长春地辛硫酸盐和长春瑞滨(诺维本)二酒石酸盐。有代表性的用于进行光疗的活性剂包括光敏卟啉环、金丝桃素、5-甲氧补骨脂素、8-甲氧补骨脂素、补骨脂素和熊去氧胆酸。有代表性的用作疗法辅助剂的活性剂包括氨磷汀、4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺、布雷菲德菌素A、西咪替丁、磷霉素二钠盐、醋酸亮丙瑞林、促性腺素释放素(LH-RH)乙酸盐、凝集素、盐酸罂粟碱、p53抑制素、(-)-东茛菪碱氢溴酸盐和毒胡萝卜素。该活性剂还可以为抗-VEGF(血管内皮生长因子)剂，同样为本领域公知的。几种抗体目前处于临床试验中或已经被认可其通过抑制VEGF起作用。目前最常用的或用于临床试验的抗胂瘤药中的某些包括紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬、长春瑞滨、吉西他滨、顺铂、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、阿那曲唑、美罗华、曲妥单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、gentuzumab、卡柏、干扰素和阿霉素。最常用的抗肿瘤药为紫杉醇，可以将其单独使用或与其它化疗药物，诸如5-FU、阿霉素、长春瑞滨、环磷酰胺和顺铂联用。可以通过联用一种或多种上述化合物提供联合疗法。c)治疗克罗恩病的活性剂存在几种治疗克罗恩病的治疗手段。首先用包含美沙拉秦的药物，即一种有助于控制炎症的物质治疗大部分人。柳氮磺吡啶为这些药物中最常用的。无法得益于它或不能耐受它的患者可以采用其它包含美沙拉秦的药物，一般称作5-ASA活性剂，诸如安萨科、奥沙拉秦或颇得斯安。通常给予皮质类固醇控制炎症。免疫抑制剂也用于治疗克罗恩病。最常开的药为6-巯基嘌呤和相关药物硫唑嘌呤。免疫抑制剂通过阻断促进炎症的免疫反应起作用。可以用这些活性剂的组合，例如皮质类固醇与免疫抑制剂的联合用药治疗患者。美国食品与药品监督管理局已经批准了药物英夫利昔单抗(商品名Remicade)用于治疗中度到重度的对标准疗法(美沙拉秦物质、皮质类固醇、免疫抑制剂)无反应的克罗恩病和用于治疗开放性的引流瘘。英夫利昔单抗为抗肿瘤坏死因子(TNF)物质。它和其它抗-TNF活性剂可以用于从结肠中除去TNF,由此预防炎症，而没有若将TNF从结肠外部的血流中除去而产生的副作用。通常还给予止泻药，包括地芬诺酯、洛哌丁胺和可待因。d)治疗溃疡性结肠炎的活性剂用于治疗溃疡性结肠炎的活性剂与那些用于治疗克罗恩病的活性剂重叠。实例包括有助于控制炎症的氨基水杨酸类，即包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的药物，诸如柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、美沙拉秦和巴柳氮。它们还包括皮质类固醇，诸如泼尼松和氢化可的松；免疫调节剂，诸斧硫唑噪呤和6-巯基嘌呤(6-MP)。环孢菌素A可以与6-MP或硫唑嘌呤联合用于治疗活动性重度溃疡性结肠炎。还可以使用TNFoc、噻唑坑二酉同类或glitazones。e)治疗便秘/肠易激综合征(IBS)的活性剂通常使用下列药物治疗治疗与肠易激综合征相关的便秘刺激性轻泻药；容积性泻药，诸如乳果糖和MiraLax;粪便软化剂(诸如矿物油或多库酯钠)；膨胀剂(诸如欧车前亲水胶或麦麸)。诸如Zelnorm(也称作替加色罗)这类活性剂可以用于治疗具有便秘的IBS。另外，已发现抗胆碱能药，诸如Bentyl⑧和Levsir^有助于緩解IBS的肠痉挛。f)蛋白质和肽类药物药物递送装置可以用于口服给予蛋白质和肽类，否则如果口服给药，则它们可能被降解，并且它们还可能必须通过肌内或静脉内给药。适用于本发明的蛋白质和肽类药物的实例包括促肾上腺皮质激素(ACTH)肽类，包括，但不限于ACTH，人；ACTH1-10;ACTH1-13，人；ACTH1-16，人；ACTH1-17;ACTH1-24，人；ACTH4-10;ACTH4-11;ACTH6-24;ACTH7-38，人；ACTH18-39,人；ACTH，大鼠；ACTH12-39，大鼠；P-促细胞激素(ACTH22-39);生物素基-ACTH1-24，人；生物素基-ACTH7-38，人；皮质抑制素，人；皮质抑制素，兔；[Met(02)4，Dlys8，Phe9]ACTH4-9，人；[Met(0)4,DLys8，Phe9]ACTH4-9，人；N-乙酰基，ACTH1-17，人；和依比拉肽；肾髓质素肽类，包括，但不限于肾髓质素、肾髓质素1-52，人；肾髓质素1-12，人；肾髓质素13-52，人；肾髓质素22-52，人；前-肾髓质素45-92，人；前-肾髓质素153-185,人；肾髄质素1-52，猪；前-肾髓质素(N-20),猪；肾髓质素1-50，大鼠；肾髓质素11-50，大鼠；和proAM-N20(前肾髓质素N-末端20肽)，大鼠。抑咽侧体神经肽类，包括，但不限于抑咽侧体神经肽I;抑咽侧体神经肽II;抑咽侧体神经肽III;和抑咽侧体神经肽IV。支链淀粉肽类，包括，但不限于乙酰基-支链淀粉8-37，人；乙酰化支链淀粉8-37，大鼠；AC187支链淀粉拮抗剂；AC253支链淀粉拮抗剂；AC625支链淀粉拮抗剂；支链淀粉8-37，人；支链淀粉(IAPP)，猫；支链淀粉(胰岛素瘤或胰島淀粉样多肽(IAPP));支链淀粉酰胺，人；支链淀粉l-13(糖尿病相关肽1-13)，人；支链淀粉20-29(IAPP20-29)，人；AC625支链淀粉拮抗剂；支链淀粉8-37，人；支链淀粉(LAPP)，猫；支链淀粉，大鼠；支链淀粉8-37，大鼠；生物素基-支链淀粉，大鼠；和生物素基-支链淀粉酰胺，人。淀粉状蛋白P-蛋白片段肽类，包括，但不限于阿尔茨海默病P-蛋白12-28(SP17);淀粉状蛋白P-蛋白25-35;淀粉状蛋白P/A4-蛋白前体328-332;淀粉状蛋白P/A4-蛋白前体(APP)319-335;淀粉状蛋白p-蛋白前体1-43;淀粉状蛋白P-蛋白前体1-42;淀粉状蛋白P-蛋白1-40;淀粉状蛋白p-蛋白10-20;淀粉状蛋白p-蛋白22-35;阿尔茨海默病p-蛋白(SP28);p-淀粉状蛋白肽1-42，大鼠；P-淀粉状蛋白肽l-40，大鼠；p-淀粉状蛋白1-11;P-淀粉状蛋白31-35;P-淀粉状蛋白32-35;p-淀粉状蛋白35-25;p-淀粉状蛋白/A4蛋白前体96-110;p-淀粉状蛋白前体蛋白657-676;p-淀粉状蛋白1-38;[Gln11]-阿尔茨海默病p-蛋白；〖Gln"]十蛋白1-40;[Gln22]-P-蛋白6-40;阿尔茨海默病淀粉状蛋白的非-Ap成分(MC);P3，(A卩17-40)阿尔茨海默病淀粉状蛋白P-肽；和SAP(血清淀粉状蛋白P成分)194-204。血管紧张素肽类，包括，但不限于A-779;Ala-Pro-Gly-血管紧张素II;[He3，VaH-血管紧张素II;血管紧张素III抗肽；血管生成素片段108-122;血管生成素片段108-123;血管紧张素I转化酶抑制剂；血管紧张素I,人;血管紧张素I转化酶底物；血管紧张素11-7，人；血管肽素；血管紧张素II，人；血管紧张素II抗肽；血管紧张素II1-4，人；血管紧张素II3-8，人；血管紧张素II4-8，人；血管紧张素II5-8，人；血管紧张素ni([脱-Asp']-血管紧张素11)，人；血管紧张素III抑制剂([Ile']-血管紧张素III);血管紧张素转化酶抑制剂(Neothunnusmacropterus);[Asn1，Val5〗-血管紧张素I，美洲鮫餹；[Asn1，Val5，Asn9]-血管紧张素I，鲑；[Asn1，Val5，Gly9]-車管紧张素I，鳗鱼；[Asn1，Val5]-血管紧张素I1-7，鳗鱼，美洲鮫鱅，鲑；[Asn1，Val5]-血管紧张素II;生物素基-血管紧张素I，人；生物素基-血管紧张素II，人；生物素基-Ala-Ala-AIa-血管紧张素II;[脱-Asp1-血管紧张素I，人；[对-氨基苯丙氨酸1-血管紧张素II;肾素底物(血管紧张素原1-13)，人；前血管紧张素原1-14(肾素底物十四肽)，人；肾素底物十四肽(血管紧张素原1-14)，猪；[Sar1]-血管紧张素II，[Sa一]-血管紧张素II1-7酰胺；[Sar1，Ala1-血管紧张素II;[Sar1，1168]-血管紧张素II;[Sar1，Th]-血管紧张素II;[Sar1，Tyr(Me)4]-血管紧张素II(Sarmesin);[Sar1，Val5，Ala8]-血管紧张素II;[Sar1，Ile7]-血管紧张素III;合成十四肽肾素底物-(2号)；[VaH-血管紧张素III;[Val5]-血管紧张素II;[Val"-血管紧张素I，人；[Val1-血管紧张素I;[Val5，Asn9]_血管紧张素I，牛蛙；和[Val5,Ser9]-血管紧张素I，家禽。抗生素肽类，包括，但不限于Ac-SQNY;牛白细胞抗菌肽，牛；CAP37(20-44);曱酯基羰基-DPro-DPhe-0Bzl;CD36肽P139-155;CD36肽P93-110;杀菌肽A-蜂毒肽杂合肽[CA(1-7)M(2-9)NH2];杀菌肽B，游离酸；CYS(Bzl)84CD片段81-92;防卫素(人)HNP-2;蛙皮抗菌肽；免疫刺激肽，人；乳铁蛋白，牛(BLFC);和爪蟾抗菌肽间隔区。可以引起加强的免疫反应，促进免疫反应和或导致对疾病和/或致病因子的有效免疫反应的抗原性多肽类包括，但不限于腺病毒；炭疽；百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussus);肉毒中毒；牛鼻气管炎；粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis);犬肝炎；犬瘟热；衣原体；霍乱；球孢子菌病；牛痘；巨细胞病毒；登革热；登革热弓形体病；白喉；脑炎；肠毒性大肠杆菌；EB病毒；马脑炎；马传染性贫血；马流感；马肺炎；马鼻病毒；大肠埃希氏杆菌；猫白血病；黄病毒；球蛋白；流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)b型'，流感嗜血菌；百曰咳嗜血杆菌(Haemophiluspertussis);幽门螺杆菌(Helicobacterpylon)，嗜血軒菌属(hemophilus);肝炎；甲型肝炎；乙型肝炎；丙型肝炎；疱渗病毒；HIV;HIV-1病毒；HIV-2病毒；HTLV;流感；日本脑炎；克雷伯氏菌属(Klebsiellae)的菌种；侵肺军团菌(Legionellapneumophila);利什曼原虫；麻风病；莱姆病；痴疾免疫原；麻渗；脑膜炎；脑膜炎球菌；脑膜炎球菌多糖A型；脑膜炎球菌多糖C类；腮腺炎；腮腺炎病毒；分枝杆菌；结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis);奈瑟氏球菌属(Neisseria);淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhea);脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)，纟帛羊蓝舌；绵羊脑炎；乳头瘤；副流感；副粘病毒；百日咳；鼠疫；肺炎球菌；间质性浆细胞肺炎；脊髓灰质炎病毒；变形杆菌属(Proteus)的菌种；铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa);狂犬病；呼吸合胞病毒；轮状病毒；风渗；沙门氏菌属(Salmonellae);血吸虫病；志贺氏菌属(Shigellae);猿免疫缺陷病毒；天花；金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus);葡萄球菌属(Staphylococcus)的菌种；肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae);酉良腺链-求菌(Streptococcuspyogenes);链球菌属(Streptococcus)的菌种；猪流感；破伤风；彻白密螺旋体(Treponemapallidum);伤寒；牛痘；水痘带状疱渗病毒；和霍乱弧菌(Vibriocholerae)。