专利名称：：局部用凝胶组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及局部用组合物，特别是用于将药物活性剂施用于皮肤的局部用组合物。本发明还涉及治疗因伤害性感受器在皮肤、骨、关中炎症为发病机理的因素。与本发明相关的这类炎性皮肤病的实例为须部假毛嚢炎。发明领域各种皮肤病症的发病机理包括炎性过程。通常这类病症涉及浸润入皮肤的炎症细胞(例如多形核中性白细胞和淋巴细胞)，但没有明显或已知的感染病因。炎性皮肤病的症状一般包括红斑(发红)、水肿(肿胀)、疼痛、瘙痒、表面温度升高和功能缺失。尽管已经研发了一定范围的治疗炎性皮肤病的方法，但是无一完全有效或不存在不良副作用。治疗不同的炎性皮肤病一般包括局部或口服类固醇(例如用于各种类型的湿疹、痤疮和多形性红斑)；紫外光(例如用于钱币状湿渗和輩样霉菌病)；抗生素和其它抗炎疗法。皮质类固醇对治疗炎性皮肤病症具有最大的重要性。从弱到中等强度的皮质类固醇(例如氢化可的松的非氟化衍生物)主要用于炎症、过敏性和瘙痒性皮肤病疗法。尽管使用口服类固醇短期治疗(几天或几周)相对安全，但是长期治疗(超过3个月)可能导致不需要的副作用，包括柯兴综合征、皮肤细线化和对感染的敏感性增加。此外，诸如使各种痤疮治疗的改善可能延緩，持续几个月。存在各种常用于属于非麻醉类和非类固醇类的医疗实践的活性剂，并且它们仍然可以用于抗炎症和疼痛。它们为水杨酸酯并且还有通常称作非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的活性剂。目前存在各种较新的可购得的药物。尽管这些较新活性剂的化学结构相当广泛地改变，但是这些化合物中的许多的常见结构特征在于存在羧酸基团(C00H)。例如，NSAIDs的一组由丙酸衍生物(所谓的"洛芬类"，例如布洛芬)组成，而NSAIDs的另一组由乙酸衍生物组成(例如吲哚美辛)。NSAIDs长期口服使用时可以导致胃溃疡和出血。局部给予NSAIDs的目的在于将治疗有效水平的药物递送至局部靶标(例如皮肤中的伤害性感受器和炎症细胞)，同时从胃分流并且防止全身递送。令人遗憾的是，NSAIDs在局部给药时通常无法得到克分吸收。那些确实提供通过皮肤的一定吸收的局部用制剂可以导致实际上的全身递送并且通常不能在皮肤中提供治疗水平。此外，通常通过局部给予抗刺激剂治疗急性炎症和疼痛。在这方面，广泛使用的活性剂为水杨酸甲酯，通常将其以软膏剂或霜剂的形式施用于皮肤并且引起适度柔和的镇痛作用。然而，水杨酸曱酯存在缺陷，即它在某些情况下具有气味并且对某些个体可能被视为不适。标题为"局部抗炎药疗法"的美国专利US4，185，100中描述了局部治疗炎性皮肤病的方法，包含对受侵害的区域施用抗炎药并且同时施用局部活性的抗炎皮质类固醇。以皮肤病学可接受的局部用载体的方式施用这些活性剂，所述局部用载体选自适合于局部给药的霜剂、凝胶、软膏剂、粉剂、气溶胶和溶液。Kyuki等在"Anti-InflammatoryEffectofDiclofenac-SodiumOintment(Cream)inTopicalApplication，"JapanJ.Pharmacol.33，121-132(1983)中描述了双氯酚酸钠的抗炎作用。使用三种类型的基质制备软膏剂比较了岩性、乳剂(霜剂)和凝胶基质及其抗炎作用。霜剂基质由Kyaki等报导为具有最有效的作用。标题为"局部用药物释放系统"的EP公开的专利申请EP0151953在第10-11页上描述了包含布洛芬、丙二醇、水、CARB0P0L940(聚丙烯酸聚合物)和二异丙醇胺的布洛芬CARB0P0I^凝胶系统作为药物组合物的例示性实例，该组合物用于通过局部施用经皮吸收，它由两包含药物的液体相制成，在使用前在原位将它们一起混合，以便形成包含过饱和的药物的凝胶。EP0申请中披露了用于局部递送布洛芬的不含醇的凝胶系统。标题为"使用含水醇凝胶经皮递送布洛芬的方法"的美国专利US5,093，133中描述了包含布洛芬、羟丙基纤维素或聚丙烯酸聚合物的含水醇凝胶，其中丙二醇为任选的，但却是优选的组分。该专利中进一步教导了将碱化剂加入到制剂中以便增加经皮吸收的好处，水的好处和S-对映体的应用。Kishi等的标题为"抗炎止痛凝胶化软膏剂"的美国专利US4，533，546中披露了包含NSAID(例如布洛芬)的具有7.0-9.0范围pH的含水醇凝胶。凝胶软膏剂包含苯乙酸抗炎化合物、羧基乙烯基聚合物、水溶性有机胺(例如三乙醇胺)和水，其中有机胺的用量使得凝胶软膏剂具有7.0-9.0且优选7.3-7.8范围的pH。2001年8月21日授权的美国专利US6，277，362，Ita中描述了用于治疗须部假毛嚢炎(PFB)的包含布洛芬的局部用凝胶。须部假毛嚢炎为主要影响刮剃巻曲体毛的受试者的皮肤病症。巻发倾向于通过朝向皮肤弯曲生长。在单天生长过程中，毛千的尖端可以向回挤压入皮肤。由于剃毛刀在发端遗留了尖锐的修剪边缘，所以毛发实际上可以穿透皮肤并且持续向内部进入。表皮(即皮肤的最外层)包含角质形成细胞。作为对穿透(例如毛发)的反应，角质形成细胞和其它非造血细胞衍生的残留细胞产生各种刺激T细胞迁移和黏着分子表达的细胞因子。作为结果，炎症细胞(例如多形核中性白细胞和淋巴细胞)浸润皮肤(从真皮开始)，导致局部肿胀斑块。充分发展的PFB的一般特征在于刺激性斑块、瘙痒和受影响区域脱色。PFB变成加速循环的组成部分。斑块出现在下次刮剃发生时，产生隆起的区域刮伤和进一步的刺激。另外，PFB的并发症包括蜂窝组织炎、疗病和肥大性瘢或瘢痕疙瘩。继发性细菌感染也可以因PFB导致。对本发明者而言已知涉及PFB受试者的现有技术包括下列参考文献美国专利US3，981,681，1976年9月21日授权给MariodelaGuarida;美国专利US4，228，163，1980年10月14日授权给WilliamE.Bliss;美国专利US4，525，344，1985年6月25日授4又给RonaldJ.Tutsky;美国专利US4，775，530，1988年10月4曰授权给NicholasV.Perricone;和美国专利US5，034，221，1991年7月23日授权给StevenE.Rosen等。一般而言，使用众所周知的聚合物增稠剂，诸如为聚丙烯酸共聚物或聚合物的CARB0P0I^材料增稠局部用制剂且特别是凝胶制剂。这类聚合物作为增稠剂在局部用制剂中的常规应用需要中和这些聚合物以便获得合适的增稠特性。因此，例如Fresno等在Eur.J.Pharm.Biopharm.:54:329-335(2002)中描述如下"如同对其它CARB0P0L树脂而言，中和ULTREZ10分散体对研发流变学而言必不可少且由此聚合物的机械特性…."。需要应用中和的聚合物增稠剂的局部用制剂也披露在1999年11月2日授权给Samour等的美国专利US5，976，566和Akbari等的FIPWorldCongressProceedings,Nice,France(2002)中。本领域中需要的是提供有效浓度的活性药物递送以便治疗炎性皮肤病的局部用制剂，它们具有有利的流变学特性、最少的全身递送和快速的表皮和真皮递送。发明概述已经发现了新的组合物，当局部施用时，它们可将治疗水平的NSAID递送至患有局部炎性病症的个体。令人意外的是，已经发现本发明的组合物具有一种或多种优良的药效学特性并且提供用于各种局部炎性病症的治疗水平的NSAID。此外，获得了治疗水平的NSAID与最少的全身递送。在一个实施方案中，本发明提供了包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物，其中所述的NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID未被取代的烷基酯，其中所述的增稠剂任选为聚合物增稠剂。