Pde7抑制剂用于治疗神经性疼痛的用途的制作方法

专利名称：：Pde7抑制剂用于治疗神经性疼痛的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途，且涉及使用PDE7抑制剂治疗神经性疼痛的方法。
背景技术：
：磷酸二酯酶(PDE)为通过将第二信使分子cAMP及cGMP水解成对应的无活性5'-单磷酸核苷酸并藉此调节其生理学水平的过程来影响多种细胞信号传递过程的酶的家族。第二信使cAMP及cGMP负责众多细胞内过程的调节。存在至少11个PDE家族，一些(PDE3、4、7、8)对cAMP具有特异性，而其它对cGMP具有特异性(PDE5、6及9)。PDE7为PDE家族的一个成员且包含2个子类成员PDE7A及B。PDE7的mRNA在已知在诸如以下若干疾病的发病机理中重要的各种组织及细胞类型中表达T细胞相关病症，特别是PDE7A及其剪接变体在活化T细胞中[L.Li，C.Yee及J.A,Beavo.Sc/e/7ce283(1999)，848-851页]及在B-淋巴细胞中[R.Lee，S.Wolda，E.Moon，J.Esselstyn，C.Hertel及A.Lerner.57卵a/14(2002)，277-284页]增量调节;自身免疫疾病[L.Li，C.Yee及J.A.Beavo.^c/e/7ce283(1999)，848-851页]及气道疾病[SmithSJ等人，Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol2003，284，L279-L289]。因此，预期选择性PDE7抑制剂将具有作为免疫抑制剂及用于治疗例如慢性阻塞性肺病及哞喘的呼吸道病状的广泛应用[N.A.Glavas，C.0stenson，J.B.Schaefer，V.Vasta及J".A.Beavo.愿98(2001)，6319-6324页]。大鼠研究已展示，发现PDE7AmRNA广泛分布于鼠脑中的神经元及非神经元细胞群体中。在嗅球、嗅结节、海马、小脑、中间缰核、松果体、脑极后区及脉络丛中观察到最高水平。PDE7AmRNA亦在其它非脑组织中广泛检测到。这些结果与PDE7A参与调节许多脑功能中的cAMP信号传递一致，且暗示PDE7A可对记忆、抑郁及呕吐产生影响[X.Mir6，S.P6rez-Torres，J.M.Palacios,P.Puigdom^nech，G.Mengod，Synapse40:201-214，2001]，亦暗示与阿尔兹海默氏病的关联[S.P6rezTorresR，Cort"M，TolnayA.，ProbstJ.M.，PalaciosandG.Mengod，ExperimentalNeurology,182，2，2003年8月，322-334页]。另外，PDE7亦牵涉于生育病症[W00183772]及白血病[Leer等人，CellSignalling2002，14，277-284]。PDE7A已自酵母[Michaeli，T.等人,J.Biol.Chem.268199312925-12932]、人类[Han,P.，Xiaoyan，Z.，Tamar，M.，Journ.Biol.Chem27226199716152-16157]、小鼠[Bloom,T.，Beavo，JA.，proc.Natl.Acad.Sci.USA93199614188-14192]及小鼠分离，且PDE7A水平的增量调节见于人类T淋巴细胞中[Ichimura，M.，Kase，H.Biochem.Biophys.Res.Commun193,1993985-990〗。PDE7家族的第二成员PDE7B与PDE7A在C-端催化域(N端域为含有在整个PDE家族保守的磷酸化位点的调节域)享有70%氨基酸同源性。PDE7B为cAMP特异性的且已自小鼠来源[入藏登记号-AJ251858]及人类来源[入藏登记号-AJ251860]克隆[C.Gardner,N.Robas，D.Cawkill及M.Fidock.j/'oc力e瓜A/o/7/^;.Co/zww/z.272(2000)，186-192页]。已证明其在很多种组织中表达脑的尾状核、壳核及枕叶、及外周的心脏、卵巢及脑垂体腺、肾脏及肝脏、小肠及胸腺，另外亦在骨骼肌、结肠、膀胱、子宫、前列腺、胃、肾上腺及甲状腺中表达。亦已证明一些总体PDE抑制剂可区分PDE7B[J.M.Hetman，S.H.Soderling，N.A.Glavas及J.A.Beavo./W/^97(2000)，472-476页]，多种标准PDE抑制剂扎普司特(zaprinast)、洛利普南(rolipram)、米里i若(milrinone)并不特异性抑制PDE7B。编码多种物种的PDE7的氨基酸及核苷酸序列已为本领域技术人员所已知，且可于GenBank中在入藏登记号ABO57409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702下找到。已知PDE7抑制剂及其在治疗各种PDE7相关疾病中的用途。专利申请案EP1348701A1(公开日2003年1月10日)公开包含磷酸二酯酶7抑制剂的药物组合物。EP1348701A1解决使用这些组合物来提供减轻内脏痛的手段的问题。已知内脏痛为特定的小类的伤害感受性疼痛。已知存在2种基本的且不同的疼痛类型伤害感受性疼痛及神经性疼痛。进一步已知伤害感受性疼痛及神经性疼痛在临床上及机制上彼此不同。伤害感受性疼痛的临床特征通过过度和/或延长激活特定的感觉神经元A5及C纤维来判定。这些纤维可由机械的、化学的或热的刺激来激活，并在慢性炎性病状中变得敏化。然而，神经性疼痛定义为由于对神经系统的损害或神经系统的功能障碍而引起的疼痛。因此神经性疼痛的临床特征主要通过神经病理过程本身的机制、位置及严重性来判定，且因其本身遭损害的神经元引起。神经性疼痛具有经由通常并不传递疼痛的感觉神经Ap神经元中的活动介导的重要要素。另外，与伤害感受性疼痛相比，神经性疼痛众所周知难于治疗；其对在治疗伤害感受性疼痛中有效的标准止痛治疗(诸如非甾体抗炎药及对乙酰氨基酚)反应极差或根本不反应；且对类阿片的反应不如伤害感受性疼痛病状可预测且较不稳固。不预期对伤害感受性疼痛的有效治疗可扩展至神经性疼痛。另外，诸如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)及阿密曲比林(amitripiline)的对神经性疼痛提供一些緩解的药物在治疗伤害感受性疼痛中通常无效。因此由于这些原因临床特征的差异、机制的差异及对治疗的顺应性的差异，神经性疼痛明显地区别为与伤害感受性疼痛不同。本发明解决提供PDE7抑制剂的新颖治疗用途的问题，并呈现包含磷酸二酯酶7抑制剂作为活性组份的药物组合物在神经性疼痛的减轻中有效的令人惊奇且有利的发现，本申请证明本发明的组合物的令人惊奇的技术效果，及其用于治疗神经性疼痛的特别有利的止痛效应。神经性疼痛系由外周神经或CNS的疾病或创伤引起的病状。国际疼痛研究协会将此病状定义为由神经系统中的原发性损伤或功能障碍起始或引起的疼痛。因此此类型的疼痛影响着患有多种疾病的许多患者。常见的原因包括代谢(例如，疼痛性糖尿病神经病)、创伤(例如，幻肢痛)、感染(疱疹后神经痛&HIV)及神经压迫症(例如，癌症、背痛)。据估计此病状影响大约1%的人群。神经性疼痛患者通常展现包括痛觉过敏(对有害刺激的疼痛放大)、异常性疼痛(来自先前无害刺激的疼痛)以及持续疼痛的多种疼痛症状。神经性疼痛因其不具有保护作用而为病理性的。其通常在原始起因已驱散后仍然存在，通常持续数年，从而显著降低患者的生活质量(Woolf及Mannion1999Za/cef353:1959-1964)。由于上述多种可经由不同疼痛途径起作用且并不总是可由任何一种特定止痛化合物治疗的疼痛症状，神经性疼痛在临床上难于治疗。先前已证明，包括类阿片及非甾体抗炎药(NSAID)的多种止痛化合物对神经性疼痛展现低水平止痛功效或不具止痛功效。因此，存在对鉴别干涉促成这些疼痛症状的神经性疼痛过程的关键步骤的药物活性化合物的急迫的医疗需要。亦存在对开发以组合协同作用以避免神经性疼痛或以组合治疗神经性疼痛的不同症状的止痛化合物的新组合的医疗需要。另外，鉴别在中枢神经系统(CNS)中中枢表达的疼痛途径中涉及的目标酶并鉴别通过中枢作用于CNS及作用于相关组织来发挥止痛效应的药物活性化合物是有利的。已证明PDE7中枢表达于包括(但不必限于)人脑的尾状核、壳核及枕叶的CNS组织中，且亦表达于若干外周组织中[C.Gardner,N.Robas，D.Cawkill及M.Fidock.,c力e瓜"/o;力/s.Co迈迈w.272(2000)，186-192页〗。PDE7已成为抑制剂开发的靶标，因为认为这些抑制剂代表治疗炎性及免疫性疾病(尤其是T细胞相关疾病)的途径。已生产若千类PDE7抑制剂，其呈现微摩尔水平的结合亲和力，例如2，1，3-苯并[3，2-a]瘗二溱2，2-二氧化物及2，1，3-苯并噻吩并[3，2-a]噻二溱2，2-二氧化物的千基矛汙生物[A,Castro,M.I.Abasolo，C.Gil，V.Segarra及A.Martinez,fi/r./.C力e迈.36(2001)，333-338页]。亦已知一系列鸟嘌呤类似物，其经体外评估具有低微摩尔PDE7抑制剂活性，并展示相对于其它PDE家族成员的选择性(8-溴-9-取代化合物最有效)BarnesMj,CooperN，DavenportRJ，Biorg.Med.Chem.Lett.(2001)23(8):1081-1083。具有亚微摩尔效能的两个相关系列的PDE7抑制剂已描述于WO0198274(CellTechChiroscienceLtd)中。其为m-取代苯基-N-苯磺酰胺，特别是N-苯基-3-苯并喁唑-2-基苯磺酰胺及N-苯基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酰胺衍生物，其代表一系列描述为可用于经由调节T细胞功能而治疗哞喘及过敏性疾病的PDE7抑制剂。已描述一系列基于嘌呤的PDE7抑制剂[Pitts，WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958]，其展示良好的PDE7选择性及微摩尔抑制剂活性。又一组有效的选择性PDE7抑制剂螺喹唑啉酮[Iorthiois,E.等人，Biorg.Med.Chem.Lett,1420044623-4626]及5，8-双取代螺环己烷-会唑啉酮，特别是诸如5-烷氧基-8-氯-喹唑啉酮的5-取代8-氯-螺环己烷-喹唑啉酮衍生物[Bernardelli，P.等人，Bioorg.Med.Chem,Lett,1420044627—4631〗已制备，并由体内药物动力学模型证明为有效的选择性PDE7抑制剂。W00174786(DarwinDiscoveryLtd)描述一系列杂联芳基磺酰胺，且W00068230(DarwinDiscoveryLtd)还描述9-(1，2，3，4-四氢萘-l-基)-l，9-二氢噪呤-6-酮衍生物及其作为PDE7抑制剂的用途。Merck已生产多种经选择的杂环PDE7抑制剂，其详情呈现于下列申请案中咪唑衍生物-WO0129049及WO0136425，异喝唑衍生物-WO0132175，吡咯衍生物-WO0132618，咪唑并吡啶衍生物-WO0134601。另一组PDE7抑制剂呈现于[Vergne，F.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4607-461]及[Vergne，F.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4615-4621]中，且包含一组展现纳摩尔选择性PDE7抑制活性的噢二唑类化合物。发明简述本发明涉及PDE7抑制剂用于制备治疗神经性疼痛的药物的用途。本发明进一步提供治疗哺乳动物对象中神经性疼痛的方法，其包括将治疗有效量的PDE7抑制剂给药于该对象。发明详述在一优选实施方案中，PDE7抑制剂选自大体或具体公开于公开专利申请案W002/074754(WarnerLambert)中的那些化合物，该案公开喹唑啉酮，其为PDE7抑制剂，且可用于制备用于治疗神经性疼痛的药物。根据此实施方案，PDE7抑制剂为具有下式(1)、(II)或(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中a)Xi、X2、X3及X4相同或不同且选自:-N,其限制条件为，基团XhX2、X3及X4中至多两者同时代表氮原子，或，-C-R1，其中W选自-Ql，或-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经一或若干个基团Q2取代；—基团X5-R5，其中，-X5选自-单键，-可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的低碳数烷基、低碳数亚烯基或低碳数亚炔基，这些基团的碳原子未经取代或经一或若干个选自SR6、0R6、NR6R7、=0、=S或-N-R6的相同或不同的基团取代，其中W及R'相同或不同且选自氢或低碳数烷基，且-Rs选自芳基、杂芳基、可选地以C(-O)或以1、2或3个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以C(-O)或以1、2或3个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烯基，或双环基团，这些基团未经取代或经一或若干个选自Q3、杂芳基或可选地经Q3取代的低碳数烷基的基团取代；其中，Ql、Q2、Q3相同或不同且选自-氩、卣素、CN、N02、S03H、P(=0)(0H)2-OR2、0C(-0)R2、C(=0)0R2、SR2、S(-O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、^2-0-鼎3114或NR3-Q-R2，其中Q选自C(=NR)、C(=0)、C(-S)或S0"R选自氢或低碳数烷基，且R2、W及^相同或不同且选自-氢，-可选地以CH))间断的低碳数烷基、(CH丄-芳基、(CH丄-杂芳基、可选地以C(-O)或以1或2个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的(CH丄-环烷基，或可选地以C(-O)或以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的(CH丄-环烯基，其中n是选自0、1、2、3或4的整数；这些基团未经取代或经一或若干个选自低碳数烷基、卣素、CN、S03H、CH3、S02CH3、CF3、C(=0)-NH-S02-CH3、0R6、COOR6、NR6R7、C(=0)NR6R7或S02冊T的基团取代，其中W及W相同或不同，且选自氢或可选地经一或二个选自0R、COOR或NRR8的基团取代的低碳数烷基，其中R及R8为氢或低碳数烷基，且-W及R7和/或W及R4与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，该4员至8员杂环可含有一或二个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子，且其可经下列基团取代，-4员至8员杂环，其可含有一或二个选自0、S或N的杂原子，且其可经低碳数烷基取代，或，-可选地经0R'、NR'R"、C(=0)NR'R''或C00R'取代的低碳数烷基，其中『及R"相同或不同且选自，一H，或，-可选地经OR或C00R取代的低碳数烷基，其中R为氢或低碳数烷基，且，R'及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，该4员至8员杂环可含有一或二个选自0、S或N的杂原子；b)X为0、S或NR9，其中R9选自，-氬、CN、0H、冊2，-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经下列基团取代可选地以1或2个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烯基、芳基、杂芳基、OR"或NR"R11，其中R"及R11相同或不同且选自氢或低碳数烷基；c)Y选自0、S或N-R12，其中R"选自:-氢、CN、0H、NH"-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经下列基团取代可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烯基、芳基、杂芳基、OR"或NR"R11，其中IT及R11相同或不同且选自氢或低碳数烷基；d)Z选自CH-N02、0、S或NR13，其中R"选自-氢、CN、0H、NH2、芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烯基、C(-O)R"、C(-O)NR"R15、0R14，或，-低碳数烷基，其未经取代或经一或若干个相同或不同且选自OR14或NR"R"的基团取代；R"及R"独立地选自氢或低碳数烷基，或R"及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，该4员至8员杂环可含有一或二个选自0、S或N的杂原子且其可经低碳数烷基取代；e)Z'选自H、CH3或NR"R17,其中R"及R"相同或不同且选自-氢、CN、芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若千个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烯基、C(-O)R14、C(-0)NR"R15、0R14，或，-低碳数烷基，其未经取代或经一或若干个选自0R"或NR"R"的基团取代，R"及R"选自氬或低碳数烷基，且，R"及R"和/或R"及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，该4员至8员杂环可含有一或二个选自0、S或N的杂原子且其可经低碳数烷基取代；f)A为选自下列各环的环:或其中，-A1、A2、A3、A4、人5及人6相同或不同且选自0、S、C、C(=0)、S0、S02或N-R18,其中R"选自-氢、芳基、杂芳基、可选地以一或若千个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的环烯基，-低碳数烷基，其未经取代或经下列各基团取代芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烯基、CN、NR19R2°、C(=0)NR19R2°、0R19、C(=0)R19或C(=0)0R19，其中R"及R"相同或不同且选自氢或低碳数烷基；-*代表共享于环A与含有X和/或Y的主链环之间的碳原子；-环A的各碳原子未经取代，或经1或2个选自可选地经0R21、NR21R22、C00R"或CONR"R"取代的低碳数烷基、低碳数卣代烷基、CN、F、=0、S02NR19R2°、0R19、SR19、C(-O)OR19、C(=0)NR"R"或NR19R2°的相同或不同的基团取代，其中R"及R"相同或不同且选自氢或可选地经OR21、NR21R22、COOR"或CONR"R"取代的低碳数烷基，其中R"及R"相同或不同且选自氢或低碳数烷基，且，1119及112°和/或R"及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环；-环A的不相邻的2个原子可由可以以l个选自0、S或N的杂原子间断的2、3或4碳原子链连接；其限制条件为基团A1、A2、A3、A4、^及〃中至多两者同时代表杂原子；其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体，及其药物学上可接受的衍生物，或其药物学上可接受的盐或溶剂合物。公开于W002/074754中的特别优选的PDE7抑制剂为5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(rH)-酮或其药物学上可接受的盐或溶剂合物。或者，PDE7抑制剂为抗体、抗体配体结合域或多核苷酸。或者，PDE7抑制剂为如公开于美国临时专利申请案60/741854中的式(IV)的化合物其中m为0、1或2;X为0、S或N-CN;R为F、Cl或CN;A为可选地经Cw烷基取代的C^亚环烷基；且B为单键或d—2亚烷基；或其药物学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在式(IV)的化合物中，m优选为l或2，更优选为1。(IV)，在式(IV)的化合物中，X优选为O或N-CN，更优选为0。在式(IV)的化合物中，R优选为F或C1，更优选为C1。在式(IV)的化合物中，A优选为可选地经甲基取代的亚环丁基或亚环己基。更优选地，A为亚环丁基。在式IV的化合物中，A甚至更优选为l，3-亚环丁基，特别是反-1，3-亚环丁基。在式(IV)的化合物中，B优选为单键或亚甲基。更优选地，B为单键。式(IV)的特别优选的化合物包括其中式(IV)中的各变量选自对各变量合适的和/或优选的基团的那些化合物。式(iv)的甚至更优选的化合物包括其中式(iv)中的各变量选自对各变量更优选或最优选的基团的那些化合物。或者，PDE7抑制剂为如公开于PCT公开专利申请案W004/026818中的式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，m为1、2或3，且，W选自CH3、Cl、Br及F，且，"2选自，OQ1—Q2—Q3—Q4，其中，■Q1为单键或直链或支链(C「C6)亚烷基；■Q2为包含一或二个选自0或N的杂原子的饱和4员至6员杂环；■Q3为直链或支链(C「C6)亚烷基；國Q4为包含1至4个选自0、S、S(-O)、S02及N的杂原子的4员至8员芳族或非芳族杂环，该杂环可选地经一或若干个选自0R、NRR'、CN及(C广C6)烷基的基团取代，其中R及『相同或不同且选自H及(d-C6)烷基；画结合至(^的(32的原子为碳原子，且，画结合至Q3的(}4的原子为碳原子。〇(C广C6)烷基，麗该烷基经1至3个(优选为1个)选自0R4、C00R4、NR4R5、NRC(-0)R4、C(-0)NR4r5及S02NR4R5的基団取代，其中，R为H或(C「C6)烷基；114为经一或若干个(优选为l至3个)选自F、CN、S(=0)R6、S03H、S02R6、SR7、C(=0)-NH-S02-CH3、C(-O)R7、NR'C(-0)R7、NR'S02R6、C(-O)NRY、0-(:(=0)肌7118及S02NRY的基团取代的(d-CJ烷基，其中R'为H或(C广C6)烷基，W为可选地经一或二个基团OR"取代的(d-C6)烷基，其中R〃选自H及(d-Cj烷基，且R'及R8相同或不同且选自H及R"R5选自R4、H及(C广C6)烷基；或，疆该烷基1)经1至3个(优选为1个)选自0C(=0)R4、SR4、S(=0)R3、C(-NR9)R4、C(=NR9)-NR4R5、NR-C(=NR9)-NR4R5、NRC00R4、NR-C(=0)-NR4R5、NR-S0广NR4R5、NR-C(-NR9)-R4及NR-s02-R3的基团取代，且，2)可选地经1或2个选自0R4、COOR4、C(=0)-R4、NR4R5、NRC(=0)R4、C(=0)NRHS02NR4R5的基团取代；其中，R选自H及(C广C6)烷基；R9选自H、CN、0H、0CH3、S02CH3、302冊2及(d-C6)烷基，且，R3为(d-Cj烷基，其未经取代或经一或若干个(优选为1至3个)选自F、CN、S(=0)R6、S03H、S02R6、C(=0)-NH-S02-CH3、0R7、SR7、COOR7、C(=0)R7、0-C(=0)NR7R8、NR7R8C(-0)RS02R6、C—0)NRV及s02nr'R8的基团取代，其中R'为H或(C「CJ烷基，W为可选地经一或二个基团OR"取代的(d-C6)烷基，其中R"选自H及(d-C6)烷基，且FT及R8相同或不同且选自H及R"r及r相同或不同且选自H及R、或其外消旋形式、其异构体及其药物学上可接受的衍生物。公开于W002/074754中的式(I)、(II)及(III)的化合物中尤其优选的为螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-曱氧基螺[环己烷-1--(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、螺[环庚烷-l--4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、7'-甲氧基螺[环己烷-l-一4,-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-苯基螺[环庚烷-l-_4'-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-曱氧基螺[环己烷-1-一4'-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯螺[环己烷-1-一4,-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、7'-氯螺[环己烷-l-一4,-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'-氯螺[环己烷-l-_4,-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-甲基螺[环己烷-l-_4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-氯螺[环己烷-l-一4,-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[环己烷-l-一4,-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟螺[环己烷-1-一4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-曱基螺[环己烷-l-一4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，8'-二氯螺[环己垸-1-一4,-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'，7'-二氯螺[环己烷-l.