抗微生物肽类，包括，但不限于蟾蜍苷元(buforin)I;蟾蜍苷元II5杀菌肽A5杀菌肽B5杀菌肽Pl，猪jgaegurin2(Ranarugosa)5gaegurin5(Ranarugosa)5indolicidin5内源性抗生物多肽(protegrin)-(PG)-1;爪蟾抗菌肽1;和爪蟾抗菌肽2;和T-22[Tyr512，Lys7]-poly-phemusinII肽。编程性细胞死亡相关肽类，包括，但不限于阿尔茨海默病P-蛋白(SP28);钩蛋白酶抑制剂肽；胱天蛋白酶-l抑制剂V;胱天蛋白酶-3底物IV;胱天蛋白酶-1抑制剂I，细胞渗透性；胱天蛋白酶-1抑制剂VI;胱天蛋白酶-3底物III，荧光性；胱天蛋白酶-1底物V,荧光性；胱天蛋白酶-3抑制剂I，细胞渗透性；胱天蛋白酶-6ICE抑制剂III;[脱-Ac，生物素]-ICE抑制剂III;IL-IB转化酶(ICE)抑制剂II;IL-IB转化酶(ICE)底物IV;MDL28170;和MG-132。心房钠尿肽类，包括，但不限于a-ANP(cc-chANP)，小鸡；anantin;ANP1-11，大鼠；ANP8-30，蛙；ANP11-30，蛙；ANP-21(fANP-21)，蛙；ANP-24(fANP-24)，蛙；ANP-30，蛙；ANP片段5-28，人，犬；ANP-7-23，人；ANP片段7-28，人，犬；oc-心房钠尿多肽1-28，人，犬；A71915，大鼠；心房钠尿肽8-33，大鼠；心房钠尿多肽3-28，人；心房钠尿多肽4-28，人，犬；心房钠尿多肽5-27;人；心房钠尿肽(ANP)，鳗鱼；心钠素I，大鼠，兔，小鼠；心钠素II，大鼠，兔，小鼠；心钠素III，大鼠，兔，小鼠；心房钠尿肽(rANF)，大鼠，心耳肽A(大鼠ANF126-149);心耳肽B(大鼠ANF126-150);P-ANP(1-28，二聚体，反向平行)；P-rANF17-48;生物素基-a-ANP1-28，人，犬；生物素基-心房钠尿肽(生物素基-rANF)，大鼠；心舒血管素1-16，人；C-ANF4-23，大鼠；脱-[Cys1。5，Cysm]-心房钠尿肽104-126,大鼠；[Met(0)12]ANP1-28，人；[Mpr7，DAla9]ANP7-28，酰胺，大鼠；前ANF原104-116，人；前ANF原26-55(ANF原1-30)，人；前ANF原56-92(ANF原31-67)，人；前ANF原104-123，人；[Tyr。]-心钠素I，大鼠，兔，小鼠；[Tyr。]-心钠素II，大鼠，兔，小鼠；[Tyr。]-前ANF原104-123，人；尿扩张肽(CDD/ANP95-126);心室利尿钠肽(VNP)，鳗鱼；和心室利尿钠肽(VNP):虹鳟鱼。袋细胞(bagcell)肽类，包括，但不限于ot袋细胞肽；ot袋细胞肽l-9;a袋细胞肽l-8;a袋细胞肽l-7;p-袋细胞因子；和y-袋细胞因子；铃蟾肽类，包括，但不限于ot-sl酪蛋白101-123(牛乳)；生物素基-铃蟾肽；铃蟾肽8-14;铃蟾肽；[Leu"-psi(CH2NH)Leu"]-铃蟾肽；[D-Phe6，脱-Met"]-铃蟾肽6-14乙酰胺；[DPhe12]铃蟾肽；〖DPhe"，Leu"]-铃蟾肽；[Tyr1-铃蟾肽；和[Tyr4，DPhe12]-铃蟾肽。骨GLA肽类(BGP),包括，但不限于骨GLA蛋白；骨GLA蛋白45-49;[Glu"，GU"'"]-骨锔蛋白1-49，人；myclopeptide-2(MP-2J;骨钓蛋白1-49，人；骨钓蛋白37-49，人；和[Tyr38，Phe42'46]骨GLA蛋白38-49,人。緩激肽类，包括，但不限于[Ala26，脱-Pro1-緩激肽；緩激肽；緩激肽(Bowfm.Gar);緩激肽增强肽；緩激肽1-3;緩激肽1-5;緩激肽1-6;緩激肽1-7;緩激肽2-7;緩激肽2-9;[Dphe1緩激肽；[脱-Arg9]-緩激肽；[脱-Arg1。]-Lys-緩激肽([脱-Arg1。]-血管舒张素)；〖D-N-Me-Phe']-緩激肽；[脱-Arg9，Leu8]-緩激肽；Lys-緩激肽(血管舒张素);Lys-[脱-Arg9，Leus]-緩激肽([脱-Arg10，Leu9]-血管舒张素);[Lys°-Hyp3]-緩激肽；卵激肽(ovokinin);[Lys°，Ala1-緩激肽；Met-Lys-緩激肽；肽K12緩激肽增强肽；[(pCl)Phe5'8]-緩激肽；T-激肽(Ile-Ser-緩激肽)；[Thy5'8,D-Phe7]-緩激肽；[Tyr°]-緩激肽；[Tyr5]-緩激肽；[Tyr1-緩激肽；和激肽释放酶。脑钠肽类(BNP)，包括，但不限于BNP32，犬；BNP样肽，鳗鱼；BNP-32,人；BNP-45,小鼠；BNP-26，猪；BNP-32，猪；生物素基-BNP-32，猪；BNP-32，大鼠；生物素基-BNP-32，大鼠；BNP-45(BNP51-95，5K心钠肽)，大鼠；和[Tyr。]-BNP1-32，人。C-肽类，包括，但不限于C-肽；和[Tyr']-C-肽，人。C型钠肽类(CNP)，包括，但不限于C-型钠肽，小鸡；C-型钠肽-22(CNP-22)，猪，大鼠，人；C-型钠肽-53(CNP-53)，人；C-型钠肽-53(CNP-53)，猪，大鼠；C-型钠肽-53(猪，大鼠)l-29(CNP-531-29);前-CNP原1-27，大鼠；前-CNP原30-50，猪，大鼠；vasonatrin肽(VNP);和[Tyr。]-C-型钠肽-22([Tyr。]-CNP-22)。降钙素肽类，包括，但不限于生物素基-降钙素，人；生物素基-降4丐素，大鼠；生物素基-降钾素，鲑；降^5素，小鸡；降钙素，鳗鱼；降钩素，人；降钓素，猪；降钩素，大鼠；降钩素，鲑；降钙素l-7，人；降钾素8-32，鲑；钙抑肽(PDN-21)(C-前降钙素)；或N-proCT(氨基末端的前降钙素裂解肽)，人。降钙素基因相关肽类(CGRP)，包括，但限于乙酰基-a-CGRP19-37，人；oc-CGRP19-37，人；oc-CGRP23-37，人；生物素基-CGRP，人；生物素基-CGRPII，人；生物素基-CGRP，大鼠；P-CGRP，大鼠；生物素基-p-CGRP，大鼠；CGRP，大鼠；CGRP，人；降钙素C-末端相邻肽；CGRP1-19，人；CGRP20-37，人；CGRP8-37，人；CGRPII，人；(GRP，大鼠；CGRP8-37，大鼠；CGRP29-37，大鼠；CGRP30-37,大鼠；CGRP31-37，大鼠；CGRP32-37，大鼠；CGRP33-37，大鼠；CGRP31-37，大鼠；([Cys(Acm)2'7]-CGRP;依降钙素；[Tyr。]-CGRP，人；[Tyr°]-CGRPII，人；[Tyr。]-CGRP28-37,大鼠；[Tyr。]-CGRP，大鼠；和[Tyr"]-CGRP22-37，大鼠。CART肽类，包括，但不限于CART，人；CART55-102，人；CART，大鼠；和CART55-102，大鼠。酪啡肽肽类，包括，但不限于P-酪啡肽，人；p-酪啡肽1-3;.p-酪啡肽l-3，酰胺；P-酪啡肽，牛；p-酪啡肽l-4,牛；p-酪啡肽l-5，牛；p-酪啡肽l-5，酰胺，牛；P-酪啡肽1-6，牛；[DAla2]-P-酪啡肽l-3，酰胺，牛；[DAla2，Hyp4,Tyr5]-(3-酪啡肽1-5，酰胺；[DAla2，DPro4，Tyr5]-P-酪啡肽1-5，酰胺；[DAla2，Tyr5]-p-酪啡肽1-5,酰胺，牛；[DAla"，Tyr5]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，(pCl)Phe"-p-酪啡肽，酰胺，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-5，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，Met5]-p-酪啡肽l-5，牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla1-p-酪啡肽1-6，牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-4，酰胺；[脱-Tyr1]-P-酪啡肽，牛；[DAla2，Tyr5]-p-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，(pCl)Phel-p-酪啡肽，酰胺，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-5，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，Met5]-p-酪啡肽1-5，牛；[DPro2]-P-酪啡肽卜5，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-6,牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-4，酰胺；[脱-Tyr1]-p-酪啡肽，牛；和[Val3]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛。趋化肽类，包括，但不限于防卫素l(人)HNP-1(人中性白细胞肽-l);和N-甲酰基-Met-Leu-Phe。缩胆嚢素(CCK)肽类，包括，但不限于蛙皮素；缩胆嚢素；缩胆囊素-促胰酶素；CCK-33，人；缩胆嚢素八肽1-4(未硫酸化)(CCK26-29，未硫酸化)；缩胆嚢素八肽(CCK26-33);缩胆嚢素八肽(未硫酸化)(CCK26-33，未硫酸化)；缩胆嚢素七肽(CCK27-33);缩胆嚢素四肽(CCK30-33);CCK-33，猪；CR1409，缩胆嚢素拮抗剂；CCK侧翼肽(未硫酸化；N-乙酰基缩胆嚢素，.CCK26-30，硫酸化；N-乙酰基缩胆嚢素，CCK26-31，硫酸化；N-乙酰基缩胆嚢素，CCK26-31，未硫酸化；前CCK原片段V-9-M;和丙谷胺。集落刺激因子肽类，包括，但不限于集落刺激因子(CSF);GMCSF;MCSF;和G-CSF。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)肽类，包括，但不限于astressin;ot-螺旋CRF12-41;生物素基-CRF，绵羊；生物素基-CRF，人，大鼠；CRF，牛；CRF，人，大鼠；CRF,绵羊；CRF，猪；[Cys21]-CRF，人，大鼠；CRF拮抗剂(oc-螺旋CRF9-41);CRF6-33，人，大鼠；[DPro5]-CRF，人，大鼠；[D-Phe12,Nle21'38〗-CRF12-41，人，大鼠；嗜酸细胞趋化肽；[Met(0)21]-CRF，绵羊；[Nie21，Tyr32]-CRF，绵羊；前CRF原125-151，人；蛙皮降压肽，蛙；[Tyr。]-CRF，人，大鼠；[Tyr。〗-CRF，绵羊;[Tyr。〗-CRF34-41，绵羊;[Tyr。〗-尿皮质素(urocortin);尿皮质素酰胺，人；尿皮质素，大鼠；硬骨鱼紧张肽I(Catostomuscommersoni);硬骨鱼紧张肽II;和硬骨鱼紧张肽II(Ranaridibunda)。抑皮质素(Cortistatin)肽类，包括，但不限于抑皮质素29;抑皮质素29(1-13);[Tyr。]-抑皮质素29;抑皮质素原28-47;和抑皮质素原51-81。细胞因子肽类，包括，但不限于肺瘤坏死因子；和肿瘤坏死因子-p(，-P)。皮啡肽肽类，包括，但不限于皮啡肽和皮啡肽类似物1-4。