在另一个实施方案中，本发明提供了包含NSAID、NSAID前体药物、溶剂和至少一种赋形剂的组合物，所述的赋形剂选自增稠剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂和香料。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性皮肤病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID前体药物，其中所述的NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID烷基酯，并且其中所述的受试者为人、家畜动物(例如小牛和奶牛、绵羊、家禽和猪等)或陪伴动物(狗、猫、马等)。在另一个实施方案中，醇凝胶组合物包含用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂；总量约0.001%-约25%的一种或多种NSAIDs;用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂；和总角质层分离剂存在浓度约0.015%-约25的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于一种或多种醇溶剂。在一个实施方案中，组合物包含用量约50%-约70%的一种或多种醇溶剂；总量约5%-不超过约25%的NSAID;和用量约0.05%-约2%的聚合物增稠剂；和用量0-约20°/。的水。在一个实施方案中，组合物包含用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂；总量约0.001%-约25%的一种或多种局部活性药物；和用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂，其中所述的局部活性药物基本上溶于一种或多种醇溶剂，其中该组合物在不添加碱化剂的情况下具有约2，000cps-约50，000cps的粘度。在一个实施方案中，醇凝胶组合物包含以总量约30%-约90%存在的至少一种醇溶剂、带有羧酸基团的至少一种NSAID和至少一种聚合物增稠剂，其选自聚丙烯酸增稠剂和烷基羟基纤维素增稠剂，其中增稠剂的总存在量约为0.1%-约5%，其中在贮存该组合物时，所述至少一种醇溶剂与羧酸基团之间的酯形成每天低于约0.03%。在另一个实施方案中还提供了治疗局部炎性病症的方法，包含对有此需要的受试者皮肤施用本发明任何局部可接受的组合物。在另一个实施方案中还提供了用于递送本发明任意组合物的递送系统(包括储存装置)。任选所述的炎性皮肤病症为须部假毛嚢炎。附图简述附图1表示水杨酸的粘度稳定作用随储存的变化。附图2表示水杨酸的pH-稳定作用随储存的变化。附图3表示作为pH与粘度关系图的水杨酸的稳定作用随储存的变化。附图4表示loglOP与添加不同活性药物时粘度变化关系的图。附图5表示本发明组合物的经皮吸收。附图6表示注射25。C下储存3个月的式la后的HPLC的UV色谱图(220nm)。附图7a表示布洛芬峰的正ESI质谱。附图7b表示布洛芬的UV光镨。附图8a表示获自前体药物的正ESI质谱。附图8b表示获自前体药物的UV光谱。附图9表示随水杨酸储存时间和正向作用变化的前体药物产生。附图10表示随储存时间和碱化剂添加的负向作用变化的前体药物产生。附图11表示随储存时间和碱化剂添加的负向作用变化的前体药物产生-长期研究。附图12表示随储存时间和碱化剂添加的作用和NSAID浓度变化的前体药物产生。附图13表示角质层分离剂水杨酸对储存组合物la时前体药物形成的作用。发明详述使用本文所用的如下定义定义除非另作陈述，否则涉及组合物中成分浓度的"V，意旨表示为百分比的成分与总重之比。"溶剂"意旨本发明组合物中的溶剂或溶剂系统，其中局部活性药物基本上可以溶于其中。"碱化剂"意旨本领域中已知可用于添加到组合物中以便增加组合物pH的试剂。这类碱化剂的非限制性实例包括氢氧化铵；碱土金属盐，诸如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氩氧化锂、氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠等。其它实例包括有机碱性盐，诸如链烷醇胺类，诸如甲醇胺、乙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二异丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二异丙醇胺、三丁醇胺、氨甲基丙醇、N-曱基葡糖胺、四羟丙基乙二胺等；烷基胺类，诸如曱胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺等。"病症，，意旨任意异常病理情况。病症可以为遗传性的、感染性的、获得性的、诱发性的(例如接触性皮炎或手术切开后的炎症)、慢性的或急性的。"赋形剂"意旨与药物混合以便产生药物剂型的任意物质。赋形剂的非限制性实例包括例如增稠剂、保湿剂、角质层分离剂、油、乳化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂、香料、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。"增稠剂"意旨用作增稠或将结构添加到局部用制剂中的助剂的任意试剂。这些试剂赋予物理稳定性和增加粘度。增稠剂的非限制性实例为树胶和天然多糖类、矿物增稠剂、油和合成聚合物增稠剂。另外，增稠剂意旨组合形式的产生适合于皮肤药施用的粘度的一种或多种试剂。"局部用活性药物"意旨可以施用于皮肤的在对局部靶标具有治疗功效的有用组合物中的药物或植物化合物。典型活性药物包括所有的药物多晶型物、其晶体惯态、其前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)、对映体、盐、溶剂合物及其复合物及其盐的溶剂合物和复合物。"局部靶标"作为实例意旨皮肤、关节、肌肉和韧带。"局部炎性病症"意旨炎症过程为局部靶标的组成部分的病症。"前体药物"意旨可以通过体内酶促或化学水解将局部活性药物的无药理学活性或活性较低的化学衍生物转化成更具活性的形式("母体药物")。前体药物由与另一种化合物共价连接的母体药物组成("前-部分")。本文所用的前体药物不包括通过用酰氧基烷基在NSAID羧酸官能基上酯化形成的NSAID衍生物。"前体药物酯"表示前-部分为酯键与母体药物连接的前体药物。"安全和有效量"意旨足以对所治疗疾病提供充分治疗的组合物用量，但这种治疗作用并非大至对使用者产生不需要的副作用。"基本上不含碱化剂"意旨组合物不含碱化剂除非碱化剂作为用于制备这类组合物的另一种成分的污染物而存在。"治疗"意旨治愈，治标和/或预防性治疗。"治疗"并非意味着表示定量的作用，而是存在临床上可观察到的有益作用。例如，预防性治疗包括在观察到症状前和症状随后发生，但程度低于不给药时将本发明的组合物给予受试者的情况。"局部可接受的"和"皮肤病学可接受的"组合物意旨当施用于皮肤时，在正常使用情况下对一般患者的皮肤无明显刺激作用。"粘度"意旨如通过BrookfieldDV-IIIUltra程序可控的流变仪，锭子(spindle)#LV4，10rpm测定的液体流动性。本发明的组合物具有局部用制剂中所需的一种或多种优异特征，即(l)pH稳定性；(2)粘度稳定性；(3)最少的全身递送;(4)治疗水平的局部用活性药物快速递送至皮肤；(5)高水平的局部用活性药物递送至皮肤；(6)长时间内递送持续治疗水平的局部用活性药物；(7)增加皮肤接触局部用活性药物的流变特性；(8)前体药物产生；和(9)前体药物形成抑制。