一4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，6'-二氯螺[环己烷-1'4'-(3'，-二氢)全唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-苯基螺[环己烷-1--4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-碘螺[环己烷-1--4,-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[环丁烷-1--4,-(3，4,一二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[环庚烷-1--4'-(3，4,一二氩)会唑啉]-2'(l'H)-酮、V-溴-4-甲基螺[环己烷-1--4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[双环[3，2，1]辛坑-2--(3'，「-二氢)喹唑啉]-2'H)-酮、6、8'-二氯螺[环己烷-1-_4'一(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'--氯-6'-碘螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-甲氧基螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[环庚烷-1-^-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[环己烷-1-4'-(3、V-二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-甲基螺[环己烷-r4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-吡咬基)螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯螺[环己烷-l-4'(3'，-二氢)-唾唑啉](l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯螺[环己烷-l-4'(3'，4'-二氢)-喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(lH-吲哚-5基)螺[环己烷-lM'-(3\4'-二氢)—喹唑啉](l'H)-酮、8'-氯-6'-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(H)酮、V-氯-6'-(3-二甲氨基-丙-l-炔基)螺[环己烷-l-4'—(3'，4'-二氢)-壹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-甲氨基-丙-l-炔基)螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4'(3'，4'-二氳)会唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'[4-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]-螺-[环己烷1-4'-(3'，4'-二氢)奮唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[环己烷-l-V-(3、V-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺-[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]螺-[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-硫酮、8'-氯-2'-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉、『-氯_2'-甲氧基亚氨基螺[环己烷-l-^-(3',4'-二氢)喹唑啉、8'-氯-2'-二甲氨基螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]、8'-氯-l'-曱基螺[环己烷-1-4'-(3'，V-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-l'-(乙氧羰基甲基)螺[环己烷+4'一(y，-二氢)-喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-氯-3'-甲基螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟-6'-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)全哇啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'一[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)会唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌溱-l-羰基]-苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、9'-氯螺[环己烷-l-5'-(5、1(K-二氢)]-咪唑并[2，l-b]喹唑啉、9'一氯螺[环己烷-l-5'-(5'，10'-二氢)]-[1,2,4]三唑并[3，4-b]会唑啉、9'-氯螺[环己烷+5,-(4'，5'-二氢)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉、螺[环己烷-l-9'-(8'，9'-二氢)-吡唑并[V，3'-f]喹唑啉]-7'(6'H)-酮、^-氯-5'-甲氧基螺[环己烷-l-r-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、5、8'-二氟螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-氯-5'-甲基螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(吗啉-4-基)曱基螺[环己烷-l-4'—(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-羟基螺[环己烷-l-4'—(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-羟基-6'-碘-螺[环己烷-l-4'-(3、-4'-二氢)喹唑啉]2'(rH)-酮、8'-氯-6'-碘-5'-甲氧基-螺[环己烷+4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-氰基-5'-甲氧基-螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(4-吗啉基)乙氧基]螺[环己烷-1-^-(3\4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-二甲氨基乙氧基]螺[环己烷-l-4'-(3、4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'(2-氨基乙氧基)-螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[环己烷-H(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8」氯-5'-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'—]螺[环己烷-l-4^(3:4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-乙氧羰基甲氧基螺[环己烷-1-4'-(3、4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'-羧基甲氧基-8'-氯-螺[环己烷-l-4'—(3'，-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[环己烷-l-4'—(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'一(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(四氩-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[环己烷-l-4'—(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(5-乙氧羰基-呋喃-2-基曱氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、-氯-5'一(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷+4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-氰基甲氧基螺[环己烷-l-^-(3'，4,-二氩)会唑啉]2,(l'H)-酮、8'-氯-5'-(lH-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'一(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷+4'(y，4'一二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-碘-5-'[2-二曱氨基-乙氧基]螺[环己烷-l-4'一(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[环己烷-1-4'—(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6/—[2-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4'(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、〈RTI『-氯-6'-[2-甲基-4-(4-曱基-哌漆-l-羰基)苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷+4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'—氯-6'-[4-胺甲酰基-苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-l-4'—(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-甲氧基-6'-[4-(4-曱基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)全唑啉]-2'(l'H)-酮、8-氯-5-曱氧基螺[4H-苯并[d][1，3]喁嗪-2-基氨基-4-4'-(四氢哌喃4'-基)]、8'-三氟曱基螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-氰基曱基螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(3-二曱氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-l-4'一(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-5'-(3-甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟-5'-[2-(乙氧羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-5'-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-l-4'-(3'，4二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮盐酸盐、8'-氯-5'-(2-甲磺酰氨基-2-氧代-乙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-[(5-曱基-异喁唑-3-基曱基)-氨基]乙氧基)-螺[环己烷l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2Ml'H)-酮、8'-溴螺[环己烷-1-4'-(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，-二氯螺[环己烷-1-4'-(3',4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-溴螺[环庚烷-l-V-(3'，V-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-甲氧基螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-吡啶基)螺[环己烷-l-4'—(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'一(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯螺[环己烷-1-4'一(3'，4'-二氢)-喹唑啉]2'(l'H)一酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯螺[环己烷-l-4'—(3',4'-二氢)-喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(1H-吲哚-5基)螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)-会唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(2-吡啶基)螺[环己烷-l-《-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-二曱氨基-丙-l-炔基)螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)-喹唑啉]-2'(l'H)-酮、V-氯-6^(3-曱氨基-丙-l-炔基)螺[环己烷-1(3\4'二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-[4-{4-甲基-哌溱-1-羰基}苯基]螺[环己烷-l-4'(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(3-N-二曱氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(2-N-二曱氨基-乙基羧酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)会唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氩)会唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(4-曱基-p底嗪-l-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4'(3'，-二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、『-氯-6'-[3-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]螺-[环己烷(3'，4'-二氩)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'—[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基〗螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯一6'一[4一(4—(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基]螺[环己烷-l-4'(3-，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-曱氧基螺[环己烷-1-4-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-甲基螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2"1'H)-酮、8'-氯-5'-羟基螺[环己烷-1-4'-(3\4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、V-氯-6'-氰基-5'-甲氧基-螺[环己烷-1-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(4-吗啉基)乙氧基]螺[环己烷-l-4'-(3、4'二氢)喹唑啉〗-2'(l'H)-酮、5'-羧基甲氧基-8'-氯-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)奮唑啉]2'(l'H)-酮、5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]2"1'H)-酮、-氯-5-(5-乙氧羰基-呋喃-2-基曱氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(FH)-酮、『-氯-5'-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-氰基甲氧基螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(lH-四唑-5-基曱氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3、4'-二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-5'-(5-羟基-[l，2，4]喁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-l-4'(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-『-氯-5'-曱氧基螺[环己烷+4'-(3^4二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[环己烷-l-4'-(3、4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l羰基)苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，^-二氢)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-6'-[4-(哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-胺甲酰基-苯基]螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-((l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[环己烷-l-4'—(y，4'-二氢)喹唑啉]-2'H)-酮及8'-氯-5'一[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷+4'-(3'，4'二氢)喹唑啉]-2'(1'H)-酮盐酸盐、8'-氯-5'-(2-曱磺酰氨基-2-氧代-乙氧基)-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-[(5-曱基-异喁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[环己烷1-4'-(3\4'-二氩)会唑啉]-2'(rH)-酮，可选地与适当的载体组合。下列式(IV)化合物为最优选的顺-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]环丁烷羧酸；反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'-会唑啉]-5'-基)氧基]环丁烷羧酸;及其药物学上可接受的盐、溶剂合物及前药。^>开于W004/026818中的式(V)的化合物中尤其优选的为5'-(2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙氧基)-8'-氯-rH-螺[环己烷-1，4'-会唑啉]-2'(3'H)-酮；V-氯-5'-([甲基亚磺酰基]甲氧基)-rH-螺[环己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;5'-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}乙氧基)-8'-氯-l'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;8'-氟-5'-[3-(曱基亚磺酰基)丙氧基]-l'H-螺[环己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;8'-氟-5'-([甲基亚磺酰基]甲氧基)-l'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮及8'-氟-5'—(2-{[l-(1H-吡唑-3-基甲基)吖丁啶-3-基]氧基}l'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于PCT公开专利申请案W002/28847(WarnerLambert)中的那些化合物，该案公开式(VI)的化合物其中，-Y为0或S;-R1为C「Ci0j^>^oC2-C10i^^o环烷基，环烯基，杂环，芳基，或双环基团；各可选地经一或若干个相同或不同的基团XHU取代，其中-X!为单键、低碳数亚烷基、C广C6亚烯基、亚环烷基、亚芳基或二价杂环，且，-R^为1)H、=0、N02、CN、卣素、低碳数卣代烷基、低碳数烷基、羧酸生物电子等排体，2)C00Rs、C(=0)R5、C(=S)R5、S02R5、S0R5、S03R5、SR5、0R5，3)C(=0)NR7R8、C(=S)NR7RS、C(=CH-N02)NR7R8、C(=N-CN)NR7R8、C(=N-S02NH2)NR7R8、C(=NR7)NHR8、C(=NR7)R8、C(=NR9)NHR8、C(=NR9)R8、S02NRR8或冊7118，其中R及R8相同或不同且选自OH、R5、R6、C(=0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=NR9)NHR10、C(=NR9)R10、C(=CH-N02)NR9R10、C(=N-S02NH2)NR9R10、C(-N-CN)NR9R10或C(-S)NR9R10;-R2为低碳数烷基，C2-C10辟^^，C4-C10^^^^，环烷基，环烯基，杂环，芳基；各可选地经一或若干个相同或不同且选自下列各基团的基团取代1)H、羧酸生物电子等排体、低碳数卣代烷基、离素，2)C00Rs、0R5、S02R5，3)S02NRuR12、C(-0)NRnR!2或NRR12，其中Rn及1112相同或不同且选自0H、R5、R6、C(=0)歸6、C(-0)R5、S02R5、C(=S)歸10、C(-CH-N02)NR^。、C(-N-CN)NR9R1Q、C(-N-S02NH2)NR9Rlfl、C(-NR9)NHR10或C(=NR9)R10;-R3为X2-R'3，其中-X2为单键，或，选自C广C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，各可选地经一或若干个相同或不同且选自下列各基团的基团取代1)H、C广Cs烷基、C广C4环烷基、芳基、杂环、=0、CN，2)0R5、=NR5,或，3)NR13R14，其中Rn及Rh相同或不同且逸自R5、R6、C(-0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=S)NR9R10、C(=CH-N02)NR9R10、C(-NR9)NHRh或C(=NR9)R10;一R、为环烷基，环烯基，芳基，杂环，或多环基团；各可选地经一或若干个相同或不同的基团Mn取代，其中-X3为单键、低碳数亚烷基、C广C6亚烯基、C广C6亚炔基、亚环烷基、亚芳基、二价杂环或二价多环基团，且，-Rn为1)H、=0、N02、CN、低碳数卣代烷基、囟素、环烷基，2)C00R"C(=0)R5、C(=S)R5、S02R5、S0R5、S03R5、SR5、0R5，3)C(-0)NR15R16、C(=S)NR15R16、C(-N-CN)NR15R16、C(-N-S02NH2)NR15R16、C(=CH-N02)NR15R16、S02NR15R16、C(=NR15)NHR16、C(=NR15)R16、C(=NR9)NHR16、"=鼎9)1116或NR15R16，其中R"及Rw相同或不同且选自0H、R5、R6、C(=0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=S)NR9R10、C(-CH-N02)NR9R10、C(-N-CN)歸10、C(=N-S02NH2)NR9R10、C(=NR9)顺10或C(=NR9)R10,4)可选地经一或若干个基团Rs取代的杂环；-Rs及R6相同或不同且选自-H，-低碳数烷基、C2-a烯基、C广C6炔基；-Xr环烷基、X广环烯基、X广芳基、X4-杂环或X4-多环基团，其中X4为单键、低碳数亚烷基或C广C6亚烯基；各可选地经一或若干个相同或不同且选自下列各基团的基团取代-卣素、=0、C00R2。、CN、0R2。、可选地经0R2。取代的低碳数烷基、可选地经0R2。取代的0-低碳数烷基、C(-0)-低碳数烷基、低碳数面代烷基、X5-N-R18,\其中Xs为单键或低碳数亚烷基，且R18、Rw及R2。相同或不同且选自H-X6-杂环、X广芳基、X广环烷基、X广环烯基、Xe-多环基团，其中X6选自单键或低碳数亚烷基，这些基团可选地经一或若干个选自卣素、C00R21、0Rn或(CH丄NRnR22的相同或不同的基团取代，其中n为0、1或2，且F^及R22相同或不同且选自H或低碳数烷基；-119选自H、CN、0H、低碳数烷基、0-低碳数烷基、芳基、杂环、S02NH2或X5-NrR18，其中Xs为单键或低碳数亚烷基，且1118及1119相同或不同且选自H或低碳数烷基；-Rn选自氩、低碳数烷基、环丙基或杂环；或其药物学上可接受的衍生物，其限制条件为，-当Rl为苯基时，其带有除H之外的至少一个取代基，-当X2为单键且R1及R、均为苯基时，Rl及R、中每一者带有除H之外的至少一个取代基，-当X2为单键且R'3为苯基时，R、未被酯或羧酸在邻位取代，-R3中连接至逸二唑基团的原子为碳原子，下列化合物除外，1-苯基-1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2^~[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-甲酮、1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2i^[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-1-噻吩-2-基-曱酮、l-苯基-l-(4-苯基-5-对-曱苯亚氨基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-曱酮、环己基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-5-(2，3，3-三甲基-环戊-1-烯基甲基)-3^[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、2-(3，5-二苯基-3f[1，3，4〗噻二唑-2-亚基氨基)-1，4-二苯基-丁-2-烯-l，4-二酮、2-[3-苯基-5-(l-苯基-曱酰基)-3f[1，3，4〗瘗二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二曱酯、2-[5-(l-苯基-甲酰基)-3-对-甲苯基-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯及2-[3-(4-氯-苯基)-5-(l-苯基-甲酰基)-3^[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯。公开于W002/28847中的式(VI)的化合物中尤其优选的为选自下列的化合物3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、(1R'，2R')-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-苯基-乙醇、2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙醇、{1-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环戊基}-曱醇、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸、5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯曱酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2，5,6-三氟-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-丙基-胺、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-311-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-l-醇、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环丁基-胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环戊基-胺、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环庚基-胺、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-3-甲基-丁-1-醇、2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-甲基-丙-l-醇、叔丁基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-异丙基-胺、4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]一(1-乙基-丙基)-胺、4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚、N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1，2-二胺、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(4-氟-苯基)-胺、N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1,4-二胺、(1R'，2S')-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]—(4-三氟甲基-苯基)-胺、3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚、5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸、(l-氮-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3,4]噢二唑-2-亚基]-胺、2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噢二唑-2-亚基氨基]-苯酚、(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-l-醇、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(3-氟-苯基)-胺、(3-氯-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酰胺、双环[2.2.1]庚-2-基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、(1R'，2R')-2-[5-(4-氯-苯基)+甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇、5-(5-环己基-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-2-甲氧基-苯酚、3-(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-苯甲酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-4-羟基-苯甲酸、(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-(3-甲磺酰基-苯基)-胺、(1R*，2R')-2-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇、环己基-