强啡肽肽类，包括，但不限于大强啡肽(前强啡肽209-240)，猪；生物素基-强啡肽A(生物素基-前强啡肽209-225);[DAla2，DArg6-强啡肽Al-13，猪；[D-Ala2]-强啡肽A，猪；[D-Ala2]强啡肽A酰胺，猪；[D-Ala2]-强啡肽Al-13,酰胺，猪；[D-Ala2]-强啡肽A1-9，猪；[DArg6]-强啡肽A1-13，猪；[DArg8]-强啡肽A1-13，猪；[脱-Tyr1]-强啡肽Al-8;[D-Pro"]-强啡肽A1-11，猪；强啡肽A酰胺，猪；强啡肽A1-6，猪；强啡肽A1-7，猪；强啡肽A1-8，猪；强啡肽A1-9，猪；强啡肽A1-10，猪；强啡肽A1-10酰胺，猪；强啡肽Al-ll，猪；强啡肽Al-12，猪；强啡肽A1-13，猪；强啡肽A1-13酰胺，猪；DAKLI(强啡肽A-类似物K配体)；DAKLI-生物素([Arg1113]-强啡肽A(l-13)-Gly-NH(CH2)5NH-生物素)；强啡肽A2-17，猪；强啡肽2-17，酰胺，猪；强啡肽A2-12，猪；强啡肽A3-17，酰胺，猪；强啡肽A3-8，猪；强啡肽A3-13，猪；强啡肽A3-17，猪；强啡肽A7-17，猪；强啡肽A8-17，猪；强啡肽A6-17，猪；强啡肽A13-17，猪；强啡肽A(前强啡肽209-225),猪；强啡肽B1-9;[MeTyr1，MeArg7，D-Leu8〗-强啡肽1-8乙酰胺；[(nMe)Tyr1]强啡肽A1-13,酰胺，猪；[Phe7]-强啡肽A1-7，猪；[PheJ-强啡肽A1-7，酰胺，猪；和前强啡肽228-256(强啡肽B29)(le圃rphin)，猪。内啡肽肽类，包括，但不限于a-新-内啡肽，猪；p-新-内啡肽；Ac-p-内啡肽，骆驼，牛，绵羊；Ac-p-内啡肽1-27，骆驼，牛，绵羊；Ac-p-内啡肽，人；Ac-P-内啡肽1-26，人；Ac-P-内啡肽1-27，人；Ac-y-内啡肽(Ac-p-促脂解素61-77);乙酰基-oc-内啡肽；a-内啡肽(0-促脂解素61-76);oc-新-内啡肽类似物；a-新-内啡肽1-7;[Arg8]-ot-新-内啡肽1-8;P-内啡肽(p-促脂解素61-91),骆驼，牛，绵羊；P-内啡肽l-27，骆驼，牛，羊；p-内啡肽，马；P-内啡肽(p-促脂解素61-91),人；P-内啡肽(l-5)+(16-31)，人；P-内啡肽l-26，人；0-内啡肽1-27，人；P-内啡肽6-31，人；P-内啡肽18-31，人；p-内啡肽，猪；p-内啡肽，大鼠；P-促脂解素I-IO，猪；p-促脂解素60-65;^-促脂解素6I-64;p-促脂解素61-69;p-促脂解素88-91;生物素基-P-内啡肽(生物素基-P-促脂解素61-91);生物胞素-p-内啡肽，人；y-内啡肽(p-促脂解素61-77);[DAla2]-a-新-内啡肽1-2，酰胺；[DAla2]-0_促脂解素61-69;[DAla2]-y-内啡肽；[脱-Tyr1]-p-内啡肽，人；[脱-Tyr1]-y-内啡肽(P-促脂解素62-77);[Leu5]-P-内啡肽，骆驼，牛，绵羊；[Met-5，Lys1-a-新-内啡肽1-6;[Met5,Lys6'7]-a-新-内啡肽!'-7;和[Met5，Lys6，Arg']-a-新-内啡肽l-7。内皮缩血管肽肽类，包括，但不限于内皮缩血管肽-l(ET-I);内皮缩血管肽-1[生物素-Lys9];内皮缩血管肽-l(l-15).人；内皮缩血管肽-l(l-15)，酰胺，人；Ac-内皮缩血管肽-l(16-21)，人；Ac-[DTrp"]-内皮缩血管肽-l(16-21)，人；[Ala311]-内皮缩血管肽-l;[Dprl，Asp15]-内皮缩血管肽-l;[Ala2]-内皮缩血管肽-3，人；[Ala"]-内皮缩血管肽-l，人；[Asn's]-内皮缩血管肽-1，人；[Res-701-l]-内皮缩血管肽B受体拮抗剂;Suc-[Glu9，人1&1115]-内皮缩血管肽-1(8-21)，IRL-1620;内皮缩血管肽-C-末端六肽；[D-Val22]-大内皮缩血管肽-1(16-38)，人；内皮缩血管肽-2(ET-2)，人，犬；内皮缩血管肽-3(ET-3)，人，大鼠，猪，兔；生物素基-内皮缩血管肽-3(生物素基-ET-3);前内皮缩血管肽原-l(94-109)，猪；BQ-518;BQ-610;BQ-788;内皮依赖性松弛拮抗剂；FR139317;IRL-1038;JKC-301;JKC-302;PD-145065;PD142893;角蝽毒素S6a(atractaspisengaddensis);角煃毒素S6b(atractaspisengaddensis);角螋毒素S6c(atractaspisengaddensis);[Lys4]-角螋毒素S6c;角蝽毒素S6d;大内皮缩血管肽-1，人；生物素基-大内皮缩血管肽-1，人；大内皮缩血管肽-1(1-39)，猪；大内皮缩血管肽-3(22-41)，酰胺，人；大内皮缩血管肽-1(22-39)，大鼠；大内皮缩血管肽-1(1-39)，牛；大内皮缩血管肽-1(22-39)，牛；大内皮缩血管肽-1(19-38)，人；大内皮缩血管肽-l(22-38)，人；大内皮缩血管肽-2，人；大内皮缩血管肽-2(22-37)，人；大内皮缩血管肽-3，人；大内皮缩血管肽-1，猪；大内皮缩血管肽-l(22-39)(前内皮缩血管肽原-l(74—l));大内皮缩血管肽-1，大鼠；大内皮缩血管肽-2(1-38),人；大内皮缩血管肽-2(22-38)，人；大内皮缩血管肽-3，大鼠；生物素基-大内皮缩血管肽-1，人；和[Ty"]-前内皮缩血管肽原(110-130)，酰胺，人。ETa受体拮抗剂肽类，包括，但不限于[BQ-123];[BE18257B];[BE-18257A]/[W-7338A];[BQ-485];FR139317;PD-151242;和TTA-386。ETb受体拮抗剂肽类，包括，但不限于[BQ-3020];[RES-"701-3];和[IRL-1720]。脑啡肽肽类，包括，但不限于adrenorphin，游离酸；amidorphin(脑啡肽原A(104-129)-NH2),牛；BAM-12P(牛肾上腺髓质十二肽)；BAM-22P(牛肾上腺髓质二十二肽)；苯甲酰基-Phe-Ala-Arg;脑啡肽；[D-Ala2，D-Leu5]-脑啡肽；[D-Ala2，D-Met1-脑啡肽;[DAla2]-Leu-脑啡肽，酰胺；[DAla2，Leu5，Arg6]-脑啡肽；[脱-Tyr^Dpen2'5]-脑啡肽；[脱-Tyr1，DPen2，Pen5]-脑啡肽；[脱-丁71"1]-1^11-脑啡肽；[D-Pen"]-脑啡肽；[DPen2，Pen5]-脑啡肽；脑啡肽酶底物；[D-Pen2，pCI-Phe4，D-Pen1-脑啡肽;Leu-脑啡肽;Leu-脑啡肽，酰胺；生物素基-Leu-脑啡肽；[D-Ala2]-Leu-脑啡肽；[D-Ser2]-Leu-脑啡肽-Thr(5-受体肽)(DSLET);[D-Thr2]-Leu-脑啡肽-Thr(DTLET);[Lys6]-Leu-脑啡肽；[Met5,Arg6]-脑啡肽；[Met5,Arg6]-脑啡肽-Arg;[Met5,Arg6,Phe7]-脑啡肽，酰胺；Met-脑啡肽；生物素基-Met-脑啡肽；[D-Ala2]-Met-脑啡肽；[D-Ala2]-Met-脑叫^狀，醜胺；Met—脑叫^狀一Arg—Phe;Met—脑叫》狀，醜胺；[Ala2]—Met—脑啡肽，酰胺；[DMet"，Pro1-脑啡肽，酰胺；[DTrp2]-Met-脑啡肽，酰胺，metorphinamide(adrenorphin);肽B,牛；3200道尔顿的肾上腺肽E，牛；肽F，牛；前脑啡肽原B186-204，人；spinorphin，牛；和thiorphan(D，L，3-巯基-2-千基丙酰基-甘氨酸)。纤连蛋白肽类，包括，但不限于血小板因子-4(58-70)，人；锯鳞血抑肽(Echiscarinatus);E，P，L选择蛋白保守区；纤连蛋白类似物；纤连蛋白结合蛋白；血纤肽A，人；[Tyr。]-血纤肽A，人；血纤肽B，人；[Glu1-血纤肽B，人；[Tyr15]-血纤肽B，人；24-42的血纤蛋白原P-链片段；血纤蛋白原结合抑制剂肽；纤连蛋白相关肽(胶原蛋白结合片段)；纤维蛋白溶解抑制因子；FN-C/H-1(纤连蛋白肝素结合片段)；FN-C/H-V(纤连蛋白肝素结合片段)；肝素结合肽；层粘连蛋白五肽，酰胺；Leu-Asp-Val-NH2(LDV-NH2)，人，牛，大鼠，小鸡；坏死血纤蛋白(necrofibrin)，人；坏死血纤蛋白，大鼠；和血小板膜糖蛋白IIB肽296-306。甘丙肽肽类，包括，但不限于甘丙肽，人；甘丙肽l-19，人；前甘丙肽原1-30，人；前甘丙肽原65-88，人；前甘丙肽原89-123，人；甘丙肽，猪；甘丙肽1-16，猪，大鼠；甘丙肽，大鼠；生物素基-甘丙肽，大鼠；前甘丙肽原28-67,大鼠；甘丙肽1-13-緩激肽2-9，酰膦；M40，甘丙肽1-13-Pro-Pro-(Ala-Leu)2-Ala-酰胺；C7,甘丙肽l-13-spantide-酰胺；GMAP1-41，酰胺；GMAP16-41，酰胺；GMAP25-41，酰胺；galantide;和肠-胆褶蛙肽。胃泌素肽类，包括，但不限于胃泌素，小鸡；胃抑制肽(GIP)，人；胃泌素I，人；生物素基-胃泌素I，人；大胃泌素-1，人；胃泌素释放肽，人；胃泌素释放肽1-16，人；肠抑胃肽(GIP)，猪；胃泌素释放肽，猪；生物素基-胃泌素释放肽，猪；胃泌素释放肽14-27，猪，人；小胃泌素，大鼠；五胃泌素；肠抑胃肽1-30，猪；肠抑胃肽1-30，酰胺，猪；[Ty]-肠抑胃肽23-42，人；和肠抑胃肽，大鼠。胰高血糖素肽类，包括，但不限于[脱-His^Glu1-胰高血糖素，延伸素(extendin)-4，胰高血糖素，人；生物素基-胰高血糖素，人；胰高血糖素19-29，人；胰高血糖素22-29，人；延伸素-His1-[Glu9〗-胰高血糖素，酰胺；胰高血糖素样肽l，酰胺(前胰高血糖素原72-107，酰胺)；胰高血糖素样肽l(前胰高血糖素原72-108)，人；胰高血糖素样肽1(7-36)(前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素样肽I1，大鼠；生物素基-胰高血糖素样肽-1(7-36)(生物素基-前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素样肽2(前胰高血糖素原126-159)，人；泌酸调节肽/胰高血糖素37;和缬酪肽(肽VQY)，猪。Gn-RH相关肽类(GAP)，包括，但不限于Gn-RH相关肽25-53，人；Gn-RH相关肽1-24，人；Gn-RH相关肽1-13，人；Gn-RH相关肽1-13,大鼠；促性腺素释放肽，滤泡，人；[Tyr°]-GAP([Tyr°]-Gn-RH前体肽14-69)，人；和阿皮素原(POMC)前体27-52，猪。生长因子肽类，包括，但不限于细胞生长因子；表皮生长因子；肿瘤生长因子；ot-TGF;P-TF;oc-TGF34-43，大鼠；EGF，人；酸性成纤维细胞生长因子；碱性成纤维细胞生长因子；碱性成纤维细胞生长因子13-18;碱性成纤维细胞生长因子120-125;脑源性酸性成纤维细胞生长因子1-11;脑源性碱性成纤维细胞生长因子1-24;脑源性酸性成纤维细胞生长因子102-111;[Cys(Acm2。'")]-表皮生长因子20-31;表皮生长因子受体肽985-996;胰岛素样生长因子(IGF)-1，小鸡；IGF-I，大鼠；IGF-I,人；脱(1-3)IGF-I，人；R3IGF-I，人；R3IGF-1，人；长R3IGF-I，人；佐剂肽类似物；减食欲肽；脱(l-6)IGF-II，人；R6IGF-II，人；IGF-I类似物；IGF1(24-41);IGF1(57-70);IGF1(30-41);IGFII;IGF11(33-40);[Tyr。]-IGF11(33-40);肝细胞生长因子；肝素结合细胞因子；肝素结合细胞因子60-121，人；N-乙酰基，oc-TGF34-43，甲酯，大鼠；神经生长因子(NGF)，小鼠；血小板衍生生长因子；血小板衍生生长因子拮抗剂；转化生长因子-cx，人；和转化生长因子-I，大鼠。