前体药物组合物令人意外地发现可以将NSAID前体药物配制成本发明的组合物，使得存在优良的药物递送至局部靶标，而全身递送保持最少。不受理论约束，认为NSAID前体药物亲水性能够进行优良的皮肤递送。这类递送随后由皮肤中的居留酶(例如酯酶)释放前-部分，从而将前体药物转化成亲水性较低的母体药物。这种较低亲水性的药物具有降低的进一步扩散至更血管化区域的能力。按照本发明，局部用活性药物的前体药物具有降低或无药理学活性。但在局部给药时，该药物可以被转化成具有所需活性的药物(母体药物)。本发明的典型前体药物包括NSAID前体药物，例如苯乙酸型NSAID前体药物。在本文的其它部分披露了用于本发明的其它典型的NSAIDs和NSAID类。本领域:技术人员易于识别用于衍生以〗更通过与NSAID连接的键添加前部分的局部用活性药物上的官能基，所述的前体部分可以在局部组织中被加工成母体药物。选择前体-部分能够调节偶极距、电荷、扩散速率和水解裂解成"母体"药物的速率。前体药物可以例如通过经酯化羧酸官能基(例如芳基羧酸衍生物NSAIDs)添加前体-部分由母体药物形成。例如，羧酸羟基的氢被烷基或芳基或羰基取代。烷基可以未被取代或被取代，例如烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基烷基、氨基烷基或烷基羰基氨基烷基。前体-部分的其它实例为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、丁基、戊基、曱氧基、叔丁氧基、曱氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基曱基、苯基、羧乙基、曱氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨曱基、甲氧羰基、氨甲基和曱基羰基氨曱基；或其药学上可接受的盐。还可以产生前体药物以便形成酰胺酯或硫酯。例如，可以通过在羟基官能基上形成醚将前体-部分添加到NSAID上在NSAID中形成前体药物，其中羟基官能基的氢被烷酰氧基烷基取代。前体-部分还可以通过形成通过羰基碳共价键合的碳酸酯类、氨基曱酸酯类或酰胺类与NSAID连接。制备前体药物的方法如本文所述。其它的方法描述在下列文献中例如美国专利US5，073，641;美国专利US5，998，465;美国专利US5，811,438;美国专利US6，730，696;美国专利US6，620，813;美国专利US6，143，734;美国专利US5，750，564;美国专利US5，484，833;美国专利US5,315，027;美国专利US4，990，658;美国专利US4，851，426;美国专利US4，049，700;和美国专利US3，228，831。将上述引述的专利完整地引入本文作为参考。用作本发明前体药物的局部用活性药物任选为难溶性的，实际上为不溶于水的或水不溶性的。局部用活性药物任选含有羧酸官能基和/或幾基官能基。局部用活性药物任选含有羧酸官能基和/或羟基官能基并且为水不溶性的或实际上不溶于水的。优异特性目前使用本发明，通过选择NSAID、前体-部分和溶剂能够制备具有不同药效学特性的组合物。本发明的组合物还提供了优于相应母体NSAID的一种或多种局部用制剂特征(例如酮洛芬为酮洛芬异丁酯相应的母体NSAID):(l)在皮肤或深部组织(例如关节或肌肉)中较高的药物水平；(2)在皮肤或深部组织(例如关节或肌肉)中更持续的NSAID水平；和/或(3)在皮肤或深部组织(例如关节或肌肉)中更为快速的NSAID递送.此外，可以以各种组合物的形式施用本发明的NSAID前体药物酯类。一般可以制备包含这类前体药物的组合物以便含有比相应母体NSAID更大量的这类前体药物。包含NSAID前体药物的组合物尤其是应用于需要在靶点上快速产生NSAID水平的情形。包含NSAID前体药物的组合物尤其是应用于需要实现透入的情包含这类前体药物的组合物与相应NSAID相比在指定前体药物浓度下可以具有减少的醇。这类醇减少的组合物可用于局部炎性病症，其中醇为不需要的(例如禁忌干燥剂的情况)。这类不需要的情况包括干燥或进一步千燥皮肤不利的情况。尤其可用于使用醇减少的NSAID前体药物酯类组合物治疗的这类病症的实例为银屑病和皮炎。本发明的NSAID前体药物组合物可以为凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸嚢剂、植入物、海绵、纤维、绷带、微乳和/或脂质体。任选的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂。可以通过将全部或基本上全部的NSAID前体药物溶于溶剂制备NSAID前体药物组合物。有用的溶剂或溶剂系统的非限制性实例为醇类、有机凝胶、络合剂、环糊精、脂质体、微粒体、磷脂类/共聚物和水包油型乳剂。还可以在不添加任何大量溶剂的情况下制备NSAID前体药物组合物。在本发明的组合物中，溶剂对本发明组合物的药物递送具有令人意外的作用。不受理论约束，本发明者认为NSAIDs通过两种不同机理被吸收入皮肤从溶剂中扩散和与溶剂同时转运。两种机理均与蒸发溶剂竟争，尤其是就挥发性溶剂而言。然而，在高NSAID组合物(例如约5%或5%以上)时，NSAID通过两种机理的吸收可以得以实质上加速。认为这可导致药物更为快速递送，在靶点上的药物水平较高并且透入更深。尽管如此，然而真皮的更具亲水性可以导致包醇溶剂的组合物中的NSAIDs的全身递送令人意外的最少。因为NSAID前体药物与相应的NSAIDs相比一般具有增加的醇溶性，所以目前能够制备具有降低的醇溶剂含量(或其它有机溶剂)的皮肤病学可接受的组合物。制剂在一个实施方案中，本发明提供了包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物，其中NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID未被取代的烷基酯，其中增稠剂任选为聚合物增稠剂(这类试剂在本文的另外部分描述)。所述任选增稠剂的存在量约0.05%-约5%。在一个实施方案中，本发明提供了包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物，其中NSAID前体药物为非萘普生的NSAID的未被取代的烷基酯，其中增稠剂任选为聚合物增稠剂(这类试剂在本文的另外部分描述)。在一个实施方案中，本发明提供了包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物，其中NSAID前体药物属于NSAID类，其选自苯乙酸型NSAID、甲芬那酸(mefanamic)-类NSAID、昔康-类NSAID和口引哚美辛类NSAID,并且其中所述NSAID前体药物为未被取代的烷基酯。在一个实施方案中，本发明提供了包含d-C3碳的未被取代的烷基酯NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含酯NSAID前体药物、溶剂和增稠剂的组合物，其中NSAID前体药物为布洛芬前体药物，并且其中前体部分(promoiety)为与NSAID连接的酯键(即酯-连接的)且其中前体部分为酰胺基、硫基和/或未被取代的烷基。在本发明前体药物的实施方案中，增稠剂任选为聚合物增稠剂(这类试剂在本文的另外部分描述)。所述任选增稠剂的存在量约0.05%-约10°/。。任选百分比约0.05%-约5%;任选约0.05%-约2%。