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、环己基-[3-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3H-[1,3，4〗瘗二唑-2-亚基]-胺、环己基-(3-曱基-5-吡啶-4-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺、[5-(3-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱腈、环己基-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、[3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二曱基-胺、环己基-[5-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、2,4-二氯-5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、环己基-(3-甲基-5-噻吩-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺、环己基-[5-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、环己基-[5-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、[5-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噢二唑-2-亚基]-环己基-胺、环己基-(5-异喁唑-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]瘗二唑-2-亚基)-胺、环己基-[3-甲基_5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-l，3-二醇；与三氟-曱磺酸化合的5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚，与三氟-甲磺酸化合的[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-311-[1,3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚；与l，l，l-三氟-甲磺酸化合的2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺、{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺、2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-幾基-3-吡咯烷-l-基-丙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、[5-(4-氯-苯基)-2-环己基亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-乙酸甲酯、3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、3-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯甲酸、3-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1,3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺、3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-l，2-二酚、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]瘗二唑-2-基)-2，6-二甲氧基-苯酚、6-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-2-醇、5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2，3-三酚、2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-8-醇、环己基-(3-曱基-5-吡溱-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺、5-[(E)-2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯盼、环己基-(3-甲基-5-喹啉-8-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺、[4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、[5-(5-氯-lH-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺；与三氟-甲磺酸化合的2-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基；与l，l，l-三氟-曱磺酸化合的5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[l,3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚，与l，l，l-三氟-曱磺酸化合的4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚，与1，1，1-三氟-甲磺酸化合的环己基-[5-(3，4-二曱氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3{1-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、环己基-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、环己基-(3-甲基-5-苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺、3-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-羟基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二曱氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噢二唑-2-基)-N-异丙基-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺、环己基-{5-[4-(1-乙基一lH-四唑-5-基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]嚷二唑-2-亚基}-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氬[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二曱氨基-乙基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-甲基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丁基-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)曱基-苯甲酰胺、[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-1-(3-羟甲基-哌啶-l-基)-甲酮、2-[4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯、2-({1-[4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，与2，2，2-三氟-乙酸化合的(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸叔丁酯、(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸化合的[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-曱酮、[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4〗噻二唑-2-基)-苯基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯甲酰胺、[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮、[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺、N-节基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、N-(l-千基-哌啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氬-[1，3,4]瘗二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、[5-(4-((N-氰基-N'-乙基吗啉)-羰酰亚胺酰胺)-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]瘗二唑-2-亚基]-环己基-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺、环己基-(3-曱基-5-吡咬-3-基-3H-[1，3,4]噻二唑-2-亚基)-胺、3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亚基)-环己基-胺、环己基-[3-曱基-5-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-3H-[1，3，4〗噻二唑-2-亚基]-胺、4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲腈、4-(5-环庚基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-苯甲腈、4-[5-(4-氟-苯亚氨基)+甲基-4，5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(3-羟基-苯亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、5-[5-(4-氰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸、4-[4-甲基-5-(顺-4-曱基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[4-甲基-5-(反-4-曱基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，2R')-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，2S')-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]瘗二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R.，3S')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、(1R'，3R*))-3-[5-(4-曱磺酰基-苯基)-3-曱基-311-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇、4-[5-(1R.，3R')-3-羟基-环己基亚氨基]-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酸、4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸、4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-l，l甲基-乙基)-苯曱酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氩-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺、N-叔丁基-4-[5-((lR'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氩-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、N-(1，l-二曱基-3-氧代-丁基)-4-[5-(1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基]-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、N-(2-氰基-l，2，2-三甲基-乙基)-4-[5-(1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基]-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酰胺、1-{4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰氨基}-环丙烷羧酸曱酯、4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-环庚基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-[5-(4-氟-苯亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(3-羟基-苯亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、5-[5-(4-胺甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯曱酸、4-[4-曱基-5-(4-甲基-环己基亚氨基)-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酰胺、4-[5-(4-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4_甲基-4，5-二氢-[1，3，4]參二唑-2-基]-苯曱酰胺、4-[5-((1R'，2R')-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((lR'，2S')-2-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3S')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[4-曱基-5-(3-氧代-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(3，3-二氟-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噢二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、(IR.，3R')-3-{3-曱基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]瘗二唑-2-亚基氨基)-环己醇、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸、3-[5-(4-氰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-胺曱酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、2-氟-5-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-曱磺酰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸、[5-(4-曱磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-哌啶-1-基胺、[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺、3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯曱酸、N-{4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-曱基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{4-[5-((1R'，3S')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{4-[5-((1R'，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{5-[5-((IR.，3R')-3-羟基-环己基亚氨基)+甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-吡啶-2-基}一乙酰胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲腈、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]塞二唑-2-亚基]-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]羟基-苯曱脒、3-{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-醇、[5-(4-溴-3-曱基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-曱基-苯甲腈、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺、[5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-硝基-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸曱酯、2-乙酰氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]瘗二唑-2-基)-3H-查唑啉-4-酮、7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺、7-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-IH-喹唑啉-2，4-二酮、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺、5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[l，3,4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺、3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸甲酯、3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、3-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-氯-3-胺磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]_苯甲酸、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲腈、环己基-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]瘗二唑-2-亚基}-胺、环己基-[3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯胺、[5-(4-(N-氰基-N'-(2-二曱氨基乙基)-羰酰亚胺酰胺)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、N-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺、[5-(4-(双-乙磺酰氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]塞二唑-2-亚基]-环己基-胺、[5-(4-(1-(2-二曱氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3,4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、(E)-N1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2-硝基-乙烯-l，l-二胺、[5-(N-氰基-N'-曱基-4-羰酰亚胺酰胺-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、[5-(4-(N-氰基-N'-氨基-羰酰亚胺酰胺)-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺、乙磺酸[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺、[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-脲、l-[4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲、2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4,5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]喁二唑-2-基)-苯曱酸甲酯及4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[l，3，4]噍二唑-2-基)-苯曱酰胺。^^开于W002/28847中的式(VI)的化合物中进一步优选的为选自下列的化合物5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-曱氧基-苯-l，3-二酚；与三氟-曱磺酸化合的5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；与三氟-甲磺酸化合的2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]瘗二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺、{5-[4-氯-3-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-曱氧基_乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺、2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羟基-3-吡咯烷-l-基-丙基)-苯磺酰胺、3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]瘗二唑-2-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氬[1，3，4]噢二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二曱氧基-吡啶-3-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2_基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基曱基-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯、(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]漆二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸化合的4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三曱氧基-苄基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氩-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺、N-(l-苄基-p底啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[l，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺、3-[5-(4-胺甲酰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-胺、2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮、7-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺、N-[4-(5-环己基亚氨基-4-曱基-4，5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺及1-[4-(环己基亚氨基-曱基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二曱氨基-乙基)-脲。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于公开专利申请案W003/082277中的那些化合物。尤其优选的为N-{4-[(2Z)-2-(环己基亚氨基)-3-曱基-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺、N-{4-[(2Z)-2-[(3-羟基环己基)亚氨基]-3-甲基-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺、7-[(2Z)-2-(环己基亚氨基)-3-甲基-2，3-二氩-l，3-漆唑-5-基]会唑啉-4-胺及7-{(2Z)-2-[(3-羟基环己基)亚氨基]-3-甲基-2，3-二氢-1,3-噻唑-5-基}喹唑啉-4-胺，可选地其外消旋形式、其异构体及其药物学上可接受的酸盐或碱盐。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于公开专利申请案W003/082839中的那些化合物。尤其优选的为N-(4-[5-(环己基氨基)-4-曱基-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙酰胺、N-{4-[5-[(3-羟基环己基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]苯基}乙酰胺、7-[5-(环己基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]喹唑啉-4-胺及7-{5-[(3-羟基环己基)氨基]-4-曱基-l，3-噻唑-2-基}喹唑啉-4-胺，可选地其外消旋形式、其异构体及其药物学上可接受的酸盐或碱盐。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的实例包括大体或具体公开于A.Castro，M.I.Abasolo，C.Gil，V.Segarra及A.Martinez,fz/r./.C力e迈.36(2001)，333-338页的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物2，1，3-苯并[3，2-a]噻二嗪2，2-二氧化物及2，1，3-苯并噻吩并[3，2-a]噻二嗪2，2-二氧化物的苄基衍生物，及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于BarnesMj，CooperN，DavenportRJ,Biorg.Med.Che迈.Lett.(2001)23(8):1081-1083，338的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物鸟嘌呤类似物(8-溴-9-取代化合物最优选)及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于Pitts,WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物基于嘌呤的化合物及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于Iorthiois，E.