生长激素肽类，包括，但不限于生长激素(hGH)，人；生长激素1-43，人；生长激素6-13，人；生长激素释放因子，人；生长激素释放因子，牛；生长激素释放因子，猪；生长激素释放因子l-29，酰胺，大鼠；生长激素释放因子原，人；生物素基-生长激素释放因子，人；生长激素释放因子l-29，酰胺，人；[D-Ala2]-生长激素释放因子1-29，酰胺，人；[N-Ac-Tyr1,D-Arg2]-GRF1-29，酰胺；[His1,Nle"]-生长激素释放因子l-32，酰胺；生长激素释放因子1-37，人；生长激素释放因子1-40，人；生长激素释放因子l-40，酰胺，人；生长激素释放因子30-44，酰胺，人；生长激素释放因子，小鼠；生长激素释放因子，绵羊；生长激素释放因子，大鼠；生物素基-生长激素释放因子，大鼠；GHRP-6([His1，Lys6]-GHRP);hexarelin(生长激素释放六肽)；和[D-Lys3]-GHRP-6。GTP-结合蛋白片段肽类，包括，但不限于[Arg8]-GTP-结合蛋白片段，Gsoc;GTP-结合蛋白片段，G^;GTP-结合蛋白片段，Goc;GTP-结合蛋白片段，Goa;GTP-结合蛋白片段，Gsa;和GTP-结合蛋白片段，GcU2。鸟苷肽肽类，包括，但不限于鸟苷肽，人；鸟苷肽，大鼠；和尿鸟苷肽(uroguanylin)。抑制素肽类，包括，但不限于抑制素，牛；抑制素，oc-亚单位l-32，人；[Tyr。]-抑制素，ot-亚单位1-32，人；精浆抑制素样肽，人；[Tyr。]-精浆抑制素样肽，人；抑制素，oc-亚单位l-32，猪；和[Tyr。]-抑制素，a-亚单位1-32，猪。千扰素肽类，包括，但不限于a干扰素种类(例如ocl，a2，a2a，oc2b，a2c，a2d，a3，a4,a4a，oc4b，oc5，oc6,a74，a76，aA，aB，aC，，aCl，aD，aE，ctF，aG，aG，ocH，aI:otJl，aJ2，aK，aL);干扰素P种类(例如Pla);干扰素y种类(例如yla，ylb);干扰素s;干扰素r,干扰素co或干扰素co的任何类似物。y干扰素的各种类似物描述在Pechenov等"MethodsforpreparationofrecombinantcytokineproteinsV.mutantanaloguesofhumaninterferon-gammawithhigherstabilityandactivity"ProteinExpr，Purif.24:173-180(2002)中，将该文献涉及干扰素类似物的制备和测试的教导完整地引入本文作为参考。胰岛素肽类，包括，但不限于胰岛素，人；胰岛素，猪；IGF-I，人；胰岛素样生长因子II(69-84);前-胰岛素样生长因子11(68-102)，人；前-胰岛素样生长因子11(105-128)，人；[AspB"]-胰岛素，人；[Lys，-胰岛素，人；[LeuB28]-胰岛素，人；[ValB28]-胰岛素，人；UlaB28]-胰岛素，人；[AspB28，Pr,]-胰岛素，人；[LysB28，ProB29]-胰岛素，人；[LenB28，ProB29]-胰岛素，人；[ValB28，Pro829]-胰岛素，人；[AlaB28，ProB"]-胰岛素，人；[GlyA21]-胰岛素，人；[Gly"1Gin83]-胰島素，人；[Ala"1-胰岛素，人；[GlyA"GlnB3]-胰岛素，人；,83]-胰岛素，人；[GlnB3]-胰岛素，人；[GlyA21GlnB3°]-胰岛素，人；[GlyA21QlnB3Glun-胰岛素，人；[GlnB3Glu，-胰岛素，人；B22-B30胰岛素，人；B23-B30胰岛素，人；B25-B30胰島素，人；B26-B30胰岛素，人；B27-B30胰岛素，人；B29-B30胰岛素，人；人胰岛素的A链，和人胰岛素的B链。白细胞介素肽类，包括，但不限于白细胞介素-lp165-181，大鼠；和白细胞介素-8(IL-8，CINC/gro)，大鼠。层粘连蛋白肽类，包括，但不限于层粘连蛋白；ocl(I)-CB3435-438，大鼠；和层粘连蛋白结合抑制剂。瘦蛋白肽类，包括，但不限于瘦蛋白93-105，人；瘦蛋白22-56，太鼠；Tyr-瘦蛋白26-39，人；和瘦蛋白116-130，酰胺，小鼠。白细胞激肽肽类，包括，但不限于白细胞抑肌肽(LMS);白细胞焦激肽(LPK);白细胞激肽I;白细胞激肽II;白细胞激肽III;白细胞激肽IV;白细胞激肽VI;白细胞激肽VII;和白细胞激肽VIII。促性腺素释放素肽类，包括，但不限于安肽；Gn-RHII，小鸡；促性腺素释放素(LH-RH)(GnRH);生物素基-LH-RH;西曲瑞克(D-20761);[D-Ala6〗-LH-RH;[Gln8]-LH-RH(小鸡LH-RH);[DLeu6，Val7〗LH-RHl-9，乙酰胺；[D-Lys6]-LH-RH;[D-Phe2，Pro3,D-Phe6]-LH-RH;[DPhe2，DAla6]LH-RH;[脱-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；[D-Ala6，脱-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；[DTrp6]-LH-RH，乙酰胺；[D-Trp6，脱-Gly，-LH-RH，乙酰胺(地洛瑞林)；[DSer(But)6，脱-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；乙酰胺；亮丙瑞林；LH-RH4-10;LH-RH7-10;LH-RH,游离酸；LH-RH，八目鳗；LH-RH，鲑；[Lys8]-LH-RH;[Trp7，Leu8]LH-RH，游离酸；和[(t-Bu)DSer6，(Aza)Gly1。]-LH-RH。肥大脱粒肽肽类，包括，但不限于肥大脱粒肽；mas7;mas8;mas17;和肥大脱粒肽X。肥大细胞脱粒肽类，包括，但不限于肥大细胞脱粒肽HR-I;和肥大细胞脱粒肽HR-2。促黑激素(MSH)肽类，包括，但不限于[Ac-Cys4，DPhe7，Cyslft]ot-MSH4-13，酰胺；ct-促黑激素；ot-MSH，游离酸；P-MSH，猪；生物素基-ot-促黑激素；生物素基-[Nle4，D-Phe7]ot-促黑激素；[脱-乙酰基]-a-MSH;[DPhe7]-oc-MSH，酰胺；y-l-MSH，酰胺；[Lys。]-Y-卜MSH，酰胺；MSH释放抑制因子，酰胺；[Nle1-oc-MSH，酰胺；[Nle4，D-Phe7]-ct-MSH;N-乙酰基，[Nle4，DPhe7]oc-MSH4-10，酰胺；P-MSH,人；和y-MSH。吗啡感受素肽类，包括，但不限于吗啡感受素(P-酪啡肽l-4酰胺)；[D-Pro1-吗啡感受素；和[N-MePhe3，D-Pro4]-吗啡感受素。促胃动素肽类，包括，但不限于促胃动素，犬；促胃动素，猪；生物素基-促胃动素，猪；和[Leu"]-促胃动素，猪。神经肽类，包括，但不限于Ac-Asp-Glu;玛瑙螺属心脏兴奋肽-l(ACEP-I)(Achatinafulica);激脂激素(AKH)(蝗虫);激脂激素(玉米夜蛾(Heliothiszea)和烟草天蛾(ManducaSexta));产婆蟾肽(alytesin);北美黑虻(Tabanusatratus)激脂激素(Taa-AKH);激脂激素II(马尔加什飞蝗(Locustamigratoria));激脂激素II(沙漠蝗(Schistoceragregaria));激脂激素III(AKH-3);激脂激素G(AKH-G)(二点蟋蟀(Gryllusbimaculatus));促咽侧体神经肽(AT)(烟草天蛾)；促咽侧体神经肽6-13(烟草天蛾)；APGW酰胺(Lymnaeastagnalis);颊肽；小脑肽；[脱-Ser'-小脑肽；corazonin(美洲蟑埤美洲大蠊(Periplanetaamericana));甲壳动物作用于心脏的肽(CCAP);甲壳动物红色素细胞；DF2(Procambarusclarkii);地西泮结合抑制剂片段，人；地西泮结合抑制剂片段(ODN);章鱼唾腺精相关肽；FMRF酰胺(软体动物心脏兴奋性神经肽)；Gly-Pro-Glu(GPE)，人；颗粒释放肽R;头激活神经肽；[His7]-corazonin;粘性昆虫高海藻糖因子II;北美黑虻低海藻糖激素(Taa-HoTH);盐酸异去甲槟榔次碱；甲碘荷包牡丹碱；哌啶-4-磺酸；阿黑皮素原(P0MC)的连接肽，牛；连接肽，大鼠；KSAYMRF酰胺(P.redivivus);肛褶蛙肽；运动升压素；levitide;雨滨蛙肽；LUQ81-91(加利福尼亚雨虎(Aplysiacalifornica));LUQ83-91(加利福尼亚雨虎)；肌活性肽I(PeriplanetinCC-I)(神经激素D);肌活性肽II(PeriplanetinCC-2);肌调蛋白；神经元特异性肽；神经元特异性烯醇酶404-443，大鼠；神经肽FF;神经肽K，猪；NEI(前MCH原131-143)神经肽，大鼠；NGE(前MCH原110-128)神经肽，大鼠；NF1(Procambarusclarkii);PBAN-1(家蚕(Bombyxmori));Hez-PBAN(棉铃虫(Heliothiszea));SCPB(来自雨虎属的作用于心脏的肽)；分泌神经素，大鼠；尤佩罗利；urechistachykininI;urechistachyldninII'，爪塘肽相关肽I;爪蟾肽相关肽II;pedal肽(Pep)，雨虎属；肽F1，龙虾；叶母素；蜂舒緩肥大脱粒肽；原肛肽；豹蛙肽；RoI(魔蝗，Romaleamicroptera);RoII(魔埴，Romaleamicroptera);SALMF酰胺l(Sl);SALMF酰胺2(S2);和SCPA。神经肽Y(NPY)肽类，包括，但不限于[Leu"，Pro"]-神经肽Y，人；神经肽F(Monieziaexpansa);B1BP3226NPY拮抗剂；Bis(31/3T)([Cys31，Trp32，Nva34]NPY31-36};神经肽Y，人，大鼠；神经肽Yl-24酰胺，人；生物素基-神经肽Y;[D-Tyr"'36，D-Thr32]-NPY27-36;脱10-17(环7-21)[Cys7，21，Pro"]-NPY;C2-NPY;[Leu31，Pro34]神经肽Y，人；神经肽Y，游离酸，人；神经肽Y，游离酸，猪；前NPY原68-97人；N-乙酰基-[Leu28，Leu31]NPY24-36;神经肽Y，猪；[D-Trp"]-神经肽Y，猪；[D-Trp32]NPY1-36，人；[Leu17，DTrp32]神经肽Y，人；[Leu31，Pro34]-NPY，猪；NPY2-36，猪；NPY3-36，人；NPY3-36，猪；NPY13-36，人；NPY13-36，猪；NPY16-36,猪；NPY18-36，猪；NPY20-36;NFY22-36;NPY26-36;[Pro34]-NPY1-36，人；[Pro34]-神经肽Y，猪；PYX-1;PYX-2;T4-[NPY(33-36)]4;和Tyr(OMe)21]-神经肽Y，人。神经营养因子肽类，包括，但不限于神经胶质衍生神经营养因子(GDNF);脑衍生神经营养因子(BDNF);和睫状神经营养因子(CNTF)。食欲肽肽类，包括，但不限于食欲肽A;食欲肽B，人；食欲肽B，大鼠，小鼠。阿片样肽类，包括，但不限于oc-酪蛋白片段90-95;BAM-18P;酪激肽L;casoxinD;晶体；DALDA;皮脑啡肽(5啡肽)(Phylomedusasauvagei);[D-Ala2]-5啡肽I;[D-Ala2]-5啡肽II;内啡素-l;内啡素-2;京都啡肽；[DArg2]-京都啡肽;吗啡耐受肽；吗啡调节肽，C-末端片段；吗啡调节神经肽(A-18-F-NH2);痛敏肽[孤肽FQ](0RL1激动剂)；TIPP;Tyr-MIF-1;Tyr-W-MIF-1;valorphin;LW-血吗啡样肽一6,人；Leu-valorphin-Arg;和Z-Pro-D-Leu。