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含NSAID、NSAID前体药物、溶剂、和至少一种赋形剂，诸如增稠剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂或香料。任选地，所述NSAID前体药物可以被代谢成NSAID(例如氟比洛芬和氟比洛芬乙酯的共同制剂)。包含NSAID和NSAID前体药物的本发明的组合物对局部炎性病症具有令人意外的有益作用。不受理论约束，认为NSAID前体药物导致比相应母体NSAID更为快速的扩散和更大的局部化。在递送至靶组织后，前体药物被转化成母体NSAID。相信100%转化成母体NSAID并非在吸收入皮肤时同时发生。认为NSAID前体药物在作用部位上并非与体药物具有同样的活性。组合物中的NSAID—般提供了较为緩慢的药物递送，因为NSAID疏水性较低，而一旦到达局部部位，就提供较高的活性。不管机理如何，NSAID前体药物/NSAID组合使得组合物不仅快速和持续递送，而且到达靶组织的活性药物的局部浓度较高。可以通过将NSAID、NSAID前体药物、溶剂和任选的一种或多种赋形剂混合成皮肤病学可接受的组合物的步骤制备本发明的NSAID和NSAID前体药物共同制剂。任选地，本发明NSAID前体药物组合物中的溶剂可以为醇(alcoholic)溶剂或非醇溶剂。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗表皮炎性病症的方法，包含对有此需要的受试者给予布洛芬前体药物，其中表皮炎症选自银屑病、毛嚢炎、PFB和/或皮炎。例如，皮炎可以为接触性皮炎、职业荻得性皮炎等。上述本发明的NSAID前体药物组合物可以为凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸嚢剂、植入物、海绵、纤维、绷带、微乳和/或脂质体。任选的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入、渗透促进剂。已经发现本发明的NSAID前体药物组合物可以为有机凝胶组合物并且特别可用于NSAID前体药物的局部给药。本发明中一种这类有用的有机凝胶为通过将少量水加入到在有机溶剂中的卵磷脂中获得的卵磷脂有机凝胶。一般而言，例如，在室温下通过将卵磷脂溶于有机溶剂并且加入足量水，同时搅拌至获得具有所需粘度的凝胶来制备卵磷脂有机凝胶。可以将一种或多种NSAID前体药物溶于有机溶剂，之后添加卵磷脂。作为非限制性实例可用于本发明的有机溶剂包括烃类、醚类、胺类和酯类。任选有机溶剂为脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯。任选本发明的有机凝胶为普卢兰尼克(pluronic)有机凝胶。任选普卢兰尼克表面活性剂为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。可以将普卢兰尼克加入到水(可以任选使药物溶于其中)溶液中，此后将其添加到有机溶剂/卵磷脂溶液中。作为实例，一般将普卢兰尼克掺入有机凝胶以便稳定凝胶基质，其中卵磷脂组分并非具有高纯度。此外，已经发现在本发明的有机凝胶中，有机溶剂可以减少或被NSAID前体药物酯取代。这使得能够制备较高总NSAID浓度的组合物。这类组合物也用于溶解另外的难熔于水的药物。进一步发现可以将本发明的NSAID前体药物配制成不含醇的磷脂类/聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类组合物。此外，磷脂浓度可以降低或被NSAID前体药物取代。这就提供了具有有用浓度的NSAID前体药物、有用的粘度的组合物，但该组合物不会使大量惰性组分沉积在皮肤上。此外，就某些局部炎性病症而言，沉积在皮肤上的磷脂类具有緩解乃至治疗的作用(例如来自UV照射的灼伤)。水包油型(oAv)乳剂为本发明NSAID前体药物的有用的组合物。这类组合物由油相、水相和乳化剂构成。油相为用于NSAID前体药物以及其它疏水性药物和/或赋形剂的有用溶剂。水相可以有用地溶解亲水性药物和/或赋形剂。任选地，用于NSAID前体药物的溶剂可被减少或被NSAID前体药物取代，只要它为液体NSAID前体药物。作为实例，典型的乳化剂为非离子型或阴离子型表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、月桂山梨坦、聚氧乙烯4月桂基醚硬脂酸钠等。水包油型乳剂尤其对本发明的NSAID前体药物有益，因为本领域技术人员能够调整油/水比以便提供足够的药物增溶，并且同时提供最佳的药物递送(即药物从制剂中运动入皮肤)。治疗方法在一个实施方案中，本发明提供了治疗局部炎性病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID烷基酯，其中NSAID不为萘普生，并且其中受试者为非啮齿动物的哺乳动物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗局部炎性病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID烷基酯，其中NSAID不为萘普生，并且其中受试者为人、家畜动物或陪伴动物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性表皮病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID前体药物，其中NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID烷基酯。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性皮肤病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID前体药物，其中NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID烷基酯且其中受试者为人、家畜动物或陪伴动物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗局部炎性病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID前体药物，其中NSAID前体药物为NSAID1-3个碳的烷基酯且其中受试者为人、家畜动物或陪伴动物。爿f壬选地，所述的局部炎性病症为皮肤病症或任选为表皮皮肤病症。任选局部炎性病症为银屑病、毛嚢炎、PFB和/或皮炎。含醇凝胶另外本发明提供了用于给予局部用活性药物的含醇凝胶组合物。任选局部用活性药物为NSAID。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂；(2)总量约0.001%-约25%的一种或多种局部用活性药物；和(3)用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂，其中局部用活性药物基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。在本发明组合物中任选存在一种或多种角质层分离剂，其总角质层分离剂浓度量约为0.015%-约25%或约0.05%-约10°/。或约0.05%-约5%，或约0.05%-约2%。在下文中进一步描述用于本发明含醇凝胶组合物的角质层分离剂。正如易于从本申请的实施例中观察到的，令人意外地发现可以任选以在pH和粘度方面有效稳定组合物的浓度将角质层分离剂用于本发明。