等人，Biorg.Med.Chem.Lett,1420044623-4626的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物螺喹唑啉酮及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于Bernardelli，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,1420044627-4631的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物5，8-二取代螺环己烷-喹唑啉酮，特别是诸如5-烷氧基-8氯-喹唑啉酮的5取代8-氯-螺环己烷-喹唑啉酮衍生物，及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于Vergne，F.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4607-461&Vergne，F.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4615-4621的出版物中的那些化合物，特别是下列化合物瘗二唑及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于专利申请案WO0198274(CellTechChiroscienceLtd)中的那些化合物，M-取代苯基-N-苯磺酰胺，特别是N-苯基-3-苯并噁唑-2-基苯磺酰胺及N-苯基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酰胺衍生物。专利申请案W00198274(CelltechChiroscience)/>开合适PDE7抑制剂的其它实例，其为磺酰胺且适用于本发明。另外，专利申请案WO0174786(DarwinDiscoveryLtd)/^开适用于本发明中的PDE7抑制剂的其它实例，且其为一系列杂联芳基磺酰胺，尤其合适的为N-芳基-3-苯并咪唑基苯磺酰胺。专利申请案W00068230(DarwinDiscoveryLtd)/^开其它合适的PDE7净中制剂，9-(1,2，3,4-四氢萘-1-基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮衍生物亦公开于BioorganicandMedicinalChemistryLetters2001，1081-1083中。专利申请案W00129049(Merck)、W00136425(Merck)及DE19954707(Merck)开咪唑f汴生物，WO0132175(Merck)及DE19953024(Merck)/>开异嚙喳衍生物，W00132618(Merck)及DE19953025(Merck)乂^开吡咯衍生物，DE19953414(Merck)/>开咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，其都为PDE7抑制剂的其它实例且适用于本发明。合适的PDE7抑制剂的其它实例包括PDE7的抗体或抗体亚域，特别是抗PDE7单克隆抗体或抗体亚域，例如对PDE7特异的抗体或亚域，或对部分由cAMP或AMP提供的表位特异的抗体或亚域。适用于本发明中的合适PDE7抑制剂的其它实例包括大体或具体公开于下列专利申请案中的那些化合物WO2004111054,其/>开(吡咬基)p比哇并嘧咬酮(DaichiSuntory)作为PDE7抑制剂。WO03053975，其公开吡唑并嘧咬酮(DaichiSuntory)作为PDE7抑制剂。W02004111053，其公开咪唑并三溱酮(DaichiSuntory)作为PDE7抑制剂。W002102314,其公开嘌呤抑制剂(Bristol-Myers-Squibb)作为PDE7抑制剂，亦7>开于参考文献BiorganicandMedicinalChemistryLetters2004，14，2955-2958中。WO02102315，其7>开会唑啉及吡咬并[2，3-d]嘧咬(Bristol-Myers-Squibb)作为PDE7抑制剂。WO02102313，其乂〉开嘧夂(Bristol-Myers-Squibb)作为PDE7抑制剂。W002088079及W002088080，其7>开描述为混合型PDE4/7抑制剂的相关结构。US2002-683897，其公开BRL50481(SmithklineBeecham)作为PDE74中制剂，i亥4印制剂亦乂i^开于出版物MolecularPharmacology(2004),66(6)，1679-1689中。WO2004065391，其7>开4-氨基瘼吩并[2,3-d]嘧啶-6-腈衍生物(AlmirallProdesfarmaS.A)作为PDE7抑制剂。WO03064389，其/^开异会啉(0noPharmaceuticalCo)作为PDE7抑制剂。WO03057149,其公开稠合嘧啶(Bayer)作为PDE7抑制剂。US2003119829,其公开用于治疗或预防PDE7B介导的疾病的4-氨基-5，6-取代嚷吩并[2，3-d]嘧啶(Bayer)作为PDE7抑制剂。WO02085906,其公开酞溱酮作为PDE4/7抑制剂(AltanaPha簡)作为PDE7抑制剂。WO02085894，其公开芳基茚并吡啶作为PDE7抑制剂(Ortho-McNei1Pharmaceuticals),WO0240450,其公开(二氩)异奮啉作为磷酸二酯酶抑制剂(BYKGuldenLombergChemischeFabrik)作为PDE7抑制剂。根据本发明的PDE7抑制剂优选起中枢作用。为起中枢作用，此类化合物应能够穿透血脑屏障。定义在公开于wo02/074754中的式(i)、(ii)及(iii)的化合物中，基团定义如下卤素包括氟、氯、溴及碘。优选卣素为F及C1。低碳数烷基包括具有1至6个碳原子的直链及支链碳链。这些烷基的实例包括曱基、乙基、异丙基、叔丁基及类似基团。低碳数烯基包括具有2至6个碳原子及至少一个双键的直链及支链烃基。这些烯基的实例为乙烯基、3-丁烯-l-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基及类似基团。低碳数炔基包括具有2至6个碳原子及至少一个三键的直链及支链烃基。这些炔基的实例为乙炔基、3-丁炔-l-基、丙炔基、2-丁炔-l-基、3-戊炔-l-基及类似基团。低碳数卣代烷基包括如上文所定义的低碳数烷基，其可选地经一或若干个囟素取代。优选g代烷基为三氟曱基。应了解芳基系指含有6个与10个之间，优选6个碳原子的芳族碳环。优选芳基为苯基。杂芳基包括具有5至10个环原子的芳族环，所述环原子中的1至4个系独立地选自由0、S及N所组成的群。优选杂芳基在5员或6员芳族环中具有l、2、3或4个杂原子。这些基团的实例为四唑、吡啶基、噻吩基及类似基团。优选环烷基含有3至8个碳原子。这些基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。术语"间断"意谓主链中的碳原子由杂原子或如本文中所定义的基团置换。举例而言，在"可选地以CM)或以1个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的环烷基或环烯基"中，术语"间断"意谓C(=0)或杂原子可置换该环的碳原子。这些基团的实例为吗啉或哌唤。环烯基包括含有至少一个双键的3员至10员环烷基。杂环包括如上文所定义的杂芳基及如上文所定义的以1、2或3个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基或环烯基。双环取代基系指稠合在一起以形成该双环取代基的两个环，其相同或不同且选自芳基、杂环、环烷基或环烯基。优选双环取代基为丐l哚基。Sp卩杂化状态spa杂化状态中的碳原子为三角形而非四方形。其意谓sps杂化状态中的碳原子系连接至三个原子，并与这些三个原子中的一者形成双键。-应了解芳基系指在环状结构中仅包含碳原子的不饱和碳环，所述碳原子的数目在5与IO之间，包括苯基、萘基或四氢萘基；-应了解杂环系指非饱和或饱和的单环，其在环状结构中含有1与7个之间的碳原子，且在环状结构中舍有至少一个诸如氮、氧或硫的杂原子，优选含有1至4个选自氮、疏及氧原子的相同或不同的杂原子。合适的杂环包括吗啉基、哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、嘧啶基、2-及3-呋喃基、2-及3-噻吩基、2-吡啶基、2-及3-哌喃基、羟基吡咬基、吡唑基、异嚙喳基、四唑、咪唑、三唑及类似基团；-多环基团包括至少两个选自芳基、杂环、环烷基、环烯基的相同或不同的环，其稠合在一起以形成该多环基团，诸如2-及3-苯并噻吩基、2-及3-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-及3-喹啉基、吖啶基、喹唑啉基、吲哚基苯并[l，3]间二氧杂环戊烯基及9-thioxantanyl。优选多环基团包括2或3个如上文所定义的环。更优选多环基团包括2个如上文所定义的环(双环取代基)-双环基团系指稠合在一起以形成该双环基团的两个环，其相同或不同且选自芳基、杂环、环烷基或环烯基；在公开于US60/741854中的式(IV)的化合物中，基团定义如下术语"亚烷基"表示具有1或2个碳原子的二价饱和烃链。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基及甲基亚甲基，其中亚甲基优选。术语"亚环烷基"表示具有3至6个碳原子的二价饱和碳环。亚环烷基的实例包括亚环丙基(例如，l，l-亚环丙基，及顺-及反-1,2-亚环丙基)、亚环丁基(例如，l，l-亚环丁基、顺-及反-1，2-亚环丁基及顺-及反-1，3-亚环丁基)、亚环戊基(例如，l，l-亚环戊基、顺-及反-l，2-亚环戊基及顺-及反-1,3-亚环戊基)及亚环己基(例如，1，1-亚环己基、顺-及反-1，2-亚环己基、顺-及反-1，3-亚环己基及顺-及反-1，4-亚环己基)。优选实例包括亚环丁基及亚环己基，更优选为亚环丁基，甚至更优选为1，3-亚环丁基，且最优选为反-1，3-亚环丁基。术语"烷基"表示含有1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选实例包括甲基及乙基，特别是曱基。亚环烷基可选地经Cw烷基取代。若存在，则该烷基取代基优选为甲基或乙基，更优选为曱基。若存在，则烷基取代基可存在于环上任何位置，但优选存在于l-位(意即，与羧酸基团相同的位置)。在公开于W004/026818中的式(V)的化合物中基团定义如下术语"直链或支链(d-C6)亚烷基"代表含有1至6个碳原子的直链或支链碳原子链。这些(d-C6)亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚叔丁基及类似基团。术语"(d-a烷基"代表含有1至6个碳原子的直链或支链碳原子链。"(d-C6)烷基"的实例为曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基及类似基团。"包含一或二个选自氮或氧的杂原子的饱和4员至6员杂环"的实例为吖丁咬、吡咯啶、哌啶、四氢吹喃、四氢旅喃、吗啉及艰唤。优选"包含氮原子或氧原子的饱和4员至6员杂环"为吖丁啶。"包含1至4个选自0、S、S(=0)、S02及N的杂原子的4员至8员芳族或非芳族杂环"的实例为异喁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶、吡咯咬、哌啶、四氢p夫喃、四氢喊喃、吗啉及p底唤。该杂环优选为5员或6员芳族，且包含1或2个氮原子。这些基团的实例为吡啶基、吡唑基及咪唑基。在公开于W002/28847中的式(VI)的化合物中，基团定义如下—应了解卤素系指氟、氯、溴或碘；-应了解低碳数烷基意谓该烷基为直链或支链且含有1至6个碳原子；低碳数烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、戊基、己基及类似基团。-应了解烯基系指包含一或若干个双键，优选一或二个双键的直链或支链不饱和碳原子链。优选烯基包含3至6个碳原子及一个双键。-应了解炔基系指包含一或若干个三键，优选一或二个三键的直链或支链不饱和碳原子链。优选烯基包含3至6个碳原子及一个三键。-应了解低碳数卣代烷基系指经一或若干个卣素取代的低碳数烷基；优选低碳数卣代烷基包括诸如CF3的全卣代烷基。-应了解环烷基系指含有3至IO个碳原子的饱和单碳环；优选环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。-应了解环烯基系指含有3至10个碳原子的不饱和单碳环。优选环烯基含有1或2个双键。合适的环烯基的实例为3-环己烯、3-环庚烯或类似基团。-羧酸生物电子等排体具有经典含义；常见的羧酸生物电子等排体为四唑、异羟肟酸、异喁唑、羟基噻二唑、磺酰胺、磺酰基羧酰胺、膦酸酯、膦酰胺、亚膦酸酯、磺酸酯、酰基磺酰胺、巯基唑(mercaptoazole)、酰基氰胺。PDE7配体及抑制剂术语"PDE7配体"意谓可与PDE7酶结合的化合物。这些化合物可为有机或无机化合物类似物或其立体异构体，或其它天然或合成的化学或生物化合物，例如肽、多肽、蛋白质(包括抗体及抗体配体结合域)、激素、核苷酸、诸如DNA或RNA的核酸，且进一步包括该化合物或立体异构体的药物学上可接受的盐、该化合物或立体异构体的前药、或前药的药物学上可接受的盐。PDE7配体亦可为PDE7抑制剂。如本文中所使用的术语"PDE7抑制剂"意谓起阻断PDE7酶活性作用的化合物。PDE为将如cAMP的环核苷酸转化成单酯形式的酶。若干嘌呤且尤其其甲基化衍生物(茶碱、可可碱、咖啡碱)为有效的cAMP磷酸二酯酶抑制剂。合适抑制剂的实例包括诸如天然噪呤或其类似物的有机化合物或其它化合物、有机或无机分子、肽、蛋白质(包括抗体及抗体配体结合域)、诸如DNA或RNA的核酸。PDE7抑制剂的合适实例可为(例如)有机化合物、或肽或蛋白质(抗体及其片段)、拟肽有机化合物，其结合至(例如)PDE7的催化域或调节域并抑制由天然配体底物cAMP或产物AMP触发的活性。术语抑制剂包括肽及可溶性肽，包括(但不限于)随机肽文库(参见例如，Lam等人，1991，Nature354:82-84;Houghten等人，1991，Nature354:84—86)及由D-和/或L-构型氨基酸构成的组合化学来源的分子文库的成员；磷酸肽(包括但不限于随机或部分简并的定向磷酸肽文库的成员；参见例如，Songyang等人，1993，Cell72:767-778);抗体(包括但不限于多克隆、单克隆、人源化、抗独特型、嵌合或单链抗体，及FAb、F(ab'h及FAb表达文库片段，及其结合表位的片段)；及小有机或无机分子。合适的抑制剂亦可源自多样性文库，诸如随机或组合的肽或非肽，可使用的任何库在本领域中为已知的，例如化学合成文库、重组的(例如，噬菌体展示文库)及基于体外翻译的文库。化学合成文库的实例描述于Fodor等人，1991，Science251:767-773;Houghten等人，1991，Nature354:84-86;Lam等人，1991，Nature354:82-84;Medynski，1994，Bio/Technology12:709-710;Gallop等人，1994，J.MedicinalChemistry37(9):1233-1251;Ohlmeyer等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10922-10926;Erb等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:11422-11426;Houghten等人，1992，Biotechniques13:412;Jayawickreme等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:1614-1618;Salmon等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:11708-11712;PCT公开案第W093/20242号；及Brenner及Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:5381-5383中。逸菌体展示文的实例描述于Scott&Smith,1990，Science249:386-390;Devlin等人，1990，Science,249:404-406;Christian等人，1992，J.Mol.Biol.227:711-718;Lenstra，1992，J.Immunol.Meth.152:149-157;Kay等人，1993，Gene128:59-65;及PCT公开案第WO94/18318号(日期为1994年8月18日)中。作为非肽文库的实例，苯并二氮杂革文库(参见例如，Bunin等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:4708-4712)可适于4吏用。亦可使用类肽(Peptoid)文库(Simon等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:9367-9371)。可使用的文库的另一实例由Ostresh等人(1994，Pro"Natl.Acad.Sci.USA91:11138-11142)描述，其中将肽中的酰胺官能团全甲基化以产生经化学转化的组合文库。筛选文库可由多种通常已知的方法中的任一种来完成。参见例如下列公开对肽文库的筛选的文献Parmley&Smith,1989，Adv.Exp.Med.Biol.251:215-218;Scott&Smith,1990，Science249:386-390;Fowlkes等人，1992，BioTechniques13:422-427;Oldenburg等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:5393-5397;Yu等人，1994，Cell76:933-945;Staudt等人，1988，Science241:577-580;Bock等人，1992，Nature355:564-566;Tuerk等人，1992，Proc,Natl.Acad.Sci.USA89:6988-6992;Ellington等人，1992,Nature355:850-852;美国专利第5,096,815号，美国专利第5，223，409号，及美国专利第5，198，346号,全部属于Ladner等人；Rebar&Pabo，1993，Science263:671-673;及PCT公开案第WO94/18318号。为PDE7抑制剂的化合物可在PDE7上cAMP通常结合处的相同位点处结合并产生效应，尽管其可在PDE7上远离cAMP结合位点的位点处作用。PDE7抑制剂可作用以通过任何合适的方法来阻断PDE7活化，诸如通过结合至PDE7或至cAMP或AMP或任何其它底物或产物配体并藉此抑制cAMP或底物配体与PDE7结合。这些抑制剂可在PDE7上代替cAMP起作用，或可与cAMP相互作用、组合或以其它方式修饰cAMP，藉此影响其在PDE7处的作用方式。或者，抑制剂可作用以通过影响PDE7基因表达来阻断PDE7活性，这些抑制剂包括(例如)影响转录或干扰剪接事件从而可实现全长或截短形式PDE7表达的分子、蛋白质或小有机分子或DNA或RNA、siRM。因此这些PDE7抑制剂亦可包括反义RM及sRNA产物(沉默干扰RNA)。术语"选择性"意谓当与配体或抑制剂与另一酶的结合亲和力比较时所述配体或抑制剂以更高的亲和力结合至特定酶。抑制剂对第一酶的结合亲和力优选比对第二酶的结合亲和力高约50%或更高。抑制剂对第一酶的结合亲和力更优选比对第二酶的结合亲和力高约75%或更高。抑制剂对第一酶的结合亲和力最优选比对第二酶的结合亲和力高约90%或更高。在本发明的优选实施方案中，抑制剂展现对PDE7的较高结合亲和力。尤其优选的抑制剂为那些抑制剂，当与结合至诸如PDE1、3、4、5的另一PDE酶相比时其以更高的亲和力结合至PDE7酶。预期优选的抑制剂以微摩尔或更高的亲和力结合PDE7。更优选的抑制剂以纳摩尔或更高的亲和力结合PDE7。本发明的优选PDE7抑制剂包括作为PDE7选择性抑制剂的化合物或配体。选择性可基于抑制剂针对不同PDE的对比动态抑制测定来测定[Pitt，WJ等人，Biorg.Med.Chem,Lett,14，20042955-2958]。PDE7配体可(例如)通过筛选化合物文库来鉴别。鉴别酶抑制剂的方法为本领域技术人员所熟知[Pitt,WJ等人，Biorg.Med.Chem.Lett,14，20042955-2958，特别是文献13第2958页]。下文呈示可用于鉴别PDE7配体的具体程序。根据本发明，PDE7抑制剂可用于治疗神经性疼痛及包括痛觉过敏、异常性疼痛及持续疼痛的神经性疼痛的症状。生理性疼痛为重要的保护机制，其设计为警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险。神经性疼痛尤其因其本身遭损害的神经元引起，且具有经由通常并不传递疼痛的感觉神经Ap神经元中的活性来介导的重要要素。神经性疼痛定义为由神经系统中的原发性损伤或功能障碍起始或引起的疼痛(IASP定义)。神经损害可由创伤及疾病引起，且因此术语'神经性疼痛'涵盖具有不同病因学的多种病症。这些病症包括(但不限于)糖尿病神经病、疱渗后神经痛、背痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺功能低下、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏。神经性疼痛因其不具有保护作用而为病理性的。其通常在原始起因已驱散后仍然存在，通常持续数年，从而显著降低患者的生活质量(Woolf及Mannion1999Lancet353:1959-1964)。神经性疼痛的症状难于治疗，因为其甚至在患有相同疾病的患者之间亦通常表现不一(Woolf&Decosterd1999PainSupp.6:S141-S147;Woolf及Mannion1999Lancet353:1959-1964)。其包括可连续的自发性疼痛，或诸如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常性疼痛(对通常无害的刺激的敏感性)的阵发性且异常引发的疼痛。术语"治疗有效量"意谓治疗疾病、改善、减轻或消除特定疾病的一或多种症状或防止或延迟神经性疼痛的一或多种症状发作的化合物或化合物的组合的量。术语"患者"意谓诸如犬、猫、牛、马、羊、鹅及人类的动物。尤其优选的患者为哺乳动物，包括两种性别的人类。术语"药物学上可接受"意谓物质或组合物必须与制剂的其它成份相容，且对患者无害。术语"治疗"包括预防性及緩解性治疗。初步结合测定针对环鸟苷3'，5'-单磷酸酯(cGMP)及环腺苷3'，y-单磷酸酯(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性可通过测量其ICs。值(抑制50%酶活性所需的化合物的浓度)来测定。所需的PDE酶可基本上通过修改ThompsonWJ及ApplemanMM的方法自包括人类海绵体、人类及兔血小板、人类心室、人类骨骼肌及牛视网膜的多种来源分离，如由BallardSA等人，Biochemistry10(2)，311-316,1971、J.Urology159(6)，2164-2171，1998所述。具体而言，cGMP特异性的PDE5及cGMP抑制的cAMPPDE3可自人类海绵体组织、人类血小板或兔血小板获得；cGMP刺激的PDE2自人类海绵体获得；钙/钙调蛋白(Ca/CAM)依赖性的PDE1自人类心室获得；cAMP特异性的PDE4自人类骨骼肌获得；且光受体PDE6自牛视网膜获得。磷酸二酯酶7-11可由转染入SF9细胞中的全长人类重组克隆产生。测定可使用基本上如BallardSA等人，J.Urology159(6)，2164-2171，1998所述Thompson,WJ等人，Biochemistry18(23)，5228-5237，1979的"批次"方法的修改，或使用用于使用由Amershamplc在产品码TRKQ7090/7100下描述的方案的修改来直接检测[3H]标记AMP/GMP的闪烁亲近测定法而执行。概言之，对于闪烁亲近测定法而言，PDE抑制剂的效应通过在多种抑制剂浓度及低底物(cGMP或cAMP之比为3:l未标记为PH]标记浓度为1/3Km或更低)存在下测定固定量的酶以使得IC5。s(来研究。最终测定体积以测定緩沖液[20mMTris-HClpH7.4,5mMMgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]配制成100|al。以酶起始反应，于30。C下温育30-60min以得到〈30。/。底物转化，并以50pi硅酸钇SPA珠子(含有针对PDE9及PDE11的3mM的相应未标记环核苷酸)终止。将板重新密封并振荡20min，其后允许珠子在黑暗中沉淀30min，并随后在TopCount板读取器(Packard,Meriden，CT)上计数。将放射性单位转化为占未抑制对照(100%)的％活性，对抑制剂浓度绘图并使用'拟合曲线'微软(Microsoft)Excel延伸获得抑制剂ICs。值。PDE7配体及抑制剂可(例如)通过筛选化合物文库并通过采用针对PDE7的多种筛选技术来鉴别。鉴别酶的配体及抑制剂的方法是已知的，且下文呈示其实例测试化合物作为PDE7配体的鉴别及测试化合物结合至PDE7的亲和力可经由使用例如标准放射性配体结合测定的标记配体结合测定(虽然其它标记模式可用)来测定，其中该测试化合物(例如)通过放射性标记而标记以检测结合，并与目标PDE7酶的制剂一起温育。此酶制剂可自以重组PDE7酶转染并表达重组PDE7酶的细胞获得，或选自已知天然表达PDE7的细胞系的细胞溶胞物。在直接结合测定中，将PDE7与测试化合物在允许测试化合物结合至PDE7的条件下接触。结合可在溶液中或固体表面上发生。优选先标记测试化合物以用于检测。任何可检测基团可用于标记，诸如(但不限于)发光、荧光或放射性同位素或含有其的基团、或诸如酶或染料的非同位素标记。在温育足以发生结合的时期之后，将反应暴露于移除过量或非特异性结合的化合物的条件及操作下。通常，其包括以适当緩冲液洗涤。最后，检测PDE7-测试化合物复合物的存在。或者，结合相互作用可通过测量在测试化合物存在下酶溶液中配体自酶置换时的荧光变化、蛋白质荧光或分子翻转速率或分子沉降的变化的改变来检测。在直接结合测定的一优选实施方案中，为利于复合物形成及检测，结合测定用一或多种固定于固体表面上的组份进行。在各种实施方案中，固体支持物可为(但不限于)聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚乙烯、玻璃、硝化纤维素、葡聚糖、尼龙、聚丙烯酰胺及琼脂糖。支持物构型可包括珠子、膜、微粒、诸如微量滴定板、试管或其它反应容器的反应容器的内表面。PDE7或其它组份的固定可经由共价附着或非共价附着而实现。在一实施方案中，该附着可为间接的，意即经由一附着的抗体。在另一实施方案中，PDE7以诸如谷胱甘肽S-转移酶(GST)的表位标记，以使得至固体表面的附着可由诸如抗GST(SantaCruzBiotechnology)的市售抗体来介导。举例而言，此亲和力结合测定可使用固定至固体支持物的PDE7来执行。通常，结合反应的非固定组份(在此情形下为测试化合物)经标记以能检测。多种标记方法可利用且可使用，诸如检测发光、发色、荧光或放射性同位素或基团，或检测诸如酶或染料的非同位素标记。在一优选实施方案中，以诸如荧光素异硫氰酸酯(FITC，可购自SigmaChemicals,St.Louis)的荧光团来标记测试化合物。随后允许标记测试化合物与具有固定PDE7的固体支持物在允许特异性结合发生的条件下接触。在结合反应发生后，未结合及非特异性结合的测试化合物通过洗涤表面而分离。结合配偶至固相的附着可以本领域技术人员已知的各种方式来完成，包括(但不限于)化学交联、非特异性黏着于塑料表面、与附着至固相的抗体的相互作用、附着至结合配偶的配体(诸如生物素)与附着至固相的结合配体的蛋白质(诸如抗生物素蛋白或链霉抗生物素)之间的相互作用及类似方式。最后，固体表面上剩余的标记物可通过本领域中已知的任何检测方法来检测。举例而言，若测试化合物标记有荧光团，则可使用荧光计来检测复合物。或者，结合反应可在溶液中进行。在此测定中，允许标记组份与其结合配偶在溶液中相互作用。若标记组份与其结合配偶之间的尺寸差异允许分离，则该分离可通过使结合反应的产物通过超滤器实现，该超滤器的微孔允许未结合的标记组份通过，但不允许其结合配偶或结合至其配偶的标记组份通过，以测定结合配体相对于自由配体的水平。分离亦可使用任何能够自溶液捕获标记组份的结合配偶的试剂实现，诸如针对结合配偶的抗体、可与先前附着至结合配偶的配体相互作用的结合配体的蛋白质等等。测试化合物对PDE7的催化活性的效应可最易于由PDE抑制剂与cAMP之间对酶活性的标准竟争结合实验来测定，对于所述实验已知量的cAMP底物及固定量的酶与各种量的抑制剂物质共同温育固定的时期，其后停止该反应，并测量未水解的cAMP的剩余量。其可通过使用基于闪烁亲近的测定(SPA)而对任何试样进行，该测定经设计以测量试样中的cAMP与已知量的放射性标记cAMP之间对与附着至闪烁珠子的cAMP特异性抗体结合的竟争(Hancock,A.A.，Vodenlich，A.D.，Maldonado，C，，Janis，R.(1995)a2-adrenergicagonist-inducedinhibitionofcyclicAMPformationintransfectedcelllinesusingamicrotiter-basedScintillationProximityAssay.J.ofReceptorandSignalTransductionresearch15:557-579)。该测定在闪烁计数器中读取，其中每一样品的计数与试样中存在的cAMP的量成反相关。用于测量cAMP的SPA试剂盒可购自AmershamPharmaciaBiotech(Amersham,UK)。抑制剂活性的鉴别可使用利用PDE7酶的标准SPA(闪烁亲近测定法)测定来判断。PDE7酶可为(例如)来自重组小鼠、人类或酵母，或可来自Hut78T细胞系的全细胞溶胞物作为使用重组PDE7A的代用品(根据Pitts,WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958的方法)。在抑制剂存在下〈1微摩尔的ICs。值表示抑制良好。在一优选实施方案中，可如下执行结合测定PDE7的磷酸二酯酶活性可根据制备商的方案使用磷酸二酯酶闪烁亲近测定法(SPA)(Amersham)来测量，为方便起见测定可以96孔格式一式三份进行。最优化反应时间及酶稀释率以使得最低底物浓度产生不超过30%底物转化为产物以确保线性。反应可含有(例如)25pl经适当稀释的酶、25iul緩冲液(具有5mMMgCl2.61120的20mMTris，pH7.4，加上2mg/mlBSA)，并通过添加50ja1cAMP或cGMP起始以得到100jLil总反应体积。