催产素肽类，包括，但不限于[Asul-催产素；催产素；生物素基-催产素；[Thr4，Gly]-催产素；和tocinoicacid([11e3〗-pressinoicacid)。PACAP(垂体腺苷酸环化酶活化肽)肽类，包括，但不限于PACAP1-27,人，绵羊，大鼠；PACAP(l-27)-Gly-Lys-Arg-NH2，人；[脱-Gin16]-PACAP6-27,人，绵羊，大鼠；PACAP38，蛙；PACAP27-NH2，人，绵羊，大鼠；生物素基-PACAP27-NH2，人，绵羊，大鼠；PACAP6-27,人，绵羊，大鼠；PACAP38，人，绵羊，大鼠；生物素基-PACAP38，人，绵羊，大鼠；PACAP6-38，人，绵羊，大鼠；PACAP27-腿，人，绵羊，大鼠；生物素基-PACAP27-NH2，人，绵羊，大鼠；PACAP6-27，人，绵羊，大鼠；PACAP38,人，绵羊，大鼠；生物素基-PACAP38，人，绵羊，大鼠；PACAP6-38，人，绵羊，大鼠；PACAP3816-38，人，绵羊，大鼠；PACAP3831-38，人，绵羊，大鼠；PACAP3831-38，人，绵羊，大鼠；PACAP相关肽(PRP)，人；和PACAP相关肽(PRP)，大鼠。胰抑制素肽类，包括，但不限于嗜铬粒抑制蛋白，牛；胰抑制素(hPST-52)(嗜铬粒蛋白A250-301，酰胺)；胰抑制素24-52(hPST-29)，人；嗜铬粒蛋白A286-301，酰胺，人；胰抑制素，猪；生物素基-胰抑制素，猪；[Nle8]-胰抑制素，猪；[Ty,，Nle1-胰抑制素，猪；[Tyr。]-胰抑制素，猪；旁腺抑制素l-19(嗜铬粒蛋白A347-365)，猪；胰抑制素(嗜铬粒蛋白A264-314-酰胺，大鼠；生物素基-胰抑制素(生物素基-嗜铬粒蛋白A264-314-酰胺；[Tyr1-胰抑制素，大鼠；胰抑制素26-51，大鼠；和胰抑制素33-49，猪。胰多肽类，包括，但不限胰多肽，鸟类；胰多肽，人；C-片段胰多肽酸，人；C-片段胰多肽酰胺，人；胰多肽(Ranatemporaria);狭多肽，大鼠；和胰多肽，鲑。甲状旁腺素肽类，包括，但不限于[Asp76]-甲状旁腺素39-84，人；[Asp"]-甲状旁腺素53-84，人；[Asn76]-曱状旁腺素1-84,激素；[Asn76]-曱状旁腺素64-84，人；[Asn8，Leu18]-甲状旁腺素1-34，人；〖Cys"8]-曱状旁腺素1-34，人；高血钙恶性因子1-40;[Leu"]-曱状旁腺素1-34，人；[Lys(生物素基)13，Nle818，Tyr"]-曱状旁腺素1-34酰胺；[Nle818，Tyr"]-曱状旁腺素1-34酰胺；[Nle818，Tyr34]-甲状旁腺素3-34酰胺，牛；[Nle818，Tyr34]-甲状旁腺素1-34，人；[Nle818,Tyr"]-甲状旁腺素1-34酰胺，人；[Nle818,Tyr"]-曱状旁腺素3-34酰胺，人；[Nle818，Tyr"]-甲状旁腺素7-34酰胺，牛；[Nle8.21，Tyr"]-曱状旁腺素1-34酰胺，大鼠；甲状旁腺素44-68，人；甲状旁腺素l-34，牛；甲状旁腺素3-34，牛；甲状旁腺素1-31酰胺，人；甲状旁腺素1-34，人；曱状旁腺素13-34，人；曱状旁腺素1-34，大鼠；,甲状旁腺素1-38，人；甲状旁腺素1-44，人；甲状旁腺素28-48，人；甲状旁腺素39-68，人；曱状旁腺素39-84，人；曱状旁腺素53-84,人；甲状旁腺素69-84,人；甲状旁腺素70-84，人；[Pro"]-肽YY(PYY)人；[Tyr°]-高血钙恶性因子1-40;[Tyr。]-甲状旁腺素1-44，人；[Tyr。]-甲状旁腺素1-34，人；[Ty]-甲状旁腺素1-34,人；[Tyr27〗-甲状旁腺素27-48，人；[Tyr"]-曱状旁腺素7-34酰胺，牛；[Tyr"]-甲状旁腺素43-68，人；[Tyr52，Asn76]-甲状旁腺素52-84，人；和[Tyr"]-甲状旁腺素63-84，人。甲状旁腺素(PTH)相关肽类，包括，但不限于PTHrP([Tyr36]-PTHrP1-36酰胺),小鸡；hHCF-(l-34)-NH2(体液高血钩因子)，人；PTH相关蛋白1-34，人；生物素基-PTH相关蛋白1-34，人；[Tyr。]-PTH相关蛋白1-34，人；[Tyr"]-PTH相关蛋白1-34酰胺，人；PTH相关蛋白1-37,人；PTH相关蛋白7-34酰胺，人；PTH相关蛋白38-64酰胺，人；PTH相关蛋白67-86酰胺，人；PTH相关蛋白107-111,人，大鼠，小鼠；PTH相关蛋白107-111游离酸；PTH相关蛋白107-138,人；和PTH相关蛋白109-111，人。T肽肽类，包括，但不限于T肽；[D-Ala1]-T肽；和[D-Ala"-T肽酰胺。催乳素释放肽类，包括，但不限于催乳素释放肽31，人；催乳素释放肽20，人；催乳素释放肽31，大鼠；催乳素释放肽20，大鼠；催乳素释放肽31，牛；和催乳素释放肽20，牛。肽YY(PYY)肽类，包括，但不限于PYY，人；PYY3-36，人；生物素基-PYY,人；PYY，猪，大鼠；和[Leu31,Pro"]-PYY，人。肾素底物肽类，包括，但不限于乙酰基，血管紧张素原1-14，人；血管紧张素原1-14，猪；肾素底物十四肽，大鼠；[Cys8]-肾素底物十四肽，大鼠；[Leu8]-肾素底物十四肽，大鼠；和[VaH-肾素底物十四肽，大鼠。促胰液素肽类，包括，但不限于促胰液素，犬；促胰液素，小鸡；促胰液素，人；生物素基-促胰液素，人；促胰液素，猪；和促胰液素9大鼠0促生长素抑制素(GIF)肽类，包括，但不限于BIM-23027;生物素基-促生长素抑制素；生物素化抑皮质素17，人；抑皮质素14，，大鼠；抑皮质素17，人；[Tyr。]-抑皮质素17，人；抑皮质素29，大鼠；[D-Trp8]-促生长素抑制素；[DTrp8，Dcys14]-促生长素抑制素；[DTrp，8Tyr"]-促生长素抑制素；[D-Trp11]-促生长素抑制素；NTB(Naltriben);[Nle8]-促生长素抑制素1-28;奥曲肽(SMS201-995);促生长素抑制素原1-32，猪；[Tyr°]-促生长素抑制素；[Tyr1]-促生长素抑制素;[Tyr1]-促生长素抑制素28(1-14);[Tyr11]-促生长素抑制素；[Tyr°，D-Trp8]-促生长素抑制素；促生长素抑制素；促生长素抑制素拮抗剂；促生长素抑制素-25;促生长素抑制素-28;促生长素抑制素28(1-12);生物素基-促生长素抑制素-"；[Tyr°]-促生长素抑制素-28;[Leu8，D-Trp"，Tyr25]-促生长素抑制素-28;生物素基-[Leu8，D-Trp22，Tyr25]-促生长素抑制素-28;促生长素抑制素-28(1-14);和促生长素抑制素类似物，RC-160。P物质肽类，包括，但不限于G蛋白拮抗剂-2;Ac-[Arg6，Sar9，Met(02)"]-P物质6-11;[Arg3]-P物质;Ac-Trp-3，5-双(三氟甲基)斧酯；Ac-[Arg6，Sar9，Me"02)"]-P物质6-11;[D-Ala4]-P物质斗-ll;[Tyr6，D-Phe7，D-His9]-P物质6-11(sendide);生物素基-P物质；生物素基-NTE[Arg3]-P物质；[Tyr8]-P物质;[Sar9，Me"02)u〗-P物质；[D-Pro2，D-Trp"]-P物质;[D-Pro4，0-Trp7'9]-P物质4-11;P物质4-11;[DTrp2'"]-P物质;[(脱氢)Pro"，Pro1-P物质;[脱氢了Prol-P物质4-11;[Glp5，(Me)Phe8，Sar9]-P物质5-11;〖Glp5，Sar9]-P物质5-11;[Glp5]-P物质5-11;七-P物质(P物质5-11);六-P物质(P物质6-11);[MePhe8，Sar9]-P物质；[Nle"〗-P物质；八-P物质(P物质4-11);[pGlu!]-六-P物质([pGlu6]-P物质HI);[pGlu6，D-Pro9]-P物质6-11;[(pN02)Phe'Nle11]-P物质;五-P物质(P物质7-11);[Pro9]-P物质；GR73632，P物质7-11;[Sar4]-P物质4-11;[Sar1-P物质;septide([pGlu6，Pro9]-P物质6-11);spantideI;spantideII;P物质；P物质，鳕；P物质，鳟鱼；P物质拮抗剂；P物质-Gly-Lys-Arg;P物质1-4;P物质1-6;P物聲1-7;P物质1-9;十-P物质(P物质2-11);九-P物质(P物质3-11);P物质四肽(P物质8-11);P物质三肽(P物质9-11);P物质，辟离酸；P物质曱酯;和[TyrS，NleU]P物质。速激肽肽类，包括，但不限于[Ala5，p-Ala8]神经激肽A4-10;章鱼唾腺精；飞蝗速激肽I(Lom-TK-I)(马尔加什飞蝗)；飞蝗速激肽II(Lom-TK-II)(马尔加什飞蝗)；神经激肽A4-10;神经激肽A(神经调节肽L，K物质)；神经激肽A，鳕和鳟鱼；生物素基-神经激肽A(生物素基-神经调节肽L，生物素基-K物质)；[Tyr。]-神经激肽A;[Tyr6]-K物质;FR64349;[Lys3，Gly8-(R)-y-内酰胺-Leu9]-神经激肽A3-10;GR83074;GR87389;GR94800;[P-Ala8]-神经激肽A4-10;[Nle10]-神经激肽A4-10;[Trp7，P-Ala8]-神经激肽A4-10;神经激肽B(神经调节肽K);生物素基-神经激肽B(生物素基-神经调节肽K);[MePhe]-神经激肽B;[Pro7]-神经激肽B;[Tyr°]-神经激肽B;神经调节肽B，猪；生物素基-神经调节肽B，猪；神经调节肽B-30，猪；神经调节肽B-32，猪；神经调节肽B受体拮抗剂；神经调节肽C,猪；神经调节肽N，猪；神经调节肽(U-8)，猪；神经调节肽(U-25)，猪；神经调节肽U，大鼠；神经肽-Y(Y-前速激肽原72-92);PG-KII;叶泡雨滨蛙肽；[Leu8]-叶泡雨滨蛙肽(Phyllomedusasauvagei);泡蟾肽；泡蟾肽1-11;scyliorhininII，酰胺，狗鲨；senktide,选择性神经激肽B受体肽；[Ser1-神经调节肽C;P-前速激肽原69-91，人；p-前速激肽原111-129，人；速普肽I;爪蟾肽；和爪蟾肽25(xenin25)，人。促甲状腺激素释放激素(TRH)肽类，包括，但不限于生物素基-促甲状腺激素释放激素；[Glu1-TRH;His-Pro-二酮基哌嗪；[3-Me-His2]-TRH;pGlu-Gln-Pro-酰胺；pGlu-His;[Phe2]-TRH;前TRH原53-74;前TRH原83-106;前TRH原160-169(Ps4,TRH增强肽);前TRH原178-199;促甲状腺激素释放激素(TRH);TRH,游离酸；TRH-SHPro;和TRH前体肽。毒素肽类，包括，但不限于co-美洲蜘蛛毒素TK;agelenin(蜘蛛，华丽漏斗蛛(Agelenaopulenta));蜂神经毒肽(蜜蜂，Apismellifera);calcicudine(CaC)(绿色曼巴蛇，Dedroaspisangus"ceps);钩抑蛋白(黑色曼巴蛇，Dendroaspispolylepispolylepis);北非竭毒素(ChTX)(竭子，JLeiurusquinquestriatusvar.hebraeus);氯毒素；食鱼螺毒素GI(海螺，Conusgeographus)，食鱼螺毒素GS(海螺，Conusgeographus);芋螺毒素MI(MarineConusmagus);a-食鱼螺毒素EI，Conusermineus;a-食鱼螺毒素SIA;a-食鱼螺毒素Iml;a-食鱼螺毒素SI(锥形蜗牛，Conusstriatus);p-食鱼螺毒素GIIIB(海螺，Conusgeographus);co-食鱼螺毒素GVIA(海生蜗牛，Conusgeographus);co-食鱼螺毒素MVIIA(Conusmagus);(o-食鱼螺毒素MVIIC(Conusmagus);co-食鱼螺毒素SVIB(锥形蜗牛，Conusstriatus);内毒素抑制剂；geographutoxinI(GTX-I)(n-食鱼螺毒素GILIA);伊比利亚蝎毒素(IbTX)(蝎子，Buthustamulus);卡利竭毒素l一37;卡利竭毒素(竭子，Androctonusmauretanicusmauretanicus);肥大细胞脱粒肽(MCD-肽，肽401);玛格毒素'(MgTX)(蝎子，CentruriodesMargaritatus);神经毒素NSTX-3(pupua新几内亚輪蛛，Nephiliamaculata);PLTX-II(掩蛛，Plectreurystristes)'，scyllatoxin(leiurotoxinI)，和stichodactyla霉素(ShK)。