这类稳定的角质层分离剂为水杨酸并且典型粘度-和/或pH-稳定用量约为0.05%-约25%或约0.05%-约10%或约0.05%-约5°/。或约0.05%-约2%。任选角质层分离剂以稳定pH的量存在。任选角质层分离剂以稳定粘度的量存在。任选角质层分离剂选自a-和P-羟基羧酸和P-酮基羧酸及其盐、酰胺类或酯类。任选角质层分离剂为水杨酸酯。在一个实施方案中，聚合物增稠剂为聚丙烯酸增稠剂。令人意外地发现本发明包含聚丙烯酸增稠剂的含醇凝胶提供了治疗有益的pH和粘度，而对添加碱化剂的需求减少或在制备组合物过程中无需任何中和步骤。这与本领域中有关聚丙烯酸聚合物增稠剂的常规教导相反。例如，参见Noveon技术公报，其中描述了"目标在于pH范围7.3-7.7"和"使用CARBOPOL⑧聚合物配制含水凝胶的关键在于选择正确的中和剂。因为CARBOPOL⑧盐的溶解度随醇水平的增加而改变，所以对具体的含水醇掺合物而言必需要使用特定的中和剂"(参见NoveonTDS255,12/99修订)。正如本申请实施例中显而易见的，目前本申请提供的组合物具有治疗有益的pH和粘度值，而通过选择醇溶剂和浓度、活性药物和浓度、聚丙烯酸增稠剂和浓度以及水浓度可以具有减少或无碱化剂。不受理论约束，本发明者有证据支持其理论，即活性药物的羧酸、聚合物增稠剂(例如乙酸酯)电荷和醇溶剂和水浓度之间的新的相互作用导致获得了适合于局部给药的流变学特性。本发明的组合物一般为酸性的并且具有约3.0-约6.5，任选约4.0-约5.5或任选约4.3-约5.0的pH。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂；(2)总量约0.001%-约25%—种或多种的局部用活性药物；和(3)用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂，其中局部用活性药物基本上溶于所述一种或多种醇溶剂，其中局部用活性药物基本上溶于所述一种或多种醇溶剂，其中该组合物在不添加碱化剂的情况下具有约2，000-约50，000cps的粘度。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约50%-约70°/。的一种或多种醇溶剂；(2)总量约5%-不超过约25%的NSAID;和(3)用量约0.05%-约2%的聚合物增稠剂，其中该组合物在不添加碱化剂的情况下具有约2，000-约50，000cps的粘度。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约10°/。-约90%的一种或多种醇溶剂；(2)总量约0.001°/。-约25。/。的一种或多种局部用活性药物；和(3)用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂，其中局部用活性药物基本上溶于所述一种或多种醇溶剂，其中该组合物具有约2,000-约50,000的粘度，并且其中该组合物不含超过将组合物pH增加约2个pH单位或任选不超过约1个pH单位或约0.5个pH单位所需用量的碱化剂。在一个实施方案中，组合物包含浓度低于0.5%的碱化剂。在一个实施方案中，不添加碱化剂。在另一个实施方案中，组合物基本上不含碱化剂。所述药物任选为NSAID且任选苯乙酸-型NSAID。令人意外地发现，增加本发明组合物中的水浓度(在有活性药物存在下)导致粘度明显下降。这与不含活性药物的制剂相反，其中增加水导致粘度增加。例如，正如可以从本申请的一个或多个实施例中，见察到的，包含用于本发明的活性药物、约25%的水、50%的异丙醇和聚合物增稠剂的组合物具有不适合于活性药物有效治疗递送的粘度。这与具有合适的粘度的本发明的类似组合物相反，本发明的类似组合物包含用于本发明的活性药物、低于约24%的水和高于约40%的乙醇。还发现在本发明的凝胶组合物包含低于约24%的水和约40%或更多的醇溶剂(例如约40%-约80%)时，可以获得优异的治疗功效。这类组合物在对PFB患者每天施用一次或两次时表现出功效。这一结果是不寻常的，因为研究的受试者包括那些具有对其它治疗无反应的慢性症状的受试者。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂；(2)总NSAID用量约0.001%-不超过约25°/。的一种或多种NSAIDs;(3)用量约0.05%-约5°/。的聚合物增稠剂；和(4)用量0-约30°/。的水。任选水量约为0%-约20%。在一个实施方案中，组合物包含(1)用量约20%-约95°/。的一种或多种醇溶剂；(2)总NSAID用量约1%-不超过约25%的一种或多种NSAIDs;(3)用量约0.05°/。-约5%的聚合物增稠剂；和(4)用量0°/。-约20°/。的水。在一个实施方案中，组合物包含苯乙酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂，其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基。在一个实施方案中，组合物包含NSAID前体药物、溶剂和至少一种赋形剂，所述的赋形剂为增稠剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂或香料，其中NSAID前体药物为非萘普生的NSAID的未被取代的烷基酯。任选上述组合物包含保湿剂。在一个实施方案中，含醇凝胶组合物包含用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂、总量约.001%-约25%的NSAID和用量约0.05%-约5%的聚丙烯酸增稠剂，其中一种或多种角质层分离剂的总角质层分离剂存在浓度量约为0.015%-约25%，并且其中NSAID基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。在一个实施方案中，组合物包含含醇凝胶组合物，该组合物包含总量约30%-约90%的至少一种醇溶剂、带有羧酸基团的至少一种NSAID和至少一种聚合物增稠剂，其选自聚丙烯酸增稠剂和烷基羟基纤维素增稠剂，增稠剂总存在量约为0.1%-约5%，其中在该组合物储存时，在至少一种所述醇溶剂与羧酸基团之间形成的酯每天低于约0.03%。任选该组合物的pH大于5.0。任选该组合物进一步包含可抑制酯形成(即前体药物形成)用量的角质层分离剂(例如水杨酸酯)。任选醇溶剂为支链醇或含有4个或4个以上碳的醇。在一个实施方案中，含醇凝胶组合物包含总存在量约30%-约90%的至少一种醇溶剂、带有羧酸基团的至少一种NSAID和至少一种聚合物增稠剂，其选自聚丙烯酸增稠剂和烷基羟基纤维素增稠剂，增稠剂总存在量约为0.1%-约5%,其中在该组合物储存时，在所述至少一种醇溶剂与羧酸基团之间形成的酯每天低于约0.03%。任选该组合物具有小于约5的pH。任选醇溶剂为含有3个或3个以下碳的直连醇。正如从本申请的实施例中显而易见的，当活性药物带有羧酸基团并且在醇溶剂为d-C3直链醇(例如曱醇、乙醇或丙醇)时，所述醇溶剂和羧酸基团在组合物储存时以加速速率反应而形成酯。当活性药物带有羧酸并且在所述醇溶剂为支链醇或具有4个或4个以上碳时，在储存时醇溶剂与羧酸基团之间形成酯的速率与d-C3直链醇相比得到抑制。角质层分离剂可以任选以有效增加活性药物酯化比例的浓度用于本发明。典型的角质层分离剂为约0.05%-约5%或约0.05%-约2.5%或约0.1%-约1.5%或约0.1%-约1°/浓度的水杨酸。此外，当活性药物带有羧酸基团时，增加组合物的pH会降低储存时醇溶剂与羧酸基团形成酯的速率。降低pH会增加酯化速率。加速酯化的pH约为3.5-约5.0。抑制酯化比例的pH高于约5或约6或约7。