将rH]-cAMP(Amersham目录编号TRK304B70,24.Ci/mmol)或[3H]-cGMP(Amersham目录编号TRK392B37,10.7Ci/mmol)与相应冷环核苷酸混合以得到1jaM-0.002jnM的终浓度范围。其通过在96孔板上执行加倍稀释而实现。在于30。C下温育40min之后，立即将板以2000rpm离心5min,并随后在TopCount上计数。使用闪烁计数器测定各cAMP浓度的背景水平。测定各测定的一式三份结果的平均计数，并减去相应背景。将各测定的每min计数转换成每毫升酶每min水解的cAMP的pmol，并对cAMP浓度(jiM)绘图。对于抑制剂曲线，使用抑制剂的在1°/。二甲亚砜中的0.5-300"M的浓度范围，并将cAMP浓度保持恒定在l/3Km。测定空白含有除去酶的所有试剂。L及IC5。的值使用计算机软件包GraFit4确定。根据一替代优选实施方案，可如下执行结合测定PDE活性的抑制可根据制备商说明及微小修改使用Hut78细胞溶胞物(Hut78为表达PDE7的T细胞系)及对cAMP特异的SPA(AmershamPharmaciaBiotech,Buckinghamshire,英国)来测定。于室温下在含有8.3mMMgCl2、l.7mMEGTA及0.5mg/mLBSA的50mMTris-HCl(pH7.5)存在下执行酶测定。各测定以100pL反应体积在含有以上緩冲液、以2jaMZardaverine处理以^中制PDE3及PDE4的0.3pLHut78细胞溶胞物、作为铵盐的O.05|iCi[5'，8-力]腺苷3\5'-环磷酸酯的96孔微量滴定板中执行20min。对于所使用的各抑制剂将抑制剂以0.5-300pM的浓度范围包括，并保持cAMP浓度恒定，测定空白含有除去酶的所有试剂。反应通过添加具有10mM冷cAMP(Sigma,St.LouisMO)的50mLPDESPA珠子(1mg)水来终止。允许反应混合物在于TopCount-NXT闪烁计数器(PackardBioscience,Meriden，CT)中计数之前沉淀20min。对于选择性研究而言，除使用3H-环GMP作为用于PDE1、PDE5及PDE6的底物外，测定基本上未改变。使用下列PDE/活化剂及酶源PDE1，牛(SigmaSt.Louis)，钓调蛋白；PDE2，大鼠肾，cGMP;PDE3，人类血小板；PDE4，大鼠肾；PDE5，人类血小板；及PDE6，牛视网膜。抑制剂的选择性本发明的化合物为PDE7抑制剂，且优选为有效的PDE7抑制剂。这些化合物对于PDE7具有低ICs。值，通常小于100nM，优选小于10nM，更优选小于1nM。本发明的化合物为PDE7抑制剂，且优选为选择性PDE7抑制剂。PDE7抑制剂的选择性优选对PDE7的选择性至少IO倍于对其它PDE的选捧性，其优选应为至少IOO倍选择性，且进一步优选至少1000倍选择性。选择性一般表示化合物在两个酶亚型之间对所关注的酶的适当配体或抑制剂的相对效能。可与诸如PDE4的另一PDE比较来测试PDE7配体或抑制剂对PDE7的选择性。在该测定中，在PDE7及PDE4酶处均测量各测试化合物竟争结合标记cAMP的能力，且判定IC5。值(以pM计)。可使用任何上述结合测定程序。举例而言，在抑制测定中，测定测试化合物破坏由PDE"7结合及水解cAMP的能力。标记cAMP可与PDE7或其片段或衍生物混合，并在添加或未添加测试化合物的情况下放置于其之间的相互作用将正常出现的条件下。结合并由PDE7或PDE4水解的标记cAMP的量可与在测试化合物存在或不存在的情况下结合及水解的量比较，因此可对任一PDE处的任何测试化合物添加测定对该过程的抑制水平并比较。PDE7抑制剂的效能(基于可定义为在如下所述的功能测定中得到酶功能活性值的一半的抑制剂浓度的IC50效能)在人类酶(重组的和/或天然的)处优选为至少100nMIC50，更优选低于10nM，且进一步优选低于lnM。举例而言，在基于功能细胞的测定中，IC50为抑制(例如)与cAMP反应的人类PDE7最大活性的50%的抑制剂摩尔浓度。在结合测定中，IC50为置换标记cAMP或其它适当配体的50%特异性结合的抑制剂摩尔浓度，或为测试化合物占据一半可用PDE7结合位点时的摩尔浓度。功能测定功能测定方法已知用于鉴别作为PDE7抑制剂的化合物。所述方法大体包括下列步骤，其包含a)可选地在cAMP或另一PDE7底物配体存在下，使表达PDE7的细胞与测试化合物接触；及b)测量所得的PDE7活性量，或细胞中PDE7的表达量，从而若该测量的活性或表达量或与在无测试化合物的情况下所测量的量不同，则鉴别出调节PDE7-cAMP-介导的过程的化合物。所测量的PDE7活性可为与cAMP相互作用的能力，或为细胞中cAMP/AMP水平的改变，或(例如)由基因转录或蛋白质活性的改变导致细胞对cAMP反应的改变。下文提供用于功能测定的例示性方案。基于功能细胞的测定的主要优点为其通过高通量定量而利于对化合物进行早期且直接的药理学表征，并允许鉴别在PDE的结合位点处或在PDE上拓朴学上不同于结合位点的调节结合位点上作用的化合物。基于功能细胞的测定的最常见的体系基于环AMP检测，且综述于Williams,C.，NatureReviewsDrugDiscovery32004125-135中。合物作-模i的额外信:i的能力的优点。'"'日'用于cAMP测量的与HTS兼容的积累测定遵循一般原理，其中细胞内cAMP的改变通过细胞cAMP与cAMP的标记形式之间对结合至抗cAMP螯合抗体或直接结合至PDE的竟争来检测。用于这些测定的方案显著不同且包括放射测定、荧光偏振cAMP测定、时间分辨荧光测定、(例如)经由起始调节目标酶及转录因子的磷酸化事件来检测基因转录或蛋白质活性的改变的测定、酶测定、测定细胞内与蛋白质激酶的结合的测定。诸如闪烁亲近测定法(SPA，AmershamBiosciences)及闪烁板技术(躍/PerkinElmer)的均相放射测定使得一旦[1251]标记cAMP紧密接近固体闪烁表面便能直接检测[1251]标记cAMP[AmershamLifeScience.HighthroughputscreeningforcAMPformationbyscintillationproximityradioimmunoassay.ProximityNewsIssueNo.23.(1996).&麵LifeScienceProducts.A謂eladenylylcyclaseactivationassayonFlashPlate(闪烁板档案#1，应用指南)。(NENLifeScienceProductsInc.,Boston,Massachusetts,1998)。18.Kariv，I.I.等人HighthroughputquantitationofcAMPproductionmediatedbyactivationofseventransmembranedomainreceptors.J.Biomol.Screen.4,27_32(1999)]。荧光偏振cAMP测定(可以试剂盒形式购自诸如PerkinElmer及AmershamBiosciences的>^司)在以偏振光源激发后监控自经荧光标记的cAMP分子发出的光，所述测定基于经荧光标记的cAMP的分子旋转程度的减小，其在结合至较大的抗cAMP抗体之后发生。或者，诸如Bodipy-TMR、MR121、Alexa、Cy3及Cy5的染料已用于FP结合测定中。HTRF(均相时间分辨荧光)技术使用以铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体及以^务饰藻蓝素标记的cAMP(参见CISBioInternationalHTRF网址)。在无细胞cAMP的情况下，这两个荧光分子紧密接近，FRET发生，且长寿命荧光以两个不同波长发射。当两个分子由竟争细胞cAMP而分离时，无FRET发生，且仅检测到来自铕的发射。此技术已成功以小型化格式应用于利用完整细胞的高通量筛选。[ClaretE，RouxP,0uled-DiafJ，Pr6audatC，DrexlerC，Gr6pinC，SeguinP.PhosphodiesteraseassayswithHTRFW10thSBSannualconference.2004年9月，Orlando,US.Cisbio]另外，cAMP的细胞内水平的变化产生基因转录或蛋白质活性的改变，并导致观察到的细胞的功能反应；这些事件可在适当上游元件控制下经由诸如NFAT(活化于T-cell中的核因子)或CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的转录因子及报道基因来测量[Hill，S.J.等人Reporter—genesystemsforthestudyofG-protein-coupledreceptors.Curr.Opin.Pharmacol.1,526-532(2001).29。Wood,K.V.Markerproteinsforgeneexpression.Curr.0pin，Biotechnol.6，50-58(1995).30。Southward,C.M.&Surett，M.G.Thedynamicmicrobe:greenfluorescen〗。用于cAMP检测:报道基因测定的报道基因测定遵循一般原理，藉此细胞内cAMP浓度由受体介导的改变经由特定基因(报道基因)的表达量的改变来检测，其转录由结合至上游cAMP反应元件(CRE)的转录因子cAMP反应元件结合蛋白(CREB)来调节。各种报道基因已用于体外及体内研究，包括P-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白(GFP)、荧光素酶及p-内酰胺酶28-31。报道基因方法与活细胞中的活性的篩选或致能转染细胞群相容。通常用于受体基因测定中的细胞系为(例如)中国仓鼠卵巢细胞(CH0)及人类胚胎肾脏细胞。最近，已出现三项革新技术，其亦旨在提供cAMP积累的非放射测定高灵敏度测定。其第一种-ALPHAScreen(放大发光亲近均相测定；PackardBioscience/PerkinElmer)-为使用化学发光读出的均相测定格式。第二系统-来自DiscoveRx(Fremont,California)的酶互补技术-使用以非活性P-半乳糖苷酶组份标记的cAMP分子并使用焚光或发光读出。第三系统使用电化学发光检测且为可购自MesoScaleDiscovery(Gaithersburg，Maryland)的技术。在此情况下，以钌衍生物标记cAMP,其导致自标记cAMP产生光(参见MesoScaleDiscovery网址)。体内程序PDE7抑制剂的止痛效应可使用选定疼痛病状的动物模型在体内测定。已知疼痛病状的若干模型，且下文呈示可用于测定PDE7抑制剂的止痛效应的具体程序。一替代疼痛模型为大鼠中神经性疼痛的链脲霉素诱发的糖尿病模型。此程序涉及以单一剂量将链脲霉素(50mg/kg，i.p.)施用于诸如CharlesRiverSpraguedawley大鼠(225-250g)的动物以诱发糖尿病。在给药2星期后使用静态及动态异常性疼痛测试评估动物，且若确认为神经性疼痛，则其用于进一步评估化合物对神经性疼痛的效应(S.R.Chen及H.L.Pan./.Afei/ropA/s/oA(2002)，87，2726-2733)。大鼠中神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型涉及在坐骨神经周围系上松散的绷带。将CharlesRiver雄性Spraguedawley大鼠(175-200g)置于麻醉室中，并以2%异氟烷02混合物麻醉。将右侧后大腿剃毛，并以1%碘擦洗。随后将动物转移至恒温毯历时程序的持续时间，并经由鼻锥在手术期间维持麻醉。将皮肤沿着大腿骨的线切开。经股二头肌由钝器剥离将总坐骨神经暴露于大腿的中间处。在最接近坐骨三叉点处，将约7mm的神经通过在神经下插入镊子而游离并将神经轻轻自大腿提出。轻轻打开及闭合镊子数次以有助于自神经清除筋膜。使用镊子在神经下牵引缝线，并以简单的结系上直至感到轻微阻力并随后打双结。重复该程序直至在神经周围以大约l腿间隔松散地系上4个绑结(4-0丝线)。逐层关闭切口。手术后14天，评估动物的静态异常性疼痛、动态异常性疼痛或承重不足(G.J.Bennett及Y.K.Xie，户""(1988)33，87-107)。神经性疼痛病状的替代动物模型包括Seltzer模型，坐骨神经的部分紧结扎(Seltzer，Z.(1995).Se瓜^ewrosci,8:34-39页)；或Chung的模型，紧结扎坐骨神经的两条脊神经中之一(KimSH，ChungJM.a//7(1992);50:355-63页)；或慢性缩窄性损伤模型(CCI)(BennettGJ，XieY-K.A/n(1988);33:87-107页)。神经性疼痛病状的替代动物模型可涉及选择天然具有诸如HIV或疱渗或癌症或糖尿病的提供神经性疼痛及其症状的疼痛疾病病状的动物。或者，可通过修饰动物以具有诸如关节炎或HIV或疱疹或癌症或糖尿病的诱发疼痛的疾病病状，安排动物经历疼痛病状。动物可以多种方式修饰以具有归因于疾病的疼痛病状，例如通过施用链脲霉素以诱发糖尿病神经病(Courteix，C.，Eschalier，A.，Lavarenne，J.，尸3i/，53(1993)81-88页)或通过施用病毒蛋白质以引起HIV相关神经性疼痛(HerzbergU-SagenJ.，/owr"a/o尸Wez;roi咖w2o7c^.(2001年5月1日)，116(1):29-39页)或施用水痘带状疱疹病毒以引起疱渗及疱渗后神经痛(Fleetwood-WalkerSM.QuinnJP.WallaceC.Blackb眼-MunroG.KellyBG.FiskerstrandCE.NashAA.DalzielRG.，/oi/r力a/Ce/zera/P7ro/o^r.80(Pt9):2433-6，1999年9月)或向动物施用致癌物质或癌细胞以引起癌症(ShimoyamaM.TanakaK.HasueF.ShimoyamaN，尸a/几99(1-2):167-74页，2002年9月)。动态异常性疼痛可通过以棉签轻轻敲击动物后爪的脚底面来评估。对不活动的完全习惯的大鼠小心执行此程序以避免记录一般运动活性。在各时间点进行至少两次测量，其含义代表爪缩回延迟(PWL)。若在15秒内未展现反应，则终止该程序，且将动物赋予此缩回时间。因此，15秒有效代表无缩回。缩回反应通常伴有重复的缩爪或舔爪。若动物在开始敲击8秒内对棉花刺激反应，则认为动态异常性疼痛存在。在基线评估后，可通过下列途径之一向动物施用化合物以进行止痛评估经口给药、皮下、腹膜内、静脉内或鞘内。在一些或所有下列时间点30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、24h重新评估PWL。根据各化合物组的基线值将动物随机分配至各化合物组。在各时间点对各化合物组计算平均值及标准误差平均值。使用单向AN0VA继而使用在各时间点将载体与化合物相比较的Dunnett的t检验将动态异常性疼痛的测量与其各对照比较。每一组动物的最小数目为6(M.J.Fieldetal.戶a/"(1999)，83，303-11)。静态异常性疼痛可通过将弗雷氏毛(vonFreyhair)(Stoelting,WoodDale,Illinois,美国)以力的递增顺序(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26克)应用于后爪的脚底面来评估。在评估异常性疼痛前使动物习惯于线底测试箱。各弗雷氏毛应用至爪最长时间为6秒，或直至缩回反应出现。一旦对弗雷氏毛的缩回反应确定，即用产生缩回者以下的纤维开始，并随后以递减的力顺序以剩余的纤维重新测试爪直至无缩回出现。最高的26g的力将爪提起，同时引起反应，因此代表端点。各动物的两后爪均以此方式测试。为引起反应所需的力的最低量以克计记录为爪缩回阈值(PWT)。若动物对4g或小于4g的刺激(该4g刺激对正常大鼠为无害的)反应，则界定静态异常性疼痛存在。在基线评估后，可通过下列途径之一向动物施用化合物以进行止痛评估经口给药、皮下、腹膜内、静脉内或鞘内。且在一些或所有下列时间点30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、24h重新评估PWT。使用针对非参数结果的Kruskal1-Wallis检验、继而使用相对于载体组的Mann-Whitney的U检验来分析静态异常性疼痛测量。每一组动物的最小数目为6(M.J.Field等人户a//2(1999)，83，303-11)。热痛觉过敏使用大鼠脚底测试(UgoBasile，Italy)遵循Hargreaves等人，(1988)Pain32:77-88的修改方法来评估。使大鼠习惯于由在高玻璃台上的三个个别的有机玻璃盒组成的装置。行动的辐射热源定位于台下，并聚焦至后爪上，且记录爪缩回潜伏期(PWL)。存在22.5s的自动端点以防止组织损害。对各动物的两后爪记录PWL2-3次，其含义代表右侧后爪及左侧后爪的基线。该装置经校正以得到大约IOs的PWL。在施用角叉菜胶2h后重新评估PWL。在施用用于止痛评估的化合物后，每小时重新评估PWL历时高达6小时。使用单向AN0VA继而使用Dunnett的t检验将化合物組的PWL与其各对照相比较。每一组动物的最小数目将为6。承重不足可根据BoveSE等人,Weightbearingasameasureofdiseaseprogressionandefficacyofanti-inflammatorycompoundsinamodelofmonosodiumiodoacetate-inducedosteoarthritis.OsteoarthritisCartilage.2003年11月；11(11):821-30的方法来测量。开放场测试可根据PrutL及Belzung，C.Theopenfieldasaparadigmtomeasuretheeffectsofcompoundsonanxiety-likebehaviors:areview.EurJPharmacol.2003;463::3-33的方法进行。运动测试可根据SalmiP及AhleniusS的SedativeeffectsofthedopamineDlenzymeagonistA68930onratopen-fieldbehavior.Neuroreport.2000年4月27曰；11(6):1269-72的方法进行。组合在治疗神经性疼痛中，PDE7抑制剂可与另一药理活性化合物或与两种或两种以上其它药理活性化合物有用地组合。举例而言，如上文所定义的PDE7抑制剂，特别是通式的化合物，或其药物学上可接受的盐或溶剂合物可与一或多种选自下列的药物相组合同时、依序或分别施用类阿片止痛剂，例如吗啡碱(morphine)、海洛因(heroin)、二氛吗啡酉同(hydromorphone)、幾吗啡酉同(oxymorphone)、利富喻(levorphanol)、左洛^一坑(levallorphan)、美沙,酉同(methadone)、度冷丁(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氛可待因(dihydrocodeine)、幾可酉同(oxycodone)、氛可酮(hydrocodone)、丙氧汾(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纟内洛芬(nalorphine)、纳洛酉同(naloxone)、纳曲酉同(naltrexone)、丁丙i若叫卜(buprenorphine)、布托i若(butorphanol)、纳布>4(nalbuphine)或戊峻星(pentazocine);非齒体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹灵(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac),地夫西纳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲灭酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、确'基氣比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥色拉秦(olsalazine)、鳴丙漆(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺p比咬(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac);,巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、4中丁巴t匕妥(butabarbital)、布他t匕妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(raetharbital)、美索t匕妥(methohexital)、戊巴t匕妥(pentobarbital)、笨巴t匕妥(phenobartital)、司可巴》匕妥(secobarbital),他布比妥(talbutal)、塞米乐(theamylal)或戊硫代巴比妥(thiopental);具有镇静作用的苯并二氮杂革，例如氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、安定(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氯羟安定(lorazepam)、去甲羟安定(oxazepam)、羟基安定(temazepam)或三峻仑(triazolam);具有镇静作用的H,拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、p比拉明(pyrilamine)、异丙唤(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯环"秦(chlorcyclizine);，镇静剂，诸如格鲁米特(glutethimide)、安宁(美普巴近)(meprobamate)、甲奮酉同(methaqualone)或氣搭t匕林(dichloralphenazone);,骨骼肌松弛剂，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安宁(carisoprodol)、氯峻沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海拉明(orphrenadine)5NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金刚胺(memanUne)、吡咯并会淋查宁、顺-4-(膦酸基甲基)-2-哌咬羧酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex,吗啡与右曱吗喃的组合制剂)、妥比那梅(topiramate)、奈拉麦仙(neramexane)，或包括NR2B拮抗剂的派辛夫特(perzinfotel)，例如艾芬地尔(ifenprodil)、特拉罗蒂(traxoprodi1)或(-)一(R)+{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-会啉酮；,a肾上腺素能药剂，例如多沙唑溱(doxazosin)、他苏洛辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、地灭米丁(dexmetatomidine)、莫待芬宁(modafini1)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)奮哇啉；三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪唤(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去曱替林(nortriptyline);抗惊厥药，例如痛痉宁(carbamazepine)、乐命达(lamotrigine)、托比拉麦(topiratmate)或丙戊酸钠；速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(aR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)节基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，l-g][1，7〗-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基〗乙氧基-3-(4-氟笨基)-4-吗啉基]-曱基]-l，2-二氢-3H-l，2，4-三唑-3-酉同(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-曱氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]-曱氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S);,毒蕈碱拮抗剂，例如氧基羟丁宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙旅维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索非那辛(solifenacin)、替米维林(temiverine)及异丙托铵(ipratropium);C0X-2选择性抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、中白瑞考昔(parecoxib)、^f戈地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、埃托昔布(etoricoxib)或卢米罗可(lumiracoxib)j煤焦油止痛剂，特别是朴热息痛(paracetamol);精神抑制剂，诸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟咪咬醇(haloperidol)、羟艰氯丙嚷(perphenazine)、甲硫钛漆(thioridazine)、美索达*(mesoridazine)、三氣拉唤(trifluoperazine)、氣非那唤(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、齐艰西酮(ziprasidone)、查疏平(quetiapine)、色亭p引咮尔(sertindole)、阿立旅峻(aripiprazole)、索纳旅唑(sonepiprazole)、布龙色林(blonanserin)、伊洛培酮(iloperidone)、艰罗匹隆(perospirone)、查丙灵(raclopride)、佐替平(zotepine)、比氟诺西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、阿。米舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈i旦(osanetant)、利莫那多王(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、Miraxion⑧或撒利左i旦(sarizotan);香草精类受体激动剂(例如树脂氟瑞辛)或拮抗剂(例如卡普撒平(capsazepine));p-肾上腺素能药剂，诸如普萘洛尔；*局部麻醉剂，i者^口美西律(mexiletine);皮质类固醇，诸如地塞米松(dexamethasone);5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT節D激动剂，诸如依来曲普坦(eletriptan)、舒玛曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan);5-HT2A受体拮抗剂，诸如R(+)-ct-(2，3-二甲氧基-苯基)一l一[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);參胆碱能(烟碱)止痛剂，诸如依普克林(isp醒icline)(TC-1734)、(E)-N-曱基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基曱氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟械；Tramadol;PDEV抑制剂，诸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基+(3，4-亚甲基二氧基苯基)-吡溱并[2'，r:6，1]-吡啶并[3，4-b]-引咮-1，4-二酮(IC-351或他达那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4]三噪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7&吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7F吡唑并[4，3-^]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；大麻素^代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；5-羟色胺重摄取抑制剂，诸如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代i射物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西它普兰(citalopram)、西它普兰代谢物去甲基西它普兰、依地普兰(escitalopram)、d，1-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲峻酮(trazodone);正肾上腺素(去甲肾上腺素)重摄取抑制剂，诸如麦普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氣平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非佐拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代谢物羟基丁胺苯丙酮、诺米芬辛(nomifensine)及维洛沙^(viloxazine)(Vivalan)，特别是选择性正肾上腺素重摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀；*双重5-羟色胺-正肾上腺素重摄取抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物0-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)及丙咪唤(imipramine);"秀导型一氧化氮合酶(iN0S)抑制剂，诸如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]"，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-曱基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(IR，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯曱腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟曱基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄氨基)乙基]苯基]塞吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈旅齐(donepezil);前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，诸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(IS)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯曱酸；白三烯B4拮抗剂，诸如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-曱氧苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONOMO57)或DPC-llWO;，5-脂氧合酶抑制剂，诸如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-会诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504);钠通道阻断剂，诸如利度卡因(lidocaine);5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron);及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。