血管活性肠肽类(VIP/PHI),包括，但不限于VIP，人，猪，大鼠，绵羊；VIP-Gly-Lys-Arg-NH2;生物素基-PHI(生物素基-PHI-27)，猪；[Glp"]VIP16-28，猪；PHI(PHI-27)，猪；PHI(PHI-27)，大鼠；PHM-27(PHI)，人；前VIP原81-122，人；前VIP/PHM原111-122;前VIP/PHM原156-170;生物素基-PHM-27(生物素基-PHI)，人；血管活性肠收缩肽(内皮缩血管肽-P);血管活性肠二十八肽，小鸡；血管活性肠肽，豚鼠；生物素基-VIP，人，猪，大鼠；血管活性肠肽1-12，人，猪，大鼠；血管活性肠肽10-28，人，猪，大鼠；血管活性肠肽11-28,人，猪，大鼠，绵羊；血管活性肠肽(鳕鱼，Gadusmorhua);血管活性肠肽6-28;血管活性肠肽拮抗剂；血管活性肠肽拮抗剂([Ac-Tyr1，D-Phe2]-GHRF1-29酰胺)；血管活性肠肽受体拮抗剂(4-Cl-D-Phe6，Leu")-VIP);和血管活性肠肽受体结合抑制剂，L+K。血管升压素(ADH)肽类，包括，但不限于血管升压素；[Asu"，Arg8]-血管升压素；催产素；[Asu1.6，Argl-催产素；[Lys8]-血管升压素；pressinoicacid;[Arg8]-脱氨基血管升压素脱甘氨酰胺；[Arg1-血管升压素(AVP);[Arg8]-血管升压素脱甘氨酰胺；生物素基-[Arg8]-血管升压素(生物素基-AVP);[D-Arg8]-血管升压素；脱氨基-[Arg8]-血管升压素；脱氨基-[D-Arg8]-血管升压素(DDAVP);[脱氨基-[D-3-(3'-吡啶基-Ala)]-[Arg8]-血管升压素;[1-(P-巯基-p，p-环五亚曱基丙酸)，2-(0-甲基)酪氨酸]-[Arg8]-血管升压素；血管升压素代谢物神经肽[pGlu4，Cys6];血管升压素代谢物神经肽[pGlu4，Cys6];[Lys8]-脱氨基血管升压素脱甘氨酰胺；[Lys8]-血管升压素；[Mpr1，Var，DArg8]-血管升压素;[Phe2，Ile3，Orn8]-血管升压素([Phe2,Orn8]-催产素);[Arg"-催产素;和[d(CH2)5，Tyr(Me)2，OrnV催产素。病毒相关肽类，包括，但不限于荧光人CMV蛋白酶底物；HCV核心蛋白59-68;HCVNS4A蛋白18-40(JT林)；HCVNS4A蛋白21-34(JT林)；乙型肝炎病毒受体结合片段；乙型肝炎病毒前-S区120-145;[Ala'"]-乙型肝炎病毒前-S区120-131;疱疹病毒抑制剂2;HIV包膜蛋白片段254-274;HIVgag片段129-135;HIV底物；P18肽；T肽；[3，5二多典-Tyr7]T肽；R15KHIV-1抑制肽；T20;T21;V3十肽P18-110;和病毒复制抑制肽。尽管以上描述了各种多肽类的某些类似物、片段和/或类似物片段，但是应理解保持特定多肽的全部或某些活性的其它类似物、片段和/或类似物片段在本发明的实施方案中也是有用的。正如本领域技术人员可以理解的，可以通过各种手段获得类似物。例如，可以在没有可察觉到的与诸如，例如抗体的抗原结合区或底物分子上的结合位点这类结构的相互作用能力丧失的情况下用某些氨基酸取代多肽中的其它氨基酸。因为多肽药物的相互作用能力和特性确定了其生物功能活性，所以可以在氨基酸序列中进行某些氨基酸序列取代，不过仍然可以使多肽具有相似的特性。g)寡核苷酸活性剂活性剂还可以为寡核苷酸形式，包括用于预防、緩解或治疗目的，包括基因疗法和癌症，诸如结肠癌治疗的寡核糖核苷酸。寡核苷酸为统称为核苷酸的重复单元的聚合物。未修饰的(天然存在的)核苷酸具有三种成分(l)通过其氮原子之一与(2)5-呋喃戊糖基糖连接的含氮杂环碱基和(3)酯化至所述糖的5'或3'碳原子之一的磷酸酯。当掺入寡核苷酸链时，第一个核苷酸的磷酸酯也通过3'-5'磷酸酯键酯化至第二个相邻的核苷酸的相邻糖。核苷酸为进一步包括与核苷的糖部分共价连接的磷酸酯基的核苷。在形成寡核苷酸的过程中，磷酸酯基与相邻核苷彼此共价连接形成线性聚合物化合物。然而，在本发明的上下文中，该线性聚合物结构各自的末端可以进一步连接形成环状结构，一般优选开放式的线性结构。寡核苷酸可以包括在同一性和数量方面足以与特定核酸进行特异性杂交的核苷酸序列。通常将这类与基因的有义链特异性杂交的寡核苷酸描述为"反义"。在本发明的上下文中，"杂交"意指在互补核苷酸之间的氩键键合，其可以为Watson-Crick，Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键键合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧咬为通过形成氢键配对的互补核酸碱基。本文所用的"互补"意指两个核苷酸之间精确配对的能力。例如，如果在寡核苷酸的某一位置的核苷酸能够与DNA或RNA分子的相同位置上的核苷酸形成氢键，那么认为寡核苷酸和DNA或RNA在该位置上彼此互补。寡核苷酸和DNA或RNA彼此互补，此时在每一分子上足够数量的相应位置被可以彼此形成氢键的核苷酸占据。术语"寡核苷酸"意指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)的寡聚物或聚合物或其模拟物。该术语包括由天然存在的核酸碱基、糖和共价糖间(主链)键组成的寡核苷酸以及具有类似地起作用的非天然存在的部分的寡核苷酸。一般而言，在本发明组合物中配制的寡核苷酸可以为约8-约IOO个核苷酸长度，更优选约10-约50个核苷酸长度且泉优选约10-约25个核苷酸长度。在本发明组合物中配制的寡核苷酸包括反义化合物和其它生物活性寡核苷酸。有关反义寡核苷酸和某些理想的修饰的讨论可以在DeMesmaeker等(Ace.Chem.Res.，1995，28，366)中找到。本文所用的反义化合物包括反义寡核苷酸、反义肽核酸(PNA)、核酶和EGS。在信使RNA(mRNA)的反义调节中，反义化合物与其mRM靶的杂交干扰mRNA的正常作用并且对其在细胞中的功能进行调节。受到干扰的mRNA的功能包括所有关键的功能，诸如RNA易位至蛋白质翻译位点，从RNA有效翻译成蛋白质，RNA剪接成一种或多种mRNA种类，mRNA的周转或降解和可能甚至也许由RM参与的非依赖性催化活性。这类干扰mRNA功能的总体作用在于调节蛋白质表达，其中"调节"意指蛋白质表达的增加(促进)或减少(抑制)。在本发明的上下文中，抑制为调节基因表达的优选形式。反义化合物可以通过各种方式发挥其作用。一种这类方式为内源性核酸酶，诸如真核生物中的RNA酶H或原核生物中的RM酶P的反义介导的定向于靶核酸(Chiang等，J.Biol.Chem.，1991，266，18162;Forster等，Science,1990，249，783)。征集RM酶P的序列称作外部指导序列(ExternalGuideSequences),因此缩写为"EGS"(Guerrier-Takada等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，8468)。另一种方式涉及使具有核酸酶活性的合成部分与具有反义序列的寡核苷酸共价连接，而不是依赖于征集内源性核酸酶。具有核酸酶活性的合成部分包括，但不限于酶促RNA、镧系离子复合物等(Haseloff等，Nature,1988，334，585;Baker等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，8749)。本文所用的术语"反义化合物"还包括核酶、合成RNA分子及其衍生物，其催化高度特异性内切核糖核酸酶反应(一般参见Haseloff等的美国专利US5,543，508和Goodchild等的美国专利US5,545，729)。在本发明的组合物中配制的反义化合物(l)可以为约8-约100个核苷酸长度，更优选约10-约30个核苷酸长度；(2)靼向至来自哺乳动物，包括人的基因表达所需的核酸序列；和(3)当与表达靶基因的细胞接触时，调节其表达。由于耙基因编码的基因产物的生物活性而导致对其表达的调节具有提供特异性预防、緩解和/或治疗作用的理想结果。本领域技术人员可以理解寡核苷酸或其它反义化合物的核酸碱基序列无需100%与其可特异性杂交的靶核酸序列互补。反义化合物可与其靶核酸特异性杂交，此时存在足够程度的互补性以避免该寡核苷酸在特异性结合所需的条件下与非乾序列的非特异性结合，特异性结合所需的条件就体内测定或治疗而言为生理条件，或就体外测定而言为试验条件。其它生物活性寡核苷酸包括适配体和分子诱杀剂。本文所用的该术语的含义指任何寡核苷酸(包括PNA)，它们(l)对有此需要的动物提供预防、緩解或治疗作用和(2)通过非反义机制，即，通过某些非经与核酸杂交的方式起作用。名称适配体由Ellington等(Nature,1990，346，818)杜撰，意指适合且因此以显著特异性与非核酸配体，诸如肽类、蛋白质和小分子，诸如药物和染料结合的核酸分子。由于这些特异性配体结合特性，所以可以分类为适配体的核酸和寡核苷酸易于通过使用具有固定化配体的亲和色i普法纯化或分离。适配体可以为相对于那些大至几百个核苷酸的核酸而言相对短的核酸。例如，已经报导了具有155个核苷酸长度并且结合染料，诸如具有良好选择性的CibacronBlue和ReactiveBlue4的RM适配体(Ellington等，Nature,1990，346，818)。尽管MA分子最初#皮称作适配体，但是本发明中使用的该术语意指表现出与小分子配体特异性结合的任何核酸或寡核苷酸，包括，但不限于DNA、RNA、DNA4汙生物和结合物、RNA4汙生物和结合物、修饰的寡核苷酸、嵌合寡核苷酸和裂隙物(gapraers)(例如，参见1996年6月4日授权的，Ecker等的美国专利US5，523，3B9并且将其引入本文作为参考)。分子诱杀剂为模拟因子，诸如蛋白质与其结合的核酸上的部位的短双链核酸(包括被设计为可独自"折回"的单链核酸)。预计这类诱杀剂竟争性抑制所述的因子；即，因为因子分子与过量的诱杀剂结合，所以结合到相当于诱杀剂的细胞部位上的因子的浓度下降，由此产生了治疗、緩解或预防作用。鉴定和构建诱杀剂分子的方法描述在例如Edwards等的美国专利US5，716，780中。另一种类型的生物活性寡核苷酸为可以指导内源性核酸的基因转化的RM-DNA杂交分子(Cole-Strauss等，Science,1996，273，1386)。优选的修饰的寡核苷酸主链包括例如疏代磷酸酯类；手性硫代磷酸酯类；二硫代磷酸酯类；磷酸三酯类；氨基烷基磷酸三酯类；甲基和其它烷基膦酸酯类，包括3'-亚烷基膦酸酯类和手性膦酸酯类；次磷酸酯类；氨基磷酸酯类，包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯类；硫羰基氨基磷酸酯类；硫羰烷基膦酸酯类；硫羰烷基磷酸三酯类；和具有正常3'-5'连接的硼杂磷酸酯类，其2'-^连接的类似物和那些具有反向极性的化合物，其中核苷单元的相邻对以^-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'连接。