另外，正如易于从本申请实施例中显而易见的，当活性药物带有羧酸基团并且醇溶剂为CfC3直链醇时，降低水浓度导致本发明凝胶组合物储存时的前体药物形成增加。加速酯化速率的水浓度低于约24%或低于约20%或低于约17%。抑制酯化速率的水浓度约为24%或高于24%或约为30%或高于约40%。另外，正如易于从本申请实施例中显而易见的，现在可以制备包含局部可接受的醇溶剂、带有羧酸基团的局部用活性药物、具有与通过用醇溶剂酯化活性药物形成的药物等效的化学结构前体药物和聚合物增稠剂的组合物，其中所述的药物和所述的前体药物的浓度使得在室温下储存6个月时，所述浓度各自维持在约80%或约90%以内。上文披露的含醇凝胶组合物任选进一步包含如下成分中的一种、两种、三种或四种甘油(约0.1%-15%)泛醇(约0.1%-15%)聚山梨醇酯(约0.1%-15%)保湿剂(约0.1%-约20%)优异特性不受理论约束，本发明者认为本发明组合物因局部用活性药物、聚合物增稠剂、醇溶剂以及任选一种或多种赋形剂的相互作用而提供了对局部炎性病症尤其有效的治疗。活性药物在醇溶剂中增溶并且能够部分通过疏水性表皮扩散。扩散的证据不仅得到本文披露的扩散试验的证实，而且通过视觉观察在凝胶透入皮肤和/或干燥后皮肤表面上不存在药物得以证实(即不存在"灰化")。此外，在本发明的某些实施方案中，使用具有增加疏水性的前体药物(超过其活性代谢物)。本发明者已经发现这类增加的疏水性能够使药物通过滤泡开孔直接递送至具体治疗靶标增加(即滤泡孔的表皮内层)。在诸如FEB这类某些炎性皮肤病症中，它是常见的损伤部位。组合物的凝胶特性使得能够给予增加体积的组合物(即更浓厚地施用)，尤其是与液体制剂相比。这就提供了较高剂量的局部用活性药物。组合物中的各成分延緩醇的蒸发，从而使得NSAID在施用后吸收入皮肤的时间延长。这就是对快速蒸发而在皮肤表面上干燥、大量遗留NSAID的制剂的改善。在本发明的一个实施方案中，组合物包含相对高浓度的至少一种NSAID("高NSAID组合物")。例如，组合物可以包含约1%-约20%,诸如约2%或约5%或约10%或约15%。当NSAID实际上不溶或难溶于水时，高NSAID组合物包含高浓度的醇，例如约10%-约90%,或例如超过约20%或超过约40%或超过约60%。作为实例，可以在60°/。的醇组合物中配制15%浓度的丙酸衍生物类NSAID。本发明者已经发现包含约5%-约20%浓度的丙酸衍生物类NSAID和约20%-约60%浓度的醇的组合物％具有令人意外的有用的药效学特性。任选的角质层分离剂从表皮中除去了死亡细胞，包括毛嚢、皮脂腺和汗腺周围的区，从而进一步增强了醇溶剂中携带的活性药物的扩散。任选的保湿剂将水吸入表皮、小囊、和腺体并且使其开放。这种相互作用有利活性药物扩散至皮肤至的治疗靶标。本发明组合物中角质层分离剂和/或保湿剂的作用在PFB中尤其有益，其中毛嚢为皮肤损伤的部位且由此为治疗靶标。治疗方法上述含醇凝胶组合物用于通过局部施用治疗受局部炎性病症侵害的受试者。局部炎性病症可以为例如皮肤病。可以使用本发明组合物治疗的病症的其它实例如下所述。在一个实施方案中，通过局部施用包含NSAID、醇溶剂和聚合物增稠剂的含醇凝胶治疗患有PFB的受试者。一个实施方案提供了治疗受试者的方法，包含对有此需要的受试者局部给予包含苯乙酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂的组合物，其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基，并且其中受试者患有选自银屑病、毛嚢炎、湿渗和皮炎的疾病。局部用活性药物技术人员可以将水杨酸酯类分类为如本文所用的NSAIDs，但是术语NSAID并不包括水杨酸酯类。因此，本申请所用的水杨酸酯意旨非-NSAID水杨酸或水杨酸衍生物，诸如水杨酸曱酯、水杨酸钠、水杨酸三氟乙酯、二氟尼柳等。用于本发明的局部用活性药物还可以选自止痛药、抗菌剂、防皱紋药、抗组胺药、抗真菌剂、麻醉药、类固醇、皮质类固醇、糖皮质类固醇、抗病毒药(例如治疱瘆药)和抗过敏化合物。在本申请的描述中，为简洁起见，术语"活性药物"等用以指术语"一种或多种活性药物"。在一个实施方案中，提供作为游离酸或游离碱形式的活性药物。在一个实施方案中，活性药物具有约3.0-约6.5，任选约4.5-约7，任选约4-约5和任选约4.3-约4.7的pL。在一个实施方案中，活性药物具有约2-约5,任选约3-约5，任选约3-约4，任选约2-约3和任选约2.3-约2.7的logl。P值。在一个实施方案中，活性药物为如下所述的那些苯乙酸型NSAID。苯乙酸型NSAIDs在本申请中与二取代成稠合苯基环的苯乙酸类(诸如萘普生的萘)不同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在一个实施方案中，苯乙酸型NSAID前体药物通过使酯键连接在羧酸羟基上的前体-部分上形成。在一个实施方案中，活性药物为^芳基邻氨基苯曱酸型NSAID，诸如非限制性实例曱芬那酸。甲芬那酸在一个实施方案中，^芳基邻氨基苯曱酸型NSAID前体药物通过使酯键连接在羧酸羟基上的前体-部分上形成。在一个实施方案中，活性药物为昔康类NSAID，诸如非限制性实例吡罗昔康和美洛昔康。吡罗昔康<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>美洛昔康<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在一个实施方案中，昔康类NSAID前体药物通过使醚键连接在稠合环杂环的幾基上的前体-部分上形成。在一个实施方案中，NSAID为双氯芬酸、吲咮美辛和/或舒林酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>双氯芬酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>a吲哚美辛在一个实施方案中，NSAID前体药物通过使酯键连接在羧酸羟基上的前体-部分上形成。在一个实施方案中，NSAID前体药物为萘-乙酸型NSAID，以萘普生为典型。任选萘-乙酸型NSAID前体药物为C广C3烷基酯。乂、CH-;O'、z\,萘普生在一个实施方案中，萘-乙酸型NSAID前体药物通过使酯键连接在羧酸羟基上的前体-部分上形成。在一个实施方案中，一种或多种活性药物选自布洛芬盐、布洛芬游离酸及其酯类。在一个实施方案中，NSAID为选择性或优选的C0X-2抑制剂。有利地通过本发明给予的C0X-2酶抑制剂的实例包括特异性抑制剂，诸如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、varecoxib、帕瑞考昔等，或优选的抑制剂，诸如美洛昔康、尼美舒利、依托度酸等。在一个实施方案中，NSAID为大环内酯，诸如他克莫司和吡美莫司。在一个实施方案中，NSAID为丁苯羟酸、双氯芬酸(dicoflenac)、依托芬那酯、联苯乙酸、entiazac、非普地醇、氟芬那酸、lunoxaprofen、氟苯布洛芬、布洛芬、吲哚美辛、sonixin，、酮洛芬、酮咯酸、尼氟酸、羟布宗、吡酮洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬或琥布宗。在一个实施方案中，NSAID为前体药物。在一个实施方案中，前体药物具有可以通过衍生羧酸形成的酯。在一个实施方案中，活性药物为天然存在的包含抗炎成分的草药复合物。所选择的药物的重量百分比根据复合物中抗炎成分的相对量调整。这类组分可以包括，但不限于柳树皮、白毛莨、甘草根和姜根。在一个实施方案中，通过使本发明的活性药物与醇溶剂反应形成酯。