PDE7抑制剂以治疗有效量施用于患者。在治疗神经性疼痛中，PDE7抑制剂可单独或作为药物学上可接受的组合物的部分而施用。药物物质本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可以例如酸加成盐或碱盐的药物学上可接受的盐的形式施用。合适的酸加成盐自形成无毒的盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磚酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、曱苯磺酸盐及三氟乙酸盐。合适的碱盐自形成无毒的盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、卡星青霉素盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、胺丁三醇盐及锌盐。酸及碱的半盐亦可形成，例如半硫酸盐及半钓盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl及Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。药物学上可接受的盐可通过下列三种方法中之一或多种来制备(i)通过使化合物与所要的酸或碱反应；(ii)通过自化合物的合适的前体移除酸或碱不稳定保护基，或通过使用所要的酸或碱使例如内酯或内酰胺的合适的环状前体开环；或(iii)通过与适当的酸或碱反应，或借助于合适的离子交换柱而将化合物的一种盐转化成另一种盐。所有三种反应通常均在溶液中进行。所得的盐可沉淀并通过过滤而收集，或可通过蒸发溶剂而回收。所得的盐中的离子化程度可自完全离子化至几乎不离子化。本发明的化合物可以未溶剂化及溶剂化的形式存在。本文中使用术语'溶剂合物'以描述包含本发明的化合物及化学计算量的一或多种药物学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语'水合物'在该溶剂为水时釆用。包括于本发明的范畴内的为诸如包合物、药物_宿主包合复合物的复合物，其中与上述溶剂合物相反，药物及宿主系以化学计量或非化学计量的量存在。亦包括者为含有可为化学计量或非化学计量的量的两种或两种以上有机和/或无机组份的药物的复合物。所得的复合物可离子化、部分离子化或未离子化。关于这些复合物的综述，参见Haleblian的JPharmSci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。下文中提及本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)包括提及其盐、溶剂合物及复合物，及提及其盐的溶剂合物及复合物。本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可以前药的形式施用。前药为其本身可具有较少药理活性或无药理活性，但其可在施用于体内或体上时(例如)通过水解切割而转化成具有所要活性的化合物的化合物。关于前药用途的其它信息可于Pro-drugsasNovelDeliverySystems,14巻，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(编者E.B.Roche,美国药物学会)中找到。前药可如(例如)通过以本领域技术人员称为'前部分(pro-moiety)'的某些部分来置换存在于化合物中的适当的官能团而产生，如(例如)H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier，1985)中所描述。前药的一些实例包括(i)若化合物含有羧酸官能团(-C00H),则前药为其酯，例如其中通式的化合物的羧酸官能团的氩由(d-C8)烷基置换的化合物；(ii)若化合物含有醇官能团(-0H)，则前药为其醚，例如其中该化合物的醇官能团的氢由(C「a)烷酰基氧甲基置换的化合物；及(iii)若化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中H)，则前药为其酰胺，例如其中该化合物的氨基官能团的一或两个氢(视具体情况而定)由(d-d。)烷酰基置换的化合物。根据前述实例及其它前药类型的实例的置换基团的其它实例可在上述参考文献中找到。此外，某些化合物其本身可充当其它化合物的前药。亦包括于本发明的范畴内者为本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)的代谢物，意即，在施用药物后形成于体内的化合物。根据本发明的代谢物的一些实例包括(i)若化合物含有曱基，则为其羟甲基衍生物(-CH3—-CH20H);(ii)若化合物含有烷氧基，则为其羟基衍生物(-OR—-OH);(iii)若化合物含有叔氨基，则为其仲氨基衍生物(-NRA2—-NHRi或-NHR2);(iv)若化合物含有仲氨基，则为其伯(氨基)衍生物(-NHR1—-NH2);(v)若化合物含有苯基部分，则为其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH);及(vi)若化合物含有酰氨基团，则为其羧酸衍生物(_C0NH2—-C00H)。含有一或多个不对称碳原子的本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可作为两种或两种以上立体异构体而存在。若化合物含有烯基或亚烯基，则几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。若结构异构体可经由低能障而互相转化，则可出现互变异构的异构现象('互变异构现象0。其可采取含有(例如)亚氨基、酮基或肟基的通式的化合物中的质子互变异构，或含有芳族部分的化合物中的所谓价互变异构的形式。因而单一化合物可展示一种以上异构类型。顺/反异构体可通过例如色i瞽法及分步结晶法的本领域技术人员熟知的常规技术分离。用于各对映异构体的制备/分离的常规技术包括自合适的旋光纯前体的手性合成，或使用(例如)手性高压液相色语(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与例如醇的合适的旋光化合物反应，或在通式的化合物含有酸性或碱性部分的情况下与诸如1-苯乙胺或酒石酸的碱或酸反应。所得的非对映混合物可通过色谱法和/或分步结晶法而分离，且非对映异构体的一或两者通过本领域技术人员熟知的方法转化成对应的纯对映异构体。手性化合物(及其手性前体)可以对映异构性富集的形式使用色谱法(通常HPLC)在具有由含有以体积计G至50%(通常2%至20%)的异丙醇及以体积计0至5%的烷基胺(通常0.1%二乙胺)的烃(通常庚烷或己烷)组成的移动相的不对称树脂上获得。浓缩洗脱液提供富集的混合物。立体异构聚结物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见例如，E.L.Eliel及S.H.Wilen的StereochemistryofOrganicCompounds(Wiley,纽约，1994)。本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可以一或多种同位素形式存在，其中一或多个原子由具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占支配地位的原子质量或质量数的原子置换。同位素的实例包括氢的同位素，诸如211及力；碳的同位素，诸如UC、"C及"C;氯的同位素，诸如"C1;氟的同位素，诸如18F;碟的同位素，诸如1231及1251;氮的同位素，诸如"N及"N;氧的同位素，诸如150、170及180;磷的同位素，诸如"P;及硫的同位素，诸如"S。某些同位素标记化合物(例如，那些掺入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氳(意即，力)及碳-14(意即，"C)由于其易于掺入及现成的检测方法而尤其适用于此目的。以诸如氘(意即，2H)的较重同位素取代可提供由于更高的代谢稳定性产生的治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，且因此在一些情形下可为优选的。以诸如"C、18F、"0及"N的发射正电子的同位素取代可用于正电子断层扫描(PET)研究中，以检查底物酶占有率。同位素标记化合物可通常通过常规技术来制备。根据本发明的药物学上可接受的溶剂合物包括那些物质，其中结晶的溶剂可经同位素取代，例如020、d「丙酮、d广DMSO。药物产品希望用于药物用途的本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可作为结晶或非晶型产物来施用。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法(例如)作为固体栓块、粉末或膜而获得。微波或射频干燥可用于此目的。其可单独地施用，或与本发明的一或多种其它化合物组合施用，或与一或多种其它药物组合(或作为其任何组合)施用。一般而言，其将作为与一或多种药物学上可接受的赋形剂结合的制剂施用。本文中使用术语'赋形剂'以描述除本发明的化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将很大程度上视诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响以及剂型性质的因素而定。本领域技术人员将易于明了适于本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)的递送的药物组合物及其制备方法。这些组合物及其制备方法可(例如)在Remington'sPharmaceuticalSciences,19版(MackPublishingCompany,1995)中找到。经口给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可经口施用。经口给药可涉及吞咽，以使得化合物进入胃肠道，或可釆用口腔或舌下给药，化合物通过这种途径自口直接进入血流。适于经口给药的制剂包括诸如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶嚢、糖锭(包括充液的)、咀嚼剂、多微粒及纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜、珠粒、喷雾的固体制剂及液体制剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这些制剂可作为软胶嚢或硬胶嚢中的填充剂，且通常包含例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油的载体，以及一或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂亦可通过固体的重配(例如自药嚢)来制备。本发明的PDE7抑制剂(例如本发明的通式的化合物)亦可以诸如那些在Liang及Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986(2001)中所描迷的快速溶解、快速崩解性剂型使用。对于片剂剂型而言，取决于剂量，药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更通常为剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧曱基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量°/。至20重量％。黏合剂一般用于赋予片剂制剂黏性品质。合适的黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钓。片剂亦可可选地包含诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80的表面活性剂，及诸如二氧化硅及滑石粉的助流剂。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。片剂亦一般含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钾、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量°/。至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及味道遮掩剂。例示性片剂含有高达约80%药物、约10重量％至约90重量％黏合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。片剂掺合物可经直接压缩或通过滚轮压缩以形成片剂。或者片剂掺合物或掺合物的部分可在制成片剂之前经湿式、干式或熔融微粒化、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一或多个层且可经包衣或未经包衣；其可甚至经嚢封。片剂的配制论述于H.Lieberman及L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,巻1(MarcelDekker，NewYork,1980)中。用于人类或兽医用途的可消费的口服薄膜通常为可迅速溶解或黏膜勦附的柔软水溶性或遇水膨胀的薄膜剂型，且通常包含通式的化合物、成膜聚合物、黏合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、黏度调节剂及溶剂。制剂的一些组份可执行一种以上的功能。本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可为水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常占溶质的1重量°/。至80重量％，更通常20重量％至50重量％。较不可溶的化合物可占组合物更高比例，通常高达溶质的88重量％。或者，本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可为多重颗粒珠子的形式。成膜聚合物可选自天然的多糖、蛋白质或合成的水胶体，且通常以0.01至99重量°/。的范围，更通常以30至80重量％的范围存在。其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、膨化剂、消泡剂、表面活性剂及味道遮掩剂。根据本发明的薄膜通常通过使涂覆至可剥型衬底支持物或紙张上的薄水性膜蒸发干燥来制备。其可在干燥烘箱或管道(通常为组合的涂布干燥机)中进行，或通过冷冻干燥或真空处理来进行。用于经口给药的固体制剂可经配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。用于本发明的目的的合适的改释型制剂在美国专利第6，106，864号中描述。诸如高能分散体及渗透性及包衣颗粒的其它合适的释放技术的细节将在Verma等人的PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2)，1-14(2001)中找到。口香糖在实现受控释放上的用途描述于W000/35298中。非经肠给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)亦可直接施用至血流、肌肉或内脏中。用于非经肠给药的合适的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。用于非经肠给药的合适的装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器及输液技术。非经肠制剂通常为可含有诸如盐、碳水化合物的赋形剂及緩冲剂(优选至3至9的pH)的水溶液，但对于一些应用，其可更适当配制为无菌的非水性溶液，或配制为将与诸如无菌无热原的水的合适载体结合使用的干燥形式。非经肠制剂在无菌条件下(例如)通过冻干的制备可易于使用本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。用于非经肠溶液的制备中的本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)的溶解度可通过使用诸如掺入溶解度增强剂的适当配制技术而增力口。用于非经肠给药的制剂可经配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。因此本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可经配制为固体、半固体或触变液体，以用于作为提供活性化合物的改性释放的植入式贮库给药。这些制剂的实例包括药物包被支架及聚乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球。局部给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)亦可局部(意即，皮肤或经皮)施用至皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳骨、软骨、粉剂、敷料、发泡体、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液态凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透增强剂-参见例如，Finnin及Morgan的JPharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。局部给药的其它方法包括由电穿孔、离子导入疗法、超声药物透入疗法、超声电渗法及显微针或无针(例如，Powderject、Bioject,等等)注射的递送。用于局部给药的制剂可经配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。吸入/鼻内给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)亦可通常以干燥粉末的形式(单独、作为(例如)以与乳糖的干燥掺和物的混合物，或作为混合组份微粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)自干燥粉末吸入器或作为气溶胶喷雾剂自加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选为使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebuliser)在使用或未使用诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2,3，3，3-七氟丙烷的合适推进剂的情况下经鼻内或通过吸入来施用。对于鼻内用途而言，粉末可包含例如脱乙酰壳多糖或环糊精的生物黏着剂。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于分散、溶解或扩展活性成份释放的合适替代试剂、作为溶剂的推进剂及诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸的可选表面活性剂。在用于干燥粉末或悬浮液制剂之前，药品经微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。其可通过诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用以形成纳米微粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥的任何适当的粉碎方法来实现。用于吸入器或吹入器的胶嚢(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡药及药包可经配制以含有本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)、诸如乳糖或淀粉的合适的粉末基质及诸如7-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的效能修饰剂的粉末混合物。乳糖可为无水的或为单水合物的形式，后者优选。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次启动可含有lng至20mg本发明的化合物，且启动体积可自ljul变化至100p1。典型制剂可包含本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。诸如薄荷醇及左旋薄荷醇的合适的香料，或诸如糖精或糖精钠的甜味剂可添加至意欲用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂。用于吸入/鼻内给药的制剂可使用(例如)PGLA而配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。在干燥粉末吸入器及气溶胶的情形下，剂量单位通过递送经计量的量的阀来确定。总的日剂量可以单一剂量施用，或更通常作为分开剂量在一日内给药。直肠/阴道内给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可(例如)以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或阴道施用。可可脂为常规栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。用于直肠/阴道给药的制剂可经配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。眼/耳给药本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)亦可通常以等渗的经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴的形式直接施用至眼睛或耳朵。适于眼及耳给药的其它制剂包括软骨、生物可降解(例如，可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及非生物可降解(例如，硅酮)植入物、糯米纸嚢剂、晶状体及颗粒或诸如非离子表面活性剂嚢泡(niosome)或脂质体的囊泡状系统。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素的纤维素聚合物，或例如结兰胶(gelangum)的杂多糖聚合物可与诸如氯节烷铵的防腐剂一起掺入。这些制剂亦可通过离子导入疗法递送。用于眼及耳给药的制剂可经配制为即释型和/或改释型。改释型制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向或程序化释放。其它技术本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)可与诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物的可溶巨分子实体组合，以改良其用于任何前述给药模式中的溶解度、溶解速率、味道遮掩、生物利用度和/或稳定性。举例而言，发现药物-环糊精复合物一般适用于多数剂型及给药途径。可使用包合及非包合复合物。作为与药物直接复合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，意即，作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是ot-、及Y-环糊精，其实例可在国际专利申请案第91/11172号、第W094/02518号及第W098/55148中找到。部件试剂盒由于可能希望施用活性化合物的组合，例如，出于治疗特定疾病或病状的目的，所以至少其中之一含有本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)的两种或两种以上药物组合物可^f更利地以适于组合物共同施用的试剂盒的形式组合亦在本发明的范畴内。因此本发明的试剂盒包含两种或两种以上单独的药物组合物，至少其中之一含有本发明的PDE7抑制剂(例如根据本发明的通式的化合物)以及用于独立保持所述组合物的构件，诸如容器、分开的瓶或分开的箔封包。此类试剂盒的实例为用于片剂、胶嚢及其类似物的封装的常见泡罩包装。本发明的试剂盒尤其适用于施用不同剂型(例如经口及非经肠)，适用于在不同用药间隔下施用单独的组合物，或适用于针对彼此滴定单独的组合物。为有助于顺应性，试剂盒通常包含给药的指导，且可提供有所谓记忆辅助物。剂量对于向人类患者给药而言，本发明的PDE7抑制剂(例如通式的化合物)的总日剂量通常处于范围0.1mg至lg内，当然视给药模式而定。药物制剂的要素优选为单位剂型。在此型中，将制剂再分成含有适当量的活性组份的单位剂量。单位剂型可为诸如包装片剂、胶嚢及瓶装或安瓶装粉末的包装制剂(该包装含有分立量的制剂)。同样，单位剂型其本身可为胶嚢、片剂、药包或含片，或其可为以包装形式的适当数目的任何这些物质。单位剂量制剂中的活性组份的量可根据特定应用及活性组份的效能而自0.1mg至1g变化或调整。在医疗用途中，药物可作为(例如)100或300mg的胶囊每日施用一至三次。在治疗用途中，用于本发明的药物方法中的化合物以每日约0.01mg至约100mg/kg的起始剂量施用。约0.01mg至约100mg/kg的日剂量范围优选。总日剂量可以单一剂量或分开剂量施用，且可依据医师的判断而超出本文中给出的典型范围。这些剂量是基于具有约60kg至70kg的重量的平均人类对象。医师将易于能够判定针对体重超出此范围的对象(诸如嬰儿及老年人)的剂量。为避免疑问，本文提及"治疗"包括提及根治性、緩解性及预防性治疗。下列实施例说明本发明的实施方案及原理实施例关于式(IV)的化合物的一般方法式(IV)的所有化合物可通过在下文描述的一般方法中所描述的程序，或通过在实施例部分及制备部分中所描述的具体方法，或通过其常规修改来制备。除其中使用的任何新颖的中间物以外，本发明亦涵盖这些用于制备式(IV)的化合物的方法的任何一种或多种。使用下列缩写DMF-二甲基甲酰胺DMS0-二甲亚砜TEMP0-2，2，6，6-四甲基艰咬-N-氧化物THF-四氢p夫喃式(IV)的化合物可如下文流程1中所示制备。在流程l中，P代表羟基保护基，其合适的实例描述于T.W.Greene及P.Wuts，Wiley及Sons的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(1991)中，且LG代表合适的离去基，诸如卣素或磺酸酯(例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟曱磺酸酯)。优选P为苄基且LG为对曱苯磺酸酯。步骤(a):式(Iir)的化合物可于Or至室温下在合适的溶剂(例如吡啶或二氯甲烷)中在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，自化合物(ir)及能够将羟基转化为离去基的通常为磺酰化试剂(例如甲磺酰氯或对曱苯磺酰氯)的适当试剂历时15分钟至24小时来制备。优选条件为室温下，在二氯甲烷中的1当量化合物(ir)，1.2当量对甲苯磺酰氯，2当量吡啶，历时18小时。步骤(b):式(IVO的化合物可于50-120。C下在适当溶剂(例如DMF、DMS0)中在合适碱(例如CS2C03、1^03)存在下，可选地在冠醚(例如18-冠-6醚)存在下自化合物(IIIO及式(VI')的羟基化合物历时过夜来制备。优选条件为80n下，在DMF中，1当量化合物(VI')，1.1当量化合物(IIIO，1.2当量CS2C03，历时24小时。