还包括各种盐、混合的盐和游离酸形式。可以将任何上述生物活性寡核苷酸配制成本发明的药物递送装置并且用于预防或治疗目的。可以通过例如与阳离子脂质，诸如Lipoplexe或阳离子聚合物，诸如Polyplexe复合使寡核苷酸稳定。h)诊断试剂医学成像为内部器官或过程的无损伤性或非外科手术性显影。有代表性的诊断方法包括X-射线、核磁共振成像(MRI)、放射性核素或核医学和超声。放射性核素为通过使过量的能量(母体)耗尽而衰变以便通过粒子或电磁辐射形式的能量发射变稳定的核。荧光屏检查为检测y或X射线的荧光屏，所述的Y或X射线通过TV照相机成像以便在运转中通过使用造影剂，诸如PCTA提供器官的实时影像。CAT-计算轴向X线体层照相术-利用组织放射照相密度的微小差异生成影像。通常使用下GI系列钡灌肠剂使结肠成像以便对大肠、结肠和直肠进行放射性照相研究。锝为普通的放射性标记。其它放射性标记化合物包括碘放射性标记，诸如，硫酸碘千胍1311、钠123硤、钠131碘和铟标记，诸如min放射性标记、氯化铟和沙妥莫单抗喷地肽铟。造影剂包括含铁的造影剂，诸如(Fe203)m(Fe0)n和树枝状钆。II.制备聚乙烯亚胺-网状果胶珠的方法可以使用本领域技术人员公知的方法制备聚乙烯亚胺-网状果胶珠，包括通过将活性剂在果胶溶液中混合，使果胶与金属阳离子，诸如钙交联形成包嚢活性剂的果胶珠和使所述的珠与聚乙烯亚胺溶液形成网状结构。一般而言，果胶水溶液包括浓度为0.5-5y。(v/v)的活性组分，并且理想的是将该溶液滴加到氯化钙溶液中以便形成果胶酸钙珠，然后回收它们并且引入聚乙烯亚胺水溶液。果胶溶液有利地为4-10%(m/v)，优选4-7%，氯化钾溶液有利地为2-10%(m/v)，并且聚乙烯亚胺溶液有利地为0.5-2%(m/v)。更优选果胶溶液为约6%(m/v)，氯化钙溶液为约6y。(m/v)且聚乙烯亚胺溶液为约0.6-l%(m/v),优选约0.8%(m/v)，不过，在任何情况下，有利的是选择聚乙烯亚胺的量以便提供网状果胶珠，其在胃肠道中继续存在，直到它们到达结肠并且其在结肠中充分降解而提供活性剂的有效释放。有利的是在緩慢搅拌下在氯化钙溶液中将果胶珠搅拌10分钟-1小时，优选约20分钟。使所述的珠与聚乙烯亚胺在緩慢搅拌下形成网状结构，历时15-40分钟，优选20分钟。在回收果胶珠后，将它们在^-4(TC的温度下干燥30分钟-IO小时，优选在37匸下干燥2小时。该颗粒的直径为约800-1500jim，优选约1000-1200jLim。当活性剂为p-内酰胺酶时，包嚢产率为50-90%或3-6UI/珠的P-内酰胺酶，其活性以底物千青霉素表示，无论果胶是否被酰胺化。III.包含果胶珠的药物递送装置的形成可以收集果胶珠并且与合适的赋形剂合以及配制成各种口服药物递送装置。例如，可以将所述的珠与固体赋形剂合并并且压片或使其包含在胶嚢中。还可以将果胶珠与不会降解该果胶珠的液体/凝胶赋形剂合并，并且可以将该混合物/分散体加入胶嚢，诸如胶嚢帽。如果需要，可以用合适的肠溶衣给片剂或胶嚢包衣，以便有助于在不降解的情况下通过胃。胃中的pH大约l-3，但它在小肠和结肠中增加以便达到接近7的值(HovgaardL.等(1996)CurrentApplicationsofPolysaccharidesinColonTargeting,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,13，185)。片剂、胶嚢、球形体等形式的药物递送装置通过用不溶于酸性pH，但可溶于中性或碱性pH的pH依赖性聚合物包衣可以在不暴露于这些pH变化的情况下到达结肠(Kinget等op.cit)。最常用于此目的的聚合物为甲基丙烯酸衍生物EudragitL和S(AshfordM.等(1993)，AninvivoinvestigationintothesuitabilityofpH-dependentpolymersforcolonictargeting,InternationalJournalofPharmaceutics,95，193和95，241;和DavidA.等(1997)Acrylicpolymersforqolon-specificdrugdelivery,S.T.P.PharmaSciences,7，546)。以适合于通过一定程度的治疗或预防给予化合物所针对的病症的有效量给予药物递送装置。那些化合物的有效量一般低于引起可察觉到的副作用所需的阚浓度。可以在治疗窗中给予所述的化合物，其中某些病症得以治疗，而某些副作用得以避免。理想的情况是，本文所述的化合物的有效剂量足以在结肠中提供所需的作用，但不充足(即，未处于足够高的水平)以在身体内的别处提供不良的副作用。最优选有效剂量处于极低的浓度，其中观察到最大作用发生，而副作用最小，并且可以通过活性剂的靶向结肠递送使这一结果最大化。一般而言，这类化合物的有效剂量一般需要给予低于100mg/kg患者重量，经常低于约0.1mg/kg患者重量且通常，但并非频繁地约1mg-低于10mg/kg患者重量的用量的化合物。上述有效剂量一般代表作为单剂量或者作为24小时期限内给予的一个或多个剂量给予的用量。IV.使用药物递送装置的治疗方法药物递送装置可以用于治疗那些结肠递送为合适的类型的疾病和病症。在一个实施方案中，所述的病症为那些因结肠接触抗生素而导致的病症，诸如腹泻。在该实施方案中，药物递送装置包括使抗生素失活的活性剂，并且可以以治疗有效剂量对已经给予或即将给予抗生素的患者给予所述的装置。在另一个实施方案中，对患有结肠癌的患者给予所述的药物递送装置。在该实施方案中，药物递送装置包括一种或多种抗肿瘤药，并且以治疗有效剂量对患有结肠癌的患者给予该装置。另外，该癌症可以存在于体内的另一个位置上，并且可以使用药物递送装置而绕过胃以及伴随的某些抗肿瘤药的降解，使得无需使用肌内或静脉内给予这些活性剂。在另一个实施方案中，可以对患有结肠病症，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、腹泻或便秘的患者给予所述的药物递送装置。在该实施方案中，所述的药物递送装置包括治疗或预防这些病症的活性剂，并且可以以治疗有效剂量对患有这类病症的患者给予所述的装置。在另一个实施方案中，将所述的药物递送装置用于给予基于肽或蛋白质的活性剂，诸如胰岛素、抗生素等或基于寡核苷酸的治疗剂，诸如反义疗法，使得这些活性剂在不被消化的情况下通过胃。在该实施方案中，所述的药物递送装置包括这些基于蛋白质/肽/寡核苷酸的活性剂，并且可以以治疗有效剂量对需要用这些活性剂治疗，而不需要通过皮下或静脉内注射给予这些活性剂的患者给予所述的装置。在另一个实施方案中，将所述的药物递送装置用于对结肠给予诊断试剂。在该实施方案中，所述的药物递送装置包括诊断试剂，诸如造影剂，并且以诊断有效剂量对即将经历诊断试验以便诊断结肠病症的患者给予该装置。参照下列非限制性实施例可以进一步理解本发明。实施例1:盖仑剂型的制备将6。/。的果胶水溶液(Degussa的0F400或OG175CUnipectint)逐滴引入6%(m/v)的氯化4丐溶液。将果胶溶液通过连接于蠕动泵(MicroperpexeLKBBromma)的Tygon商巳管导入氣4匕4丐'溶,液。寸吏i亥溶液在直径为0.8mm的针头(21G，NedusTerumo)而形成果胶液滴，它们与氯化钙(40ml)接触时立即胶凝并且产生果胶酸钙的珠。将这些珠在緩慢搅拌下保持在氯化钙中20分钟。从64的酰胺化(OG175C)或非酰胺化(OF400)果胶溶液开始获得不含活性组分(P-内酰胺酶)的白色珠。为了制备栽荷珠，将活性组分(p-内酰胺酶，Sigma的从蜡状芽孢杆菌中提取的A型青霉素酶)混入浓度为3W的果胶溶液(Vpa/Vpectin)。然后通过过滤回收所得果胶酸钙的珠，用蒸馏水冲洗，置于培养皿上并且在37X:下用窑式烘干机干燥2小时。为了在聚乙烯亚胺中形成网状结构，将通过过滤从CaCh溶液中回收的未干燥的珠导入1W的聚乙烯亚胺(PEI)水溶液并且在緩慢搅拌下保持在其中20分钟。由非酰胺化果胶OF400制备的珠包含1-2.5UI/珠且由酰胺化果胶OG175C制备的珠包含1-5UI/珠。实施例2:珠的稳定性1.操作方法按照实施例1在有或没有形成网状结构阶段的情况下制备珠；在浓度为0.6-1%的溶液形式的PEI中形成网状结构的持续时间为20分钟。将珠置于磷酸盐緩沖液(PBS0.OIM，pH7.4)或模拟消化液的介质,(胃和肠USPXXIV)中并且观察解聚时间。2.结果这些结果如附图1中所示。珠形成网状结构或在PBS或胃介质中不稳定。然而，未形成网状结构的珠在肠介质中不稳定，而本发明的珠可稳定7小时以上。实施例3:珠的形态特征附图2A-2D中例示了它们。切片显示珠的中心完整且致密。表面外壳相当于PEL。内部和外部具有不同的结构。实施例4:体外释放动力学1.操作方法按照实施例1由酰胺化果胶制备与两种不同浓度PEI(O.6和0.7%)形成网状结构的珠并且包含5UI/珠。将它们在pH6.8的肠介质USPXXIV中保持5小时，然后导入包含果胶分解酶(PectinexUltraSPL)的pH6的合成结肠介质中。通过分光光度法在有nitrocephine存在下测定随着时间的过去珠中残留的P-内酰胺酶活性。2.结果附图3中例示了它们。在肠介质中将珠孵育5小时后(TsH),释放了低于2W的它们所包含的P-内酰胺酶活性。就具有0.6%PEI的网状珠而言，该释放在果胶分解酶(Tien)的作用下在结肠介质中变得重要，而不含果胶分解酶的样品(T10H对照品)不具有p-内酰胺酶活性的显著改变。相反，与0.7%PEI形成网状结构的珠在结肠介质中5小时后其活性未下降。因此，PEI的浓度可改变珠的抗性并且对结肠介质中活性组分的释放时间起作用。实施例5:体内释放动力学1.操作方法本试验对雄性小鼠CD1进行。珠包含4UI/珠。对小鼠口服给予包含10粒珠的凝胶。在0，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时和8小时的时间时回收粪便并且获得了P-内酰胺酶在这些粪便中的剂量(每次对5只动物进行试验)。此外，在30分钟，2小时和4小时时处死1只小鼠，以便回收在其消化道中的珠并且通过扫描电子显微镜观察其形态改变。2.结果附图4-7中例示了它们。珠在3小时左右的转运后完整无损地到达结肠中。在珠吸收后的不同时间时釆集的小鼠粪便中直接释放的P-内酰胺酶的比率显示基础P-内酰胺酶活性在开始时较低。给药后2-4小时该活性有明显的增加，相当于珠的转运(附图4)。通过扫描电子显微镜拍摄的照片显示了珠在消化道的不同位置上的完整性。该结构在小肠中轻度易损坏并且在结肠水平上其内部受到完全破坏，其中珠呈现空腔的载体。正如附图5中所示，在胃中停留过的颗粒看起来与未经历任何处理的那些颗粒极为类似(附图2)。实际上，其表面具有相同粗糙和不规则的外观(附图5A和5B)，这归因于存在聚乙烯亚胺，并且珠的横截面看起来均匀且致密(附图5C和5D)。在2小时结束时，珠的轻度变形变得明显(附图6A)，但颗粒仍然具有相同的表面外观(附图6B)和致敏的横截面(附图6C)，不过，它们因在小肠中停留而变得稍微易损坏(附图6D)。在转运完成时，即，给药后4小时，这些珠在结肠中；颗粒的外观未改变(附图7A)，其中因聚乙烯亚胺而具有相同的表面不规则性(附图7B)。而珠的横截面为中空的(附图7C和7D)，这是由于果胶酸钙的中夹网络被结肠果胶分解酶降解这一事实所致。最后，只有通过聚乙烯亚胺形成的外壳保留下来。实施例6:红霉素酯酶的包嚢6.1包含红霉素酯酶的可溶性部分的产生6.1.1.操作方法由来自巴斯德研究所(PasteurInstitute)的大肠杆菌C600pIPUOO菌林制备培养物。培养条件如下以来自约20小时的预培养物的0.5%接种Mueller-Hinton培养基，培养体积为在锥形瓶中200或400mL，以150rpm固定搅拌，温度为37°C。GOTS试验有助于确立菌林产生了大量红霉素酯酶。