在一个实施方案中，活性药物以占总组合物约0.001%-约20°/。的活性药物总量存在于本发明组合物中，任选0.5%-约20%或约5%-约20%或约10%-约20%。任选活性药物基本上溶于醇溶剂，作为实例，溶解约90%。醇溶剂本发明的含醇凝胶组合物，且任选本发明的NSAID前体药物组合物特别包含一种或多种醇溶剂。本发明的醇溶剂选自局部可接受的一元醇或多元醇类。本发明的醇溶剂的醇总存在量约30%-约80%，任选约40%-约70%或任选约50%-约65%。这类醇溶剂为本领域众所周知的。它们可以为直连或支链的并且可以包含1-约14个碳。它们可以为未被取代或取代的烷基醇类。例如，它们包括乙醇、异丙醇、肉豆蔻醇、丙二醇、甘油和烷基甘油衍生物。任选醇溶剂为乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、肉豆蔻醇及其混合物。任选醇溶剂为乙醇。本发明特别包含一种或多种聚合物增稠剂。在本申请的描述中，为简洁起见，术语"聚合物增稠剂"等用于也指术语"一种或多种聚合物增稠剂"。聚合物增稠剂在本发明的一个实施方案中，聚合物增稠剂包含在聚合物上带有可解离的側基，诸如乙酸基团的均聚物或共聚物。任选地，所述聚合物为聚丙烯酸聚合物(或共聚物)，诸如在商品名CARB0P0L⑧下销售的产品(Noveon);聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，诸如作为LUTR0L⑧等商购。CARB0P0L-类树脂，诸如CARB0P0L⑧和PEMULEN(Noveon)为于聚链烯基醚类或二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸聚合物。CARBOPOL⑧-类聚合物为平均具有约0.2微米直径的颗粒的絮凝粉末。CARB0P0L聚合物的非限制性实例为CARBOPOLULTREZ10、CARB0P0LULTREZ20、CARB0P0LETD2020和CARBOPOLETD2001。用于本发明的其它类聚合物为羧乙烯基(carboxyvinyl)、聚丙烯酰胺类、多糖类、天然树胶(例如黄原胶)、聚乙烯基磺酸酯类(polyvinlsulfonates)、聚烷基砜类和聚乙烯醇类或其混合物。可用于本发明的其它类聚合物为烷基羟基纤维素物质，诸如可购自Hercules(Wilmington,DE)的KLUCEL⑧。可用于本发明的烷基羟基纤维素的非限制性实例包括羧曱基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素和曱基纤维素。可用于本发明的树胶的非限制性实例包括黄原胶、角叉藻聚糖钠、藻酸钠、羟丙基瓜尔胶、阿拉伯树胶(阿拉伯胶)和西黄蓍胶。在一个实施方案中，聚合物增稠剂以这样的量存在于本发明组合物中，增稠剂占所述整个组合物的约0.1%-约5°/。，任选O.5%-约5%或约1.5%-约3%的增稠剂成分。角质层分离剂本发明的组合物包括一种或多种角质层分离剂。本发明使用的角质层分离剂可以选自oc-和p-羟基羧酸或P-酮基羧酸、其盐、酰胺类或酯类。更具体地说，oc-羟基酸的非限制性实例为乙醇酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、扁桃酸，并且一般为水果酸。羟基酸的非限制性实例为水杨酸及其衍生物，特别是烷基衍生物，诸如5-正-辛酰基水杨酸。本发明使用的角质层分离剂还可以选自类视黄醇(维曱酸或视黄醇)及其衍生物、过氧化苯甲酰、脲、硼酸、尿嚢素(例如尿嚢素或5-脲基乙内酰脲)硫、间苯二酚和六氯酚。保湿剂任选本发明的组合物包含至少一种保湿剂。本发明使用的保湿剂为促进水保留的吸湿性化合物。这类物质的非限制性实例为多元醇类(例如甘油、丙二醇、聚丙二醇、甘露糖醇和山梨醇等)和多元醇类，诸如聚乙二醇类、果糖、葡萄糖、乳酸、1,3丁二醇、小麦谷蛋白；巨藻(macrocytisyyrifera);长角豆(ceratoniasilaqual);曱基橙皮苷查耳酮(hespridinmethylchalocone);二肽-2;棕榈酰四肽(palmitoyltetrpeptide)-3;棕榈酰五肽类(palmitoylpentapeptides);和泛醇类。任选可包括在组合物中的一种或多种的保湿剂总量约为0.1%-约20%或约0.5%-约10%或约1%-约5%。粘度和pH本发明有用和理想的粘度值随所治疗的适应征变化。例如，如果需要广泛覆盖范围(即较大皮肤区域)或较低水平的药物施用，那么粘性较低的组合物是有利的。较低粘性组合物的实例约2，OOOcps-约50，OOOcps或约2，OOOcps-约25，OOOcps或2，OOOcps-约10，OOOcps或约5，OOOcps-约15,OOOcps。这类较低粘性的组合物有利于施用的组合物的涂展。如果需要更受限的覆盖或较高水平的药物施用，那么更粘性的组合物是有利的。更粘性组合物的实例约为20，OOOcps-约200，OOOcps或约50,OOOcps-约100，000cps。本领域技术人员易于能够例如通过增加聚合物增稠剂的浓度来增加本发明组合物的粘度。还发现这类组合物在添加碱化剂时对粘度改变具有相对耐受性；例如，碱化组合物的每个pH单位粘度的改变低于约50%，或低于约25%或低于约15%。任选的成分本发明的组合物还可以包含一般用于局部用药物和/或化妆品制剂的任选成分。这些物质，诸如溶剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、uv阻滞剂和香料为本领域众所周知的并且它们以其通常公认确立的水平用于本发明组合物中。在其它实施方案中，任选有利的是将抗氧化剂加入到本发明组合物中。抗氧化剂有利地选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物；咪唑类(例如尿刊酸)和其衍生物；肽类，诸如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)；类胡萝卜素；胡萝卜素(例如oc-胡萝卜素、P-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物；绿原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)；金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇类(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、曱基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油酰基、y-亚油酰基、胆甾醇基和甘油酯类)及其盐；硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酰酯、硫二丙酸及其衍生物(酯类、醚类、肽类、脂质、核苷酸、核苷和盐)；和极低耐受剂量的磺基肟化合物(例如S-(3-氨基-3-羧丙基)-S-丁基硫氧亚氨、高半胱氨酸磺基將、buthioninesulfones、五-、六-、七硫堇磺基將)(例如pmol-.mu.mol/kg);且还有(金属)螯合剂(例如a-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、oc-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物；不饱和脂肪酸及其衍生物(例如y-亚麻酸、亚油酸、油酸)；叶酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物；维生素C和衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸Mg、乙酸抗坏血酸酯)；生育酚类和衍生物(例如醋酸维生素E);维生素A和衍生物(棕榈酸维生素A);和安息香树脂的苯曱酸松柏醇酯；芸香亭酸及其衍生物；a-糖基芦丁、阿魏酸、亚糠基葡糖醇、肌肽、丁基羟曱苯、丁基羟基茴香醚、證dihydroguaiacicacid、去曱二氩愈创木酸、三羟基丁酰苯、尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；锌及其衍生物(例如Zn0，ZnSO,);硒及其衍生物(例如硒基蛋氨酸)；芪类和其衍生物；(例如均二苯代乙烯氧化物、反式1,2-二苯乙烯氧化物)；和本发明合适的所述活性组分的衍生物(盐、酯类、醚类、糖类、核苷酸、核苷、肽类和脂质)。