式(VI')的化合物为大体描述于WO02/074754中的式(I)、(II)及(in)的化合物的优选实施方案。其中X为0，m为1且R为Cl的式(Vr)的特定化合物可如歸.，(2004)，14(18)4627-32所述来制备。步骤(c):式(IV')的化合物可通过在合适溶剂中与去保护剂反应去保护以得到式(VO的化合物。合适的试剂及方法描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。当P为千基时，合适的试剂的实例包括三氯化硼或氯化铁(III)。优选条件为室温下，在二氯曱烷中的1当量化合物(IVO，4当量BC13，历时18小时。步骤(d):式(IV)的化合物可通过在合适溶剂中使用氧化剂来氧化式(VO的化合物而制备。典型的试剂及条件包括催化性三氧化铬及过碘酸015106)，在诸如乙腈的溶剂中，于室温至50。C下，历时18至36小时；或者NaOCl加上NaC102，在诸如乙腈的溶剂中，在催化性TEMPO存在下，于0。C至室温下，历时18至36小时。优选条件为40。C下，在Q.75%乙腈水溶液中，1当量化合物(VO，2.5当量过碘酸，0.02当量Cr03，24小时。式(IV)的化合物或者可通过在二步骤程序中氧化式(V')的化合物(经由式(vir)的醛)而制备，如流程2中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>步骤(a):醇(vo至醛(vno的氧化通常于ox:至室温下在例如乙腈、丙酮的合适溶剂中，使用NaOCl与催化性TEMPO历时2-18小时，或者于0。C至室温下在诸如THF的溶剂中，使用三氧化硫-吡啶复合物与DMSO历时2-18小时来进行。步骤(b):醛(VIIO至酸(IV)的进一步氧化通常于(TC至室温下在诸如叔丁醇水溶液的溶剂中，在磷酸钾存在下使用NaC10,历时2-18小时，或者于(TC至室温下在例如丙酮或乙腈的合适溶剂中，使用三氯异三聚氰酸与催化性TEMPO历时2-18小时来进行。式(IIO的化合物是在文献中已知的。举例而言，其中A为顺-l，3-亚环丁基且B为单键的式(IIO的化合物可如/."e瓜户erir/"7>aw.人(1995)，18，2281-7所述来制备。或者，式(Ib)的化合物，其为其中A为顺-或反-l，3-亚环丁基且B为单键的式(IV)的化合物，可通过标准方法自化合物(VIIIO或化合物(IX')来制备，如流程3所示。反式化合物(IIO及(X')可使用与外/2""/s，(1981)，l中所描述的类似的Mitsunobu化学反应通过反转而分别自顺式化合物(IP)及(XO获得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>(IVb)流程3在流程3中，r为酯残基，其合适的实例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中(例如，(d-》烷基、千基或(+)或(-)-薄荷基)，且LG为离去基，诸如卤素或磺酸酯(例如曱磺酸酯、对曱苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。步骤(a):式(IX')的化合物可通过化合物(VIII')与式Ra0H的合适的醇(例如曱醇、叔丁醇、(-)薄荷醇)在多种条件下反应而制备，其合适的实例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。优选条件为1当量化合物(VIIIO,1.1当量i，r-羰基二咪唑,在乙酸乙酯中回流l小时，随后在室温下，1当量IT0H，历时4小时。步骤(b):化合物(IXO至醇(X')的还原可在诸如THF的合适溶剂中，使用例如硼氢化钠或L-Selectride⑧的合适还原剂来进行。优选条件为(TC下，在20:1THF:曱醇中，l当量化合物(IXO，0.5当量NaBH4，历时20分钟。步骤(c):式(XI')的化合物可使用与流程1步骤(a)中描述的那些试剂及条件类似的试剂及条件自化合物(x')来制备。优选条件为Ot:至室温下，在吡啶中，1当量化合物(X')，1.05当量对甲苯磺酰氯。步骤(d):式(Ia)的化合物可使用与流程1步骤(b)中描述的那些试剂及条件类似的试剂及条件自化合物(XIO及式(VI')的羟基化合物来制备。优选条件为80"C下，在DMF中，1.2当量化合物(XI')，1.0当量化合物(VP)，1.5当量CS2C03，历时18小时。步骤(e):式(Ia)的化合物可经水解以提供式(Ib)的化合物。此反应可在多种条件下实现，其合适的实例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。优选条件为6(TC下，在1:1乙醇水中，化合物(la)，2当量NaOH，历时2小时。化合物(VIir)描述于/.^rg.C力e瓜，(1981)，53,3841-43中，且化合物(IXO描述于/.0/^.C力e瓜，(1994)，59，2132-34中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>^核磁共振(NMR)光i普在所有情形下与所提出的结构一致。特征化学位移(5)以百万分率(ppm)自四甲基硅烷低场使用主要波峰命名的常规缩写(例如，s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽)给出。质镨(m/z)使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)来记录。下列缩写已用于常见溶剂CDC13，氘代氯仿；D6-DMS0，六氖代二甲亚砜。实施例1顺-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，-二氢-:rH-螺[环己烷-l，4'-会唑啉]--基)氧基]环丁烷羧酸将过碘酸(82mg，0.359mmol)与氧化铬(VI)(1.6mg,0.016,1)在99.25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液添加至制备8的醇(50mg，0.14mmol)在99.25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液，维持反应温度在以下。于室温下将反应混合物搅拌18小时。过滤反应混合物，并以99.25:0.75乙腈水、2N盐酸甲醇(5:1)、水及甲醇来洗涤残余物。真空干燥残余物以得到作为白色固体的标题化合物(28mg，Q.077mmol，55%)。'H-,(D「DMS0，400MHz):S1.17(m，1H),1.40-1.65(m，5H)，1.79(m，2H)，2.16(m，2H),2.48(m，2H)，2.72(m，3H)，4.64(m，1H)，6.43(d，1H)，7.0(s，1H)，7.21(d，1H),7.90(s，1H)，12.26(bs，1H).LRMSm/z(APCI):365[M+H]+，406[M+CH3CN+H]+。反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氢-l'H-螺[环己烷-1，「-喹唑啉]-5'-基)氧基]环丁烷羧酸将氧化铬(VI)(12mg，0.11mmol)与过碘酸(3.33g，14.6mmol)的溶液添加至制备11的醇(2.05g,5.84mmol)在含有0.75%水的乙腈(50ml)中的溶液，并于4(TC下将反应混合物搅拌96小时。添加水(100ml)，并将悬浮液搅拌2小时。通过过滤来收集所得的沉淀，并以水洗涤，并真空干燥以得到标题化合物(l.90g，5.2mmol,89%)。'H-腿(D6-DMS0,400MHz):S1.2(m，1H)，1.2(m，2H)，1.6(m，2H),1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，3.1(m，1H)，3.2(s，1H)，4.0(bs，1H),4.8(m，1H)，6.4(d，1H)，7.0(s，实施例21H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H).LRMSm/z(APCI)365[MH]+。制备制备l3-[(千氧基)曱基]-2，2-环丁酮将锌尘(6.54g，0.1mol)悬浮于水(30ml)中，并在添加石克酸铜(n)(780mg，3.1mmol)之前通氩气使悬浮液起泡15分钟。于室温下在氩气下将反应混合物搅拌30分钟。在氩气流下过滤混合物，并以水(100ml)、丙酮(100ml)洗涤固体，并真空干燥4小时。将所得的锌/铜偶在氩气下悬浮于二乙醚1，2-二曱氧基乙烷(70ml:10ml)中，并添加烯丙基爷基醚(4.6ml，30mmol)。经45分钟逐滴添加三氯乙酰氯(9ml，81mmol)在二乙醚1，2-二曱氧基乙烷(58ml:7ml)中的溶液，并将反应混合物加热至回流历时48小时。经由Celite⑧过滤反应混合物，并以二乙醚(3x70ml)洗涤盐。真空蒸发滤液，并将残余物再溶解于己烷(150ml)中。通过过滤移除剩余的固体，并以碳酸氬钠的饱和水溶液(2x1Q0ml)、盐水(80ml)洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。通过以10-25%己烷二乙醚洗脱的硅胶柱色谱来纯化粗物质。标题化合物作为黄色油状物(7.03g，27.3mmol，91%)而获得。丄H-NMR(CDC13,400MHz):63.11-3.21(m，2H),3.48(m，1H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，7.35(m,5H),4.58(s，2H)。制备23-[(千氧基)曱基]环丁酮将锌粉(9.25g，142mmol)添加至制备l的二氯环丁酮(5.98g，23.08mmol)在以氯化铵饱和的甲醇(9Qml)中的溶液，并于室温下将反应混合物搅拌2小时。添加氯化铵，并于室温下进一步将反应混合物搅拌6小时。经由CelUe⑧过滤混合物，并以二乙醚(50ml)洗涤盐。物于二乙醚(200ml)与水(100ml)之间分配。过滤混合物，并以水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。标题化合物作为黄色油状物(3.7g，19.5mmol，84%)而获得。〗H-NMR(CDC1"400MHz):S2.69(m，1H),2.90(m，2H)，3.11(m，2H)，3.60(d，2H)，4.56(s，2H)，7.34(m，5H)。制备3顺-3-[(卡氧基)甲基]环丁醇将三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃(40ml)中的1M溶液逐滴添加至制备2的环丁酮(1.166g，6.13mmol)在四氢呋喃中于-70。C下搅拌的溶液，维持反应温度在-65。C以下。允许反应经18小时升温至室温。以碳酸氩钠的饱和水溶液(25ml)来终止反应混合物，随后冷却至5匸。逐滴添加30%过氧化氢水溶液(4ml)，维持反应温度在l(TC以下。将混合物自水萃取至乙酸乙酯(50ml)中，并以盐水(30ml)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过以25-50%乙酸乙酯戊烷洗脱的硅胶柱色谱来纯化粗物质以得到无色油状物(l.05g，5.5mmol，89°/。)。^-NMR指示获得15:1比率的顺反异构体。^一NMR(CDC13，400MHz):81.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.46(m，2H)，3.45(d，2H)，4.15(q，1H),4.52(s，2H)，7.33(m，5H)。制备44-硝基苯甲酸反-3-[(节氧基)曱基]环丁酯于0。C下，将偶氮二甲酸二乙酯(2g，ll.5mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液逐滴添加至制备3的环丁醇(l.05g，5.47mmol)、4-硝基苯甲酸(1.82g，10.9mmol)及三苯膦(3.016g，11.5mmol)在四氬吹喃(20ml)中的搅拌溶液。于室温下将反应混合物搅拌18小时。真空蒸发溶剂，并将残余物再溶解于二乙醚(30ml)中。通过过滤移除剩余的固体，并真空蒸发滤液。通过以1:10至1:3的乙酸乙酯戊烷洗脱的硅胶柱色谱来纯化粗物质以得到无色油状物(1.64g，4.8mmol，88%)。^-NMR指示获得15:1比率的反顺异构体。〗H-NMR(CDC1"400MHz):S2.40(m，4H)，2.67(m，1H)，3.53(d，2H)，4.57(s，2H)，5.36(q，1H)，7.37(m,5H)，8.20(d，2H),8.29(d，2H)。制备5反-3-[(节氧基)曱基]环丁醇将氢氧化钠(385mg，9.6mmol)在水(25ml)中的溶液添加至制备4的对硝基酯(l.64g，4.8mmol)在1，4-二噁烷(35ml)中的溶液，并在室温下将反应混合物搅拌30分钟。添加乙酸(O.4ml，7mmo1)，并真空浓缩混合物。将残余物自碳酸氢钠的饱和水溶液萃取至乙酸乙酯(20ml)中，经硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。标题化合物作为黄色油状物而获得(850mg，4.4mmol，92%)。力-NMR(CDC1"400MHz):52.08(m，2H)，2.20(m，2H)，2.47(m，1H)，3.47(d，2H),4.39(q，1H)，4.52(s，2H)，7.34(m，5H)。制备6对曱苯磺酸反-3-[(节氧基)曱基]环丁酯于O'C下将对甲苯磺酰氯(l.18g,6.2mmol)逐份添加至制备5的环丁醇(850mg，4.42mmol)在吡咬(5ml)中的搅拌溶液，并于室温下将反应混合物搅拌18小时。真空浓缩溶剂，并将残余物再溶解于乙酸乙酯(30ml)中，以2N盐酸(30ml)、碳酸氢钠的饱和水溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。通过以二氯甲烷洗脱的硅胶柱色傳来纯化粗物质。标题化合物作为无色油状物(1.53200680009067.5说明书第86/97页g,4.4mmol)而获得。!H-NMR(CDC13，400MHz):52.15(m，2H),2.31(m，2H)，2.44(s，3H)，2.49(m，1H)，3.4(d，2H)，4.49(s，2H)，4.93(q，1H)，7.32(m，7H)，7.75(d，2H)。制备7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>5/-({顺-3-[(千氧基)甲基]环丁基}氧基)-8'-氯-rH-螺[环己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮将8'-氯-5'-羟基-l'H-螺[环己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(如"/oorg.#eAZe"，(2004)，14(18)，4627—4632中所描述来制备)(640mg，2.4mmol)、碳酸钾(400mg，2.9mmol)及18-冠-6醚(767mg，2.9mmol)与二甲基甲酰胺(8ml)组合，并将反应混合物加热至80。C。添加3份制备6的曱苯磺酸酯(lg,2.9mmol)在二曱基甲酰胺中的溶液，并将混合物于80X:下进一步加热18小时。将反应混合物于乙酸乙酯(IOOml)与水(150ml)之间分配，并通过过滤来收集固体。分离相，并以乙酸乙酯再萃取水相，以盐水稀释，并再次萃取至乙酸乙酸中。真空浓缩合并的有机相，并以水及甲醇来研磨残余物。通过以二氯甲烷至二氯甲烷乙酸乙酯(l:l)洗脱的硅胶柱色谱来纯化合并的粗产物，以获得作为灰白色固体的标题化合物(685mg，1.156mmol，64%)。力-NMR(D6-DMS0,400MHz):S1.1(m，1H)，1.4(m，2H),1.6(m，3H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H),2.3(m，1H),2.5(m，4H),3.4(s，2H)，4.4(s，2H)，4.6(m，1H),6.4(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d,1H)，7.3(m，5H)，7.8(s，1H)。制备8-氯-5'-{[顺-3-(羟甲基)环丁基]氧基}-rH-螺[环己烷-l，4'-查唑啉]-2'(3'H)-酮将三氯化硼-二甲硫复合物在二氟甲烷(l.8ml,3.6mmol)中的2M溶液添加至制备7的爷醇(400mg，0.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。添加碳酸氩钠的饱和水溶液(10ml)，并将混合物搅拌5分钟。添加二氯甲烷及水，并通过过滤来收集所得的固体。标题化合物作为白色固体而获得(230mg，0.657mmol,73%)。力-纖(D「DMS0，400MHz):51,17(m，1H)，1.42(m，2H)，1.57(m，3H)，1.82(m，4H)，2.05(m，1H)，2.45(m，4H),3.38(t，2H),4.58(m，2H)，6.41(d，1H)，6.99(s，1H)，7.20(d，1H)，7.86(s，1H).LRMSra/z(APCI)351[MH]+。制备9对曱苯磺酸顺-3-[(节氧基)甲基]环丁酯将吡啶(14.3ml，176fflfflol)及对甲苯磺酰氯(20.2g，105.9mmo"添加至制备3的醇(17g，88.4mmol)在二氯甲烷(90ml)中于5。C下搅拌的溶液，并于室温下将反应混合物搅拌18小时。以二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，以2N盐酸(50ml)、碳酸氬钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。通过以戊烷乙酸乙酯(19:1、9:1、4:l)洗脱的硅胶柱色谙来纯化粗物质。标题化合物作为无色油状物(24.8g，71.6mmol，81%)而获得。丄H-腿(CDC1"400MHz):51.95(m，2H)，2.1(m，1H)，2.35(m,2H)，2.45(s，3H),3.4(m，2H),4.5(s，2H)，4.7(m,1H),7.3(m，7H)，7.8(m，2H).LRMSm/z(ESI)347[MH]+。5'-({反-3-[(节氧基)甲基]环丁基}氧基)-8'-氯-l'H-螺[环己烷制备-l，4'-会唑啉]-2'(3'H)-酮(T。、oV^。CIH方法A将碳酸铯(730mg，2.24mmol)添加至8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(500mg，1.87mmol)在二甲基曱酰胺(2ml)中的搅拌悬浮液，并将反应混合物加热至80。C。5分钟后添加制备9的甲苯磺酸酯(710mg,2.05mmol)在二曱基甲酰胺(1ml)中的溶液，并于80。C下将反应混合物加热18小时。将混合物自盐水(60ml)萃取至乙酸乙酯(lx80ml、2x30ml)中，以盐水(3xl00ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。标题化合物作为略微不纯的膏状固体(800mg，0.96mmol，96%)而得到。方法B将碳酸钾(590mg，4.27mmol)及18-冠-6醚(l.1g，4.27mmol)添加至8'-氯-5'-羟基-!TH-螺[环己烷-l，^-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(950mg，3.56mmol)在二甲基曱酰胺(12ml)中于80。C下搅拌的溶液。在添加制备9的甲苯磺酸酯(1.48g，4.27mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液前将反应混合物搅拌10分钟。于80"C下将反应混合物加热24小时。将混合物倾于水甲醇(75ml:25ml)上，搅拌10分钟并通过过滤收集所得的沉淀，并以曱醇洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中，经由061"6@过滤，并真空干燥所得的滤液，以得到作为反顺异构体的9:1混合物的标题化合物(887mg，2.0mmol，56%)。力-賺(CDC1"400MHz):S1.3(m，1H)，1.5-1.9(m，9H),2.4(m,3H),2.6(m，2H),3.5(d，2H)，4.6(s，2H),4.75(m，1H)，5.85(bs，1H)，6.25(d,1H),7.05(bs，1H),7.1(d，1H)，7.3-7.4(m，5H).LRMSm/z(ESI)441圃+。制备118'-氯-5'-{[反-3-(羟甲基)环丁基]氧基}一rH-螺[环己烷-l，4'-奮唑啉]-2'(3'H)-酮H。、0CIH将三氯化硼-二曱硫复合物在二氯甲烷(15ml)中的2M溶液逐滴添加至制备10的千醚(3.5g，7.9mmol)在二氯曱烷(80ml)中的溶液，并于室温下将反应混合物搅拌18小时。将混合物倾于碳酸氢钠的饱和水溶液(200ml)中，并搅拌直至停止起泡。将混合物萃取至二氯曱烷(lx200ml、2x100ml)中，以盐水(50ml)洗涤，经石克酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将粗物质自乙腈再结晶以得到作为91:9比率的反顺产物的标题化合物(2.33g，6.65mmol，84%)。力-腿(CDC1"400MHz):S1.3(m，1H),1.5(m，2H),1.8(m，5H)，2.4(m，4H)，2.6(m，3H)，3.8(d，2H)，4.8(m，1H)，5.7(bs，1H)，6.25(d，1H),7.0(bs，1H),7,1(d，1H).LRMSm/z(ESI)351師]+。实施例1及2的测定式(IV)的化合物抑制PDE7的能力可使用下列测定方案来测量。PDE7A及PDE7B酶催化，5'-环腺苷单磷酸酯(cAMP)水解为5'腺苷单磷酸酯(5'AMP)。于室温下在多孔板中温育PDE酶、PH]-cAMP及测试化合物。温育通过添加市售的含有硫酸锌的硅酸钇闪烁亲近测定(SPA)珠子来终止。硅酸钇珠子优先结合线性核苷酸，因此酶促反应的产物卩H]-5'AMP结合至珠子以产生由闪烁计数器检测的光信号。所产生的信号的量直接与所形成的产物的量相关，且因此与酶的活性相关。最大信号在酶及底物单独温育的情况下获得。背景信号自不含有酶的孔或自含有超极量浓度的已知PDE7A/B抑制剂测量。各纯化批次的酶经品质控制，且其L、V^及比活性在用于化合物抑制研究之前自动力学研究测定。相对于最大反应及背景反应来计算酶受测试化合物的抑制。使用这些数据相对于所获得的最大及最小值来计算％抑制值。工作溶液的制备1000ml緩冲液储备自下列成份来制备:<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>于室温下将储备緩冲液调整至pH7.4,并随后经由0.2pm过滤器过滤。储备緩冲液自制备日起于4t:下稳定1个月。在实验当日，将牛血清白蛋白(BSA，可购自Sigma)添加至所需体积的緩冲液以产生0.00625%BSA最终溶液。其通过如下制备储备10%bsa溶液而实现储备10%bsa溶液的制备将1gBSA溶解于10ml纯水中，通过倒置而混合以确保均匀性及在适当标记的试管中等分为ioojui体积。10。/。bsa溶液于-:20"c下稳定高达6个月。将储备10%BSA储备溶液的等分试样移出储存，并允许在用于如下产生bsa工作溶液之前于室温下解冻10ml工作BSA测定緩冲液的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>标准化合物及对照的制备WO02/074754的实施例75的化合物5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[环己烷-l-4'-(3'，4'-二氢)喹唑啉]-2'(l'H)-酮(下文"化合物A")用作标准。在100%DMSO中制备的4mM储备溶液可在4。C下储存。DMSO的体积可如下进行计算化合物之重量DMS0的体积(ml)-:合。物:分里Ax25030xMax对照为100%DMSO的溶液。30xMin对照使用30juM于100%DMSO中的化合物A不产生酶活性而实现。5ml的化合物A的30jaM溶液可通过将4.962ml的100%DMSO添加至37.5n1的4mM化合物A来制备。方法在测定当日，如先前详细描述来制备lx最终测定緩冲液，并存放于水上直至需要时。动力学研究对于各新批次的酶，测定Km，并评估为在45分钟内获得~1000cpm信号同时保持于反应进程曲线的线性部分所需酶的量。理想地，<io%的可用[3H]-cAMP将在测定过程期间水解。酶溶液已使用含有全长PDE7A及PDE7B酶的细胞溶胞物来进行此测定的最优化。酶在此细胞溶胞物样品中的浓度未知，因此细胞溶胞物之比活性用作量度，以确保使用相同的每一孔的活性，而与浓度/活性的任何批次至批次变化无关。PDE7A/B酶的制备制备PDE7储备酶，并于-20t:下以适当大小的等分试样存放，以减少冷冻/解冻循环的数目。下表展示为配制9mlPDE7A/B酶溶液所需的体积。将PDE7A稀释至1/8000，并将PDE7B稀释至1/10000。<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>酶溶液制备后，在使用前将其存放于冰上。50nM腺苷3、5'-环磷酸酯(cAMP)底物溶液的制备底物由未标记cAMP及以氚进行放射性标记的cAMP([3H]-cAMP)的混合物组成。[3H]-cAMP的储备的规格将确定所使用的体积。下文描述Y吏用1mCi/ml及24Ci/imnol(因此41.66pM)的。H]-cAMP储备来制备9ml的底物溶液目前酶批次的Km如下PDE7A-20nMPDE7B-100nM测定需要15ja1底物溶液待分配于30"1总测定体积中，意即在测定板中发生x2稀释度。需要~25nM的最终测定[cAMP]，因此制备~50nM[3H]-cAMP。9ml的底物溶液通过将10.8|i1的[3H]-cAMP(可购自Amersham)与8975m1的测定緩沖液混合来制备。cAMP的准确浓度通过将3个样品的15jii1放入闪烁瓶中来判定。随后添加4mlStarscint⑧(闪烁混合液，可购自PerkinElmer),且试管在卩-计数器上在dpm程序上计数。放射性配体的浓度通过下列等式来判定[放射性配体〗(M7(2.22x1012)x(比活性)x(样品体积)(dpm/Ci)(Ci/Mo1)(L)随后将浓度除以2以允许在测定板中发生x2稀释度。6.6mg/ml珪酸钇PDESPA珠子的制备磷酸二酯酶SPA珠子(硅酸钇)可购自Amersham。依照制备商的建议，珠子的瓶使用28ml蒸馏水或去离子水(~20mg/ml)复水。复水珠子在存储于2-8t:下时稳定1个月。为制备用于测定的珠子，将复水珠子3倍稀释于无菌二次蒸馏水(6.6mg/ml)中。珠子可沉淀，因此在分配时将其恒定地搅拌/搅动。将30n1的~6.6mg/ml珠子添加至30jli1测定，从而得到~0.2毫克/孔的最终珠子浓度。使化合物稀释度及"背景"孔比在测定板中为允许1p1化合物由29jal其它测定组份(14jil酶及15ju1放射性配体)稀释所需的强30倍。因此对于10pM的最终测定浓度而言，化合物在化合物添加板中必须为300jaM。4mM化合物储备供应于100%DMS0中(或自粉末提交配制成S)4mM)。其需要在DMS0中进行1/13.33稀释。测定方案在试剂测定添加之前立即将1M1测试化合物转移至合适的多孔测定板中，随后将14p1酶溶液添加至测定板，继而添加15iul底物溶液(意即，最终测定体积30pi,具有1pM的最终筛选化合物浓度)。随后使用板密封物将板密封，并于室温下在板震荡器上培养45分钟。随后添加30pl硅酸钇PDE4SPA珠子，确保珠子的恒定搅拌以在测定板中得到平均分布。随后使用板密封物将板密封，并于室温下在板震荡器上培养30min。随后在于200g下将板旋转1min之前允i午珠子;兄;定30min。随后在例如NXT-TopCountTM(可购自PerkinElmer)的合适的放射性计数器上使用相关方案(每一孔30秒判读时间)来判读板。使用最小平方算法将数据拟合成S型曲线。使用Cheng-Prussof等式将ICs。值转化成K!值:<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>本发明的化合物的PDE7抑制活性根据以上方案来测试。所获得的Ki值如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>实施例3下列实例说明本发明的实施方案及原理，且包含使用有效且选择性的PDE7抑制剂5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-1，4'-会唑啉]-2'(FH)-酮。抑制剂5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-1，4'-奮唑啉]-2'(l'H)-酮的结构为:实施例3的测定用于体内模型的动物将自CharlesRiver(Manston,Kent,UK)获得的重量为150-400g的雄性SpragueDawley大鼠以4个组圏养。所有动物均置于12h光/暗循环下(在07时00分时打开光)并自由获取食物及水。所有实验均由对处理不了解的观察者进行，并根据内政部动物(科学程序)法案1986来进行。神经性疼痛的慢性缩窄性伤害(CCI)大鼠模型如先前由Bennett及Xie所描述来执行坐骨神经的CCI(BennettGJ，XieYK.Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman.Pain:33:87-107,1988)。以2%异氟烷/02混合物使动物麻醉。将右侧后大腿剃毛，并以1°/。碘擦洗。随后将动物转移至恒温毯历时程序的持续时间，并经由鼻锥在手术期间维持麻醉。将皮肤沿着大腿骨的线切开。通过经由股二头肌的钝器剥离将总坐骨神经暴露于大腿的中间处。在最接近坐骨三叉点处，将约7mm的神经通过在神经下插入镊子而游离并将神经轻轻自大腿提出。使用镊子在神经下将缝线拉出，并以简单的结系上直至感到轻微阻力，并随后打双结。重复该程序直至在神经周围以大约lmm间隔松散地系上4个绑结(4-0丝绸)。逐层关闭切d。评估大鼠的静态及动态异常性疼痛静态异常性疼痛在异常性疼痛评估之前使动物习惯于线底部测试箱。