按照下列方案浓缩3.6L的大肠杆菌C600pIP1100培养物以3400g离心15分钟；在pH7.5的5mM磷酸钾緩冲液中回收菌帽，终体积为70mL;以3400g将上清液第二次离心15分钟；在20mL的pH7.5的5mM磷酸钾緩沖液中回收菌帽；使两次离心的菌帽，再结合(约IOOmL);洗涤菌帽，并且离心(10分钟，12,000g);第二次离心上清液(10分钟，12,000g);在磷酸钾緩冲液中回收的菌帽的终体积100mL。红霉素酯酶为胞内酶。这就是为什么其溶解需要将细胞破碎的原因。通过按照下文所述的方案对在pH7.5的5mM磷酸钾緩沖液中回收的离心菌帽进行超声提取进行这一操作。添加1%TritonX100(v/v);冷却至5°C;声解由1分钟，最初温度5X:，最高温度15°C，功率100%(500W，20kHz)组成的7个周期；每个周期后所采取的温度至5°C;以12，000g离心IO分钟；在pH7.5的10mL的5mM磷酸钾緩冲液中回收菌帽；回收并且冻结上清液(91mL)-溶液A。通过上清液和不溶性物质(细胞碎片)中的微生物剂量，按照本领域技术人员公知的技术评价红霉素酯酶的活性。6.1.2.结果结果如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>根据抑制直径评价红霉素酯酶的活性。后者就声解上清液而言为2U/mL，而就声解菌帽而言为l.5U/mL(l单位(U)=1pg每分钟降解的红霉素)。将红霉素酯酶活性的回收平衡值列在下文的表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>结果清楚地表明存在的红霉素酯酶活性中的必需元素已经在声解介质中溶解。6.2红霉素酯酶的包嚢6.2.1.操作方法按照下列方案由在破碎细胞后获得的未纯化可溶性部分(溶液A)实现包嚢。在10mL溶液A中溶解0.5g果胶而获得5%的果胶终浓度(溶液B)。在磁性搅拌下极为渐进性地加入果胶，以便不引起过多的pH的急剧改变。通过添加几滴1M苏打将pH维持在7的附近。通过蠕动泵将果胶溶液(溶液B)逐滴分散至40mL6°/。的CaCh中。将由此形成的珠保持在CaCl2中20分钟，通过Biichner过滤回收，然后用去离子水漂洗。在磁性搅拌下通过在0.6%的PEI溶液中浸泡20分钟使所述的珠形成网状结构。通过过滤回收网状珠。在环境温度(20X:)下干燥所述的珠。使用6.1mL果胶/溶液A混合物制备总计567粒珠，活性为12.2U。使干燥的珠在緩冲液HEPES/NaCl/EDTA1%中解聚。6.2.2.结果按照与上述相同的方案剂量测定存在于初始的果胶溶液中并且在解聚介质中释放的红霉素酯酶活性。将微生物学剂量的结果列在表4和5中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>结果表明在有果胶(溶液B)存在下测定的活性为2.4U,而存在的理论活性应为大约l2U(在2U/mL下为6.1mL，取决于声解上清液中红霉素酯酶的剂量(表3)。解聚后的珠的酶促活性剂量已被估计为2.2U;它代表了90%的导入珠的初始活性。这些结果有助于清楚地证实在酶包嚢和珠解聚后最终部分中存在红霉素酯酶活性。实施例7:DNA在果胶酸钙珠中的包嚢7.1DM的制备此处包嚢的活性组分为用磷33放射性标记的质粒。用来自AmershamBiosciences的切口平移试剂盒N5500,按照供应商所述的方案进行放射性标记。7.2包嚢7.2.1.操作方法包嚢的DM为游离形式或按照实施例1中所述的操作方法与阳离子脂质(Lipoplexe)或阳离子聚合物(Polyplexe)复合。就游离DNA而言，将在750|iLMilHQ水中在溶解状态中放射性标记的约5pgDNA引入O.75g的10%的酰胺化或未酰胺化的果胶溶液，以便获得5%的果胶终浓度。就lipoplexe而言，将375pL放射性标记的DNA水溶液与375jiL的阳离子脂质体的混悬液混合(N/P之比为10)。然后将750pL的所得的polyplexe与0.75g的10%的果胶溶液混合，以便获得5%的果胶终浓度。就polyplexe而言，将375^L放射性标记的DNA水溶液与375pL的PEI4mM的水溶液混合。然后将375pL的由此获得的polyplexe的混悬液与0.75g的10%的果胶溶液混合而获得5%的果胶终浓度。然后按照实施例1中所述的方法，由上文中获得的溶液制备包嚢游离或复合DNA的果胶酸钙的珠。此处使用的氯化钓的浓度为5%并且用于形成网状结构的PEI的浓度为0.6%。7.2.2.结果附图8中例示的结果显示了质粒DNA在酰胺化或非酰胺化果胶珠中的包嚢产率。包囊的DNA为游离形式或与阳离子脂质(Lipoplexe)或阳离子聚合物(Polyplexe)复合。根据使用的果胶类型的不同，DNA的包囊产率在60-90%之间改变。它们一般在使用酰胺化果胶时效果更显著。与脂质或阳离子聚合物复合没有导致对这些产率的显著性改变，所述的产率仍然相对较高。实施例8.聚乙烯亚胺-网状果胶珠的制备通过Bourgeois等的PCTW02004/016248中所述的方法制备珠。构。通过观察在模拟肠介质中解聚的时间来确定稳定性。在珠表现出稳定性长于5小时的那些实施方案中，测定了残留活性。在模拟肠介质(SIM)中测定了用不同交联溶液包衣/形成网状结构的珠的稳定性。结果如下表6中所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>(1)交联的果胶酸钩珠在模拟肠介质(SIM)中的稳定性；(2)和与PEI交联的珠相比与脱乙酰壳多糖交联的果胶酸钙珠的肠稳定性；(3)与低Mw脱乙酰壳多糖交联的载有青霉素酶的果胶酸钓珠的肠稳定性；(4)与不同浓度的脱乙酰壳多糖交联的果胶珠的肠稳定性和降(5)与通过Munjeri方法制备的脱乙酰壳多糖交联的果胶珠的稳定性；(6)与不同聚合物交联以改善和比较稳定性的果胶酸钙珠的稳定性测试；(7)与不同浓度的Eudragit交联的果胶酸钙珠的肠稳定性；(8)用于交联的PEI和脱乙酰壳多糖混合物；数据表明聚乙烯亚胺与所评价的其它聚合物相比能够使果胶珠稳定的效果明显更好。为所有目的而将本文提及的每篇文献完整地引入本文作为参考。由于本文已经披露了本发明的主题，所以显而易见可以据此对本泉明做出许多修改、替代和改变。应当理解可以通过非本文具体描述的方式实施本发明。这类修改、替代和改变均属于本发明的范围。权利要求1.用于活性组分结肠释放的口服药物递送装置，包含a)能够使抗生素失活的活性剂；和b)包含果胶珠的药物递送装置，其中果胶与钙离子交联并且与聚乙烯亚胺形成网状结构。2.权利要求1所述的药物递送装置，其中聚乙烯亚胺的量足以使果胶珠的大部分在不释放活性剂的情况下通过胃肠道到达结肠，并且还足以使得果胶珠在结肠中降解以便释放有效量的活性剂。3.权利要求1所述的药物递送装置，其中活性剂为能够使P-内酰胺类抗生素失活的酶。4.权利要求1所述的药物递送装置，其中活性剂为能够使大环内酯类或喹诺酮类抗生素失活的酶。5.权利要求4所述的药物递送装置，其中能够使大环内酯类失活的酶为红霉素酯酶。6.权利要求1所述的药物递送装置，其中聚乙烯亚胺具有20,000-50，000道尔顿的分子量。7.权利要求1所述的药物递送装置，其中果胶为酰胺化果胶。8.权利要求1所述的药物递送装置，其中由4-10。/。(m/v)果胶溶液、2，1(T/Um/v)氯化钙溶液和0.5-2。/。(m/v)聚乙烯亚胺溶液制备装置。9.用于治疗或预防抗生素对肠内微生物区系不良作用的方法，包持在给予抗生素之前，过程中或之后对患者给予权利要求1所述的药物递送装置。10.制备用于递送使抗生素失活的活性剂至结肠的口服药物递送装置的方法，包括a)将包含溶解，分散或悬浮的活性剂的果胶水溶液加入到二价阳离子盐的水溶液中，其中活性剂使抗生素失活，以便获得包含活性剂的阳离子盐形式的果胶珠，和通过将其导入聚乙烯亚胺的水溶液使所得珠形成网状结构。11.权利要求10所述的方法，其中阳离子盐为钧离子。12.权利要求10所述的方法，其中聚乙烯亚胺具有IO，OOO-100，000道尔顿的分子量。13.权利要求10所述的方法，其中聚乙烯亚胺具有20,000-50，000道尔顿的分子量。14.权利要求10所述的方法，其中聚乙烯亚胺的量足以使果胶珠的大部分在不释放活性剂的情况下通过胃肠道到达结肠，并且还足以使得果胶珠在结肠中降解以便释放有效量的活性剂。15.权利要求10所述的方法，其中活性剂为能够使P-内酰胺类、大环内酯类或会诺酮类抗生素失活的酶。16.权利要求15所述的方法，其中能够使大环内酯类失活的酶为红霉素酯酶。.17.权利要求10所述的方法，其中活性剂为P-内酰胺酶。18.用于活性组分的结肠释放的口服药物递送装置，包含a)能够治疗结肠病症的活性剂；和b)包含果胶珠的药物递送装置，其中果胶与钙离子交联并且与聚乙烯亚胺形成网状结构。19.权利要求18所述的口服药物递送装置，其中聚乙烯亚胺的量足以使果胶珠的大部分在不释放活性剂的情况下通过胃肠道到达结肠，并且还足以使得果胶珠在结肠中降解以便释放有效量的活性剂。20.权利要求19所述的药物递送装置，其中所述的病症为克罗恩病或溃疡性结肠炎，并且活性剂选自包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类、免疫调节剂、环孢菌素A、TNFoc、噻唑坑二酉同类和glitazones。21.治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎的方法，包括对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求20所述的药物递送装置。22.权利要求18所述的药物递送装置，其中所述的病症为结肠癌，并且活性剂选自抗增殖剂、用于DNA修饰或修复的活性剂、DNA合成抑制剂、DNA/RNA转录调节剂、酶活化剂、酶抑制剂、基因调节剂、HSP-90抑制剂、微管抑制剂、用于光疗的活性剂和疗法辅助剂。23.治疗结肠癌的方法，包括对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求22所述的药物递送装置。24.权利要求18所述的药物递送装置，其中所述的病症为肠易激综合征或便秘，并且活性剂选自刺激性轻泻药、容积性泻药、粪便软化剂、膨胀剂、zelnorm(替加色罗)和抗胆碱能药。25.治疗肠易激综合征或便秘的方法，包括对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求24所述的药物递送装置。26.权利要求18所述的药物递送装置，其中该装置用作诊断试剂并且包嚢剂为诊断试剂。27.权利要求26所述的药物递送装置，其中诊断试剂选自放射性标记化合物、不透射线化合物和气体。28.i貪断结肠中的病症的方法，包括a)对有此诊断需要的患者给予有效量的权利要求27所述的药物递送装置；和b)检测诊断试剂。全文摘要披露了口服给药并且在结肠中释放活性组分的药物递送装置。在一个实施方案中，活性组分为那些使抗生素，诸如大环内酯类、喹诺酮类和包含β-内酰胺的抗生素失活的组分。合适的活性剂的一个实例为酶，诸如β-内酰胺酶。在另一个实施方案中，活性剂为那些特效治疗结肠病症，诸如克罗恩病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌或便秘的活性剂。药物递送装置为与钙交联并且与聚乙烯亚胺形成网状结构的果胶珠的形式。据认为高交联密度的聚乙烯亚胺可使果胶珠稳定足够长的时间，以便可以将大量活性组分直接施用于结肠。有利的是，聚乙烯亚胺的量足以使果胶珠的大部分通过胃肠道到达结肠而不会释放活性剂，并且也足以使得果胶珠在结肠中充分降解以便释放有效量的活性剂。文档编号A61K9/50GK101128187SQ200680005835公开日2008年2月20日申请日期2006年2月9日优先权日2005年2月9日发明者A·安德烈蒙,E·法塔尔,P·库夫勒尔,S·布儒瓦申请人:达沃尔泰拉公司;国家科研中心