抗氧化剂(一种或多种化合物)在组合物中的量约为0.001%-约30%或约0.05%-约20线约1%-约10%。如果维生素E和/或其衍生物用作抗氧化剂或多种抗氧化剂，那么其相应的浓度有利地选自约0.001%-约10%。如果维生素A或维生素A衍生物或胡萝卜素或其衍生物用作抗氧化剂或抗氧化剂多种，那么其相应的浓度有利地选自约0.001%-约10%。组合物还可以包含油，一般水平占组合物的约0%-约5%。存在油本发明的油一般部分或难溶于"或Cs以上醇类。这类油的实例包括矿物油、红花油、荛麻油、向日葵油、珪油、橄榄油、二曱硅油、环甲硅油、甘油三酯类。特别优选二曱硅油。为了强化组合物制剂特性(例如平滑地将组合物施用于皮肤的能力)以及提供理想的皮肤感觉的目的，本发明组合物中可以包括软化剂，一般水平约0°/。-约5%。这类软化剂的实例包括硅氧烷物质，诸如二曱硅油(环状和线性)、泛疏乙胺衍生物(诸如泛醇、泛酸、泛酰胺乙石克醇和泛石充乙胺)和尿嚢素。本发明的组合物还可以包含一般起改善组合物制剂特性的表面活性剂。一般而言，组合物中包括的表面活性剂浓度约为0°/。-约5%。本发明中一般使用非离子型表面活性剂，其中优选山梨醇脂肪酸酯类和烷基聚乙氧基化物(例如C8-C18(EO)4-5。)。可以用于本发明的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80，两者均可商购。本发明的实施方案任选进一步包含UV-吸收剂，诸如单一(单体)芳族化合物和/或反射性色素，诸如甲氧基肉桂酸辛酯(PARS0LMCX)、二苯甲酮-3(羟苯甲酮)和辛基二甲基PABA。本发明的组合物可以进一步包含用于改善药物经表皮或经皮递送的渗透促进剂。适合于本发明的渗透促进剂包括辟类、碎醇类、精油、表面活性剂等。某些这类实例包括d-柠檬烯、松油烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉叶素、l-蒎烯、oc-萜品醇、香芹醇、香芹酮、长叶薄荷酮、桉叶素、薄荷油、脱水山梨糖醇酯类、聚山梨醇酯类、十二烷基疏酸钠等。具有其它溶剂的组合物本发明还提供了不含醇或醇含量低的用于治疗炎性皮肤病的组合物。在一个实施方案中，组合物包含难溶于水或实际上不溶于水的在无醇情况下配制的NSAID。一种这类组合物为有机凝胶，例如通过将少量水加入到卵磷脂在有机溶剂中的溶液中获得的卵磷脂有机凝胶。一种或多种NSAIDs可以溶于有机溶剂。作为非限制性实例用于这里的有机溶剂包括烃类、醚类、胺类和酯类。任选有机溶剂为脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯。任选本发明的有机凝胶为普卢兰尼克有机凝胶。进一步发现可以将本发明的NSAIDs配制成在磷脂类/聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物组合物中的不含醇的组合物。这就提供了具有有用浓度的NSAID、有用粘度，但不会使惰性组分大量沉积在皮肤表面上的组合物。此外，在某些局部炎性病症中，磷脂类沉积在皮肤上可以具有緩解乃至治疗作用(例如因UV照射导致的灼伤)。水包油型(0/w)乳剂用于本发明的NSAIDs组合物。油相为用于NSAID前体药物以及其它疏水性药物和/或赋形剂的有用溶剂。水相可以有用地溶解亲水性药物和/或赋形剂。水包油型乳剂尤其对本发明的NSAID有益，因为本领域技术人员能够调整油/水比以便提供足够的药物增溶，并且同时提供最佳的药物递送(即药物从制剂中运动入皮肤)。PFB制剂本发明的一个实施方案提供了治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者将组合物施用于皮肤上，该组合物包含用量约10%-约90%的一种或多种醇溶剂、总量约0.001%-约25%的一种或多种NSAIDs和用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂。另一个实施方案提供了治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者将组合物施用于皮肤上，该组合物包含用量约30%-约70%的一种或多种醇溶剂、总量约1%-低于约25%的一种或多种NSAIDs和用量约0.05%-约5°/。的聚合物增稠剂。另一个实施方案提供了治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者将组合物施用于皮肤上，该组合物包含用量约30%-约70%的一种或多种醇溶剂、总量约5%-低于约25%的一种或多种NSAIDs、用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂和总角质层分离剂存在浓度约0.015%-约25%的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。另一个实施方案提供了治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者将包含NSAID前体药物的组合物施用于皮肤上。可以通过将NSAID前体药物与皮肤病学可接受的赋形剂混合制备这类组合物。局部炎性病症本发明用于治疗患有局部炎性病症，诸如皮肤、关节、肌肉和韧带病症的受试者。可以按照本发明有效治疗的炎性皮肤病症的实例为表皮和真皮病症。这类病症的非限制性实例包括湿疹和相关疾病；昆虫咬伤；红皮症；蕈样真菌病和相关疾病；坏疽性脓皮病；多形性红斑；酒渣鼻；甲癣；痤疮、邦和相关疾病；UV损害；银屑病；毛囊炎和相关疾病，诸如趾和指曱向内生长；瘢瘤性痤疮和邦。按照本发明可用于治疗的湿疹的非限制性实例为异位性湿疹、密集性肢皮炎、接触性过敏性皮炎、接触性刺激性皮炎、汗疱性湿渗或汗疱、单纯慢性苔癣、钱币状湿疹、脂溢性皮炎和停滞性湿疹。按照本发明可用于治疗毛嚢炎的非限制性实例为假单胞菌性毛囊炎(热管性毛嚢炎(hottubfolliculitis)),须瘙、须癣、须部4艮毛嚢炎、糠秕孢子菌性毛嚢炎和疱疹性毛囊炎。本申请所用的须部假毛嚢炎包括非须部(otherthat)(须)区域的假毛嚢炎。因此，PFB表示至少部分因毛发生长导致的炎症结果的皮肤(或皮肤区域)病。因此，PFB可以影响刮剃面部巻曲体毛的男性；刮剃其面部或涂蜡的存在多毛症的女性；刮剃其腿部、臂部凹陷和所谓的比基尼泳装区的存在巻曲或尖锐端体毛的受试者(即阴毛区、上腿毛向内生长)。还可以用本发明组合物与其它治疗或活动，诸如刮剃、激光疗法、涂蜡(用于除去体毛)或脱毛疗法联用治疗PFB受试者。本发明用于治疗患有局部疼痛的受试者，例如因伤害性感受器在皮肤、骨、关节和肌肉中的刺激导致的疼痛实例。本领域技术人员易于认识到许多或大部分上述局部炎性病症进一步包含因伤害性感受器在皮肤中的刺激导致的疼