静态异常性疼痛通过以对后爪的脚底面的力的递增顺序(O.6、1、l.4、2、4、6、8、10、15及26克)应用弗雷氏毛(Stoelting，WoodDale,Illinois,USA)来评估。各弗雷氏毛应用至爪最长时间为6see,或直至缩回反应出现。一旦建立对弗雷氏毛的缩回反应，则重新测试爪，以产生缩回者下面的纤维开始，并随后以递减的力顺序测试剩余的纤维直至无缩回出现。最高的26g力将爪提起，同时引起反应，因此代表端点。各动物的两后爪均以此方式测试。为引起反应所需的最小量的力以公克计记录为爪缩回阈值(PWT)。若动物对4g或小于4g的刺激(该4g刺激对未试验的大鼠为无害的)反应，则定义静态异常性疼痛存在。(FieldMJ，BramwellS,HughesJ，SinghL.Detectionofstaticanddynamiccomponentsofmechanicalallodyniainratmodelsofneuropathicpain:aretheysignalledbydistinctprimarysensoryneuronesPain，1999;83:303-11)。动态异常性疼痛动态异常性疼痛通过以棉签轻轻敲击后爪的脚底面来评估。为避活跃的完全习惯的大鼠小心执行此程序。在各时间点进行至少两次测量，其含义代表爪缩回延迟(PWL)。若在15sec内未展现反应，则终止该程序，且将动物赋予此缩回时间。疼痛缩回反应通常伴有重复的缩爪或舔爪。若动物在开始敲击8sec内对棉花刺激反应，则认为动态异常性疼痛存在(Field等人，1999)。数据分析所有实验以盲式进行。当实验进行一天以上时且在技术上可能的情况下，所有组每一天以相同重复出现。静态异常性疼痛表述为中值[LQ;UQ]，并由MannWhitneyU检验来分析。动态异常性疼痛表述为算术平均值±SEM并由AN0VA来分析。5'-(3-(羧基)丙氧基)-^-氯螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-r(1/H)-酮对CCI诱发的静态及动态异常性疼痛的效应首次用于试验的大鼠对弗雷氏应用展现大约10g的爪缩回阈值，且发现应用棉签刺激完全无害。在神经伤害后，大鼠对这些指示静态及动态异常性疼痛的发生的刺激均显示增加的敏感性。自手术后14天，动物展现典型的静态及动态异常性疼痛反应，且在测试前记录的基线在所有动物中分别为〈4g及〈4sec。这些异常性疼痛反应在整个实验内在经载体处理的组中保持一致。在经口(P0)给药后，5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(l'H)-酮(0.3、l及3mg/kg)以剂量依赖性的方式使CCI诱发的静态及动态异常性疼痛的维持逆转(图1A及图1B)。静态及动态异常性疼痛的MED分别为1mg/kg及3mg/kg，且两个端点在给药后1小时均产生峰效应。最高剂量在两项行为测试中自用药后30min均展示抗异常性疼痛效应(p<0.01与经栽体处理的组比较)。其以可与加巴喷丁(100mg/kg，PO)相比的曲线特征使静态异常性疼痛逆转，而其对动态异常性疼痛的效应不那么有效，但显著不同于经载体处理的CCI大鼠(10.2±1.4vs3.7±0.7给药后1小时)。给药后时间(h)图1.5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(FH)-酮及加巴喷丁(gabapentin)在经口给药后对CCI诱发的(a)静态及(b)动态异常性疼痛的效应。评价了对弗雷氏毛的基线(BL)爪缩回阈值(PWT)或对棉签刺激的爪缩回潜伏期(PWL)。在化合物给药后，评价PWL和PWT直至4小时。从每组6只动物生成数据。静态异常性疼痛表述为中值(力，克)[UQ;LQ]，并由MannWhitneyU检验来分析。动态异常性疼痛表述为算术平均值土SEM并由单向AN0VA及随后的Dunnett检验来分析。在每个时间点相对于经载体处理的组'P〈0.05，"P<0.01,…P〈0.001。+栽体；一X—力口巴喷丁100mg/kg,p.(PT)-:U4,771me化p-n.栽体—X-力口^喷丁100mgntg,p.<PD-3"「771mg/kE,p.n國1~~3给药后时间(h)动态权利要求1.PDE7抑制剂在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途。2.权利要求l的用途，其中所述PDE7抑制剂为选择性PDE7抑制剂。3.权利要求1或权利要求2的用途，其中所述PDE7抑制剂为具有下式(i)、(n)或(ni)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，a)X^X2、乂3及1相同或不同且选自-N，其限制条件为基团X。X2、X3及X4中至多两个同时代表氮原子，或，一C一R1，其中W选自-Ql，或-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经一或若干个基团Q2取代；—基团X5-R5，其中，一X5选自-可选地以1或2个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的低碳数亚烷基、低碳数亚烯基或低碳数亚炔基，这些基团的碳原子未经取代或经一或若干个选自SR6、0R6、NR6R7、=0、-S或-N-R6的相同或不同的基团取代，其中W及R7相同或不同且选自氢或低碳数烷基，及-R5选自芳基、杂芳基、可选地以C(-0)或以1、2或3个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以C(-0)或以1、2或3个选自0、S、S(-O)、s02或N的杂原子间断的环烯基、或双环基团，这些基团未经取代或经一或若干个选自Q3、杂芳基或可选地经Q3取代的低碳数烷基的基团取代；其中，Ql、Q2、Q3相同或不同且选自-氢、卣素、CN、N02、S03H、P(=0),2-OR2、OC(-O)R2、C(-O)OR2、SR2、S(-O)R2、C(=0)-NH-S02-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3r4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2,其中Q选自C(-NR)、C(-O)、C(-S)或SO"R选自氩、CN、s02nh2或低碳数烷基，且R2、R3及R'相同或不同且选自-氢，-可选地以C(-O)间断的低碳数烷基、Q4-芳基、Q4-杂芳基、可选地以C(-O)或以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的Q4-环烷基或可选地以C(-O)或以1或2个选自0、S、S(-0)、s02或N的杂原子间断的Q4-环烯基，其中-Q4选自(CH丄、以一个选自0、S或N的杂原子间断的低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团可选地经低碳数烷基、OR'或NR'R"取代，其中R'及R"相同或不同且选自氢或低碳数烷基；-n为选自0、1、2、3或4的整数；这些基团未经取代或经一或若干个选自低碳数烷基、卤素、CN、CH3、S03H、S02CH3、C(=0)-NH-S02-CH3、CF3、0R6、COOR6、C(=0)R6、NR6R7、NR6C(=0)R7、C(-0)NRT或S02NR^的基团取代，其中W及R'相同或不同且选自氢或可选地经一或二个选自0R、C00R或NRR8的基团取代的低碳数烷基，其中R及R8为氢或低碳数烷基，及-W及R'和/或W及114与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，其可含有一或二个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子，且其可经下列基团取代，-(CH2)n-Q5,其中n为选自0、1、2和3的整数，且Q5为4员至8员杂环，其可含有一或二个选自0、S或N的杂原子且其可经低碳数烷基取代，或，-可选地经<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>取代的低碳数烷基，其中『及R"相同或不同且选自，-H,或，-可选地经OR或COOR取代的低碳数烷基，其中R为氢或低碳数烷基，及，R'及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，其可含有一或二个选自O、S或N的杂原子；或，-当X,及X,均代表C-I^时，2个取代基R'可与其所连接的碳原子一起形成包含氮原子及可选地选自0、S或N的第二杂原子的5员杂环；b)X为O或NR9，其中R9选自，-氢、CN、0H、NH2，-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经下列基团取代可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、s02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、s02或N的杂原子间断的环烯基、芳基、杂芳基、or1。、cooir或NirR11,其中r1。及R11相同或不同且选自氢或低碳数烷基；c)Y选自O、S或N-R12，其中R"选自-氩、CN、0H、NH2，-低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基，这些基团未经取代或经下列基团取代可选地以1或2个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以1或2个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烯基、芳基、杂芳基、0R1。、C00IT或NR1。1111，其中R1。及R11相同或不同且选自氢或低碳数烷基；d)Z选自CH-n02、0、S或NR13，其中R"选自-氩、CN、0H、NH2、芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(=0)、s02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-O)、s02或N的杂原子间断的环烯基、C(-0)R14、C(-O)NR"R15、0R"，或，-低碳数烷基，其未经取代或经一或若干个相同或不同且选自0R"、C00lT或NR"R"的基团取代;R"及R"独立地选自氢或低碳数烷基，或R"及R15与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，其可含有一或二个选自0、S或N的杂原子且其可经低碳数烷基取代，或，-当Y为N-R"且Z为N-R"时，可一起形成-CH-N-基团或-C-C-基团，-当X为N-W且Z为N-R"时，W及R"可一起形成-CH-N-基团或-C-C-基团；e)Z丄选自H、CH3或NR"R17，其中R"及R"相同或不同且选自-氢、CN、芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烯基、C(-0)R14、C(-O)NR"R15、0R14，或，-低碳数烷基，其未经取代或经一或若千个选自0R14、C00R"或NR"R"的基团取代，R"及R"选自氢或低碳数烷基，及，R"及R"和/或R"及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环，其可含有一或二个选自0、S或N的杂原子且其可经低碳数烷基取代；f)A为选自下列各环的环:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其中，-A1、A2、A4、f及A6相同或不同且选自0、S、C、C(-0)、S0、S02或N-R18，其中R"选自:-氢、芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(=0)、S02或N的杂原子间断的环烯基，-低碳数烷基，其未经取代或经下列各基团取代芳基、杂芳基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-O)、S02或N的杂原子间断的环烷基、可选地以一或若干个选自0、S、S(-0)、S02或N的杂原子间断的环烯基、CN、NR19R2。、C(=0)NR19R2。、OR19、C(=0)R19或C(-0)OR19,其中R19及R2°相同或不同且选自氢或低碳数烷基；-人3选自0、S、C、C(=0)、S0或S02，或当A'和/或人2为C(-0)或当Y为0或S时为N-R18，其中R"如上文所定义；-*代表共享于环A与含有X和/或Y的主链环之间的碳原子；-环A的各碳原子未经取代，或经1或2个选自可选地经0R21、NR21R22、C00R"或C0NR"R"取代的低碳数烷基、低碳数面代烷基、CN、F、-0、S02NR19R2°、0R19、SR19、C(-0)0R19、C(=0)NR"R"或NR19R2°的相同或不同的基团取代，其中R"及R"相同或不同，且选自氢或可选地经0R21、NRT、C00R"或C0NR"R"取代的低碳数烷基，其中R"及R"相同或不同且选自氢或低碳数烷基，且，R"及R"和/或R"及R"与其所连接的氮原子一起可形成4员至8员杂环；-环A的不相邻的2个原子可由2、3或4个碳原子的链连接，所述链可以以1个选自0、S或N的杂原子间断；其限制条件为-所述基团A1、A2、A3、A4、A5及A6中至多两个同时代表杂原子；-该环A不含有2个以上处于sp'杂化状态的碳原子；-当X为O时，X2不为C-R1，其中W为，-经CN或经CN及CH3取代的噻吩基，-经CN、Cl、冊2或CN及F取代的苯基，—Br，—&或其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体，及其药物学上可接受的衍生物。4.权利要求3的用途，其中所述PDE7抑制剂为5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(l'H)-酮或其药物学上可接受的盐或溶剂合物。5.权利要求1或2的用途，其中所述PDE7抑制剂为式(IV)的化合物(IV),其中.-m为0、1或2;X为0、S或N-CN;R为F、Cl或CN;A为可选地经Cw烷基取代的C"亚环烷基；及B为单键或d-2亚烷基；或其药物学上可接受的盐、溶剂合物或前药。6.权利要求5的用途，其中所述PDE7抑制剂为选自下列的化合物顺-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氢-l'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]环丁烷羧酸；反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氢-l'H-螺[环己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]环丁烷羧酸；或其药物学上可接受的盐、溶剂合物或前药。7.权利要求1或2的用途，其中所述PDE7抑制剂为抗体、抗体配体结合域或多核苷酸。8.权利要求1至7中任一项的用途，其中所述PDE7抑制剂以与第二药理活性化合物联合的组合分别、依序或同时使用。9.权利要求8的用途，其中该组合中的所述第二药理活性化合物选自參类阿片止痛剂，例如吗啡碱(morphine)、海洛因(heroin)、二氛吗叫，嗣(hydromorphone)、幾吗嗣(oxymorphone)、利富喻(levorphanol)、左洛—一坑(levallorphan)、美沙、酉同(methadone)、度冷丁(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氛可待因(dihydrocodeine)、轻可酉同(oxycodone)、氛可酉同(hydrocodone)、丙氧喻(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙i若啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或戊喳星(pentazocine);非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹灵(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、地夫西纳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲咮美辛(indomethacin)、酉同洛芬(ketoprofen)、酉同略酸(ketorolac)、甲氣芬那酸(meclofenamicacid)、甲灭酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥色拉秦(olsalazine)、嗜'丙唤(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮碌胺吡咬(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac);*巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、4中丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、曱苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米乐(theamylal)或戊石克代巴比妥(thiopental);*具有镇静作用的苯并二氮杂革，例如氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、安定(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氯羟安定(lorazepam)、去甲羟安定(oxazepam)、羟基安定(temazepam)或三峻仑(triazolam);具有镇静作用的H,拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、他拉明(pyrilamine)、异丙唤(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯环唤(chlorcyclizine);镇静剂，诸如格鲁米特(glutethimide)、安宁(meprobamate)、甲会酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone);,骨骼肌松弛剂，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安宁(carisoprodol)、氯唾沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻曱苯海拉明(orphrenadine);NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-曱基吗啡喃)或其代谢物右羟吗喃((+)-3-羟基甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金冈'J胺(memantine)、吡咯并会啉套宁、顺-4-(膦酸基甲基)-2-艰咬甲酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex⑧，吗啡与右曱吗喃的组合制剂)、妥比那梅(topiramate)、奈拉麦仙(neramexane)或包括NR2B拮抗剂的派辛夫特(perzinfotel)，例如艾芬地尔(ifenprodil)、特拉罗蒂(traxoprodi1)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；a-肾上腺素能药剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他苏洛辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、地灭米丁(dexmetatomidine)、莫待芬宁(modafini1)或4-氨基—6,7-二曱氧基-2-(5-曱烷-磺酰氨基-l，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)查喳啉；三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitripty1ine)或去甲替林(nortriptyline);抗惊厥药，例如痛痉宁(carbamazepine)、乐命达(lamotrigine)、托比拉麦(topiratmate)或丙戊酸钠(valproate);速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(aR，9R)-7-[3，5-双(三氟曱基)千基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l，4]二氮芳辛并[2，l-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l，2-二氢-3H-l，2，4-三唑-3-酉同(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-曱氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-曱氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S);,毒覃碱拮抗剂，例如氧基羟丁宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙咪维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索非那辛(solifenacin)、替米维林(temiverine)及异丙托铵(ipratropium);C0X-2选择性抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、埃托昔布(etoricoxib)或卢米罗可(l認iracoxib)j煤焦油止痛剂，特别是朴热息痛(paracetamol);精神抑制剂，诸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟咪咬醇(haloperidol)、羟旅氯丙唤(perphenazine)、曱硫峻"秦(thioridazine)、美索达唤(mesoridazine)、三氟拉唤(trifluoperazine)、氟非那唤(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、齐旅西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、色亭丐l咮尔(sertindole)、阿立艰峻(aripiprazole)、索纳艰唑(sonepiprazole)、布龙色林(blonanserin)、<尹洛培酉同(iloperidone)、艰罗匹隆(perospirone)、查丙灵(raclopride)、佐替平(zotepine)、比氟诺西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、阿"米舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、Miraxion⑧或撒利左坦(sarizotan);*香草精类受体激动剂(例如树脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗剂(例如卡普撒平(capsazepine));P-肾上腺素能药剂，诸如普萘洛尔(propranolol);參局部麻醉剂，诸如美西律(mexiletine);參皮质类固醇，诸如地塞米木》(dexamethasone);5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT節。激动剂，诸如依来曲普坦(eletriptan)、舒玛曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan);5-HT2A受体拮抗剂，诸如R(+)-ot-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);,胆碱能(烟碱)止痛剂，诸如依普克林Uspronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟Tramadol;PDEV抑制剂，诸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚曱基二氧基苯基)-吡嗪并U'，1':6，1]-吡啶并[3，4-b]吲咪-l，4-二酮(IC-351或他达那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4]三"秦-4-酮(伐地那非(vardenafi1))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7i"吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7^吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-曱氧基爷基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基曱基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-5-基)-N-[2-(l-曱基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；大麻素；代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；5-羟色胺重摄取抑制剂，诸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfl雨etine)(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、中白罗西汀(paroxetine)、西它普兰(citalopram)、西它普兰^谢物去曱基西它普兰、依地普兰(escitalopram)、d,1-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法峻酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲峻酮(trazodone);正肾上腺素(去甲肾上腺素)重摄取抑制剂，诸如麦普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非佐拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代谢物羟基丁胺苯丙酮、诺米芬辛(nomifensine)及维洛沙。秦(viloxazine)(Vivalan)，特别是选择性正肾上腺素重摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀;*双重5-羟色胺-正肾上腺素重摄取抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物0-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去曱基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)及丙咪唤(imipramine);诱导型一氧化氮合酶(iN0S)抑制剂，诸如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-幾基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基〗-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]疏基]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯爷氨基)乙基]苯基]瘗吩-2-曱脒或胍基乙基二硫化物；乙酰胆碱酯酶抑制剂，ilT如多奈哌齐(donepezil);前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，诸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-曱基苯磺酰胺或4-[(IS)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；白三烯B4拮抗剂，诸如l-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)+[6-(4-甲氧苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(0N0-4057)或DPC-ll^O;參5-脂氧合酶抑制剂，诸如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-曱氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡免基曱基)-l，4-苯醌(CV-6504);參钠通道阻断剂，诸如利度卡因(lidocaine);5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron);及其药物学上可接受的盐及溶剂合物。10.治疗哺乳动物对象中的神经性疼痛的方法，包括将治疗有效量的PDE7抑制剂施用于所述对象。11.权利要求10的治疗方法，其中所述PDE7抑制剂为权利要求3至7任一项中所定义的化合物，或以权利要求8至9中所定义的组合提供。全文摘要本发明涉及磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途，且涉及使用PDE7抑制剂治疗神经性疼痛的方法。文档编号A61K31/527GK101146539SQ200680009067公开日2008年3月19日申请日期2006年2月16日优先权日2005年3月1日发明者G·N·毛,P·考克斯,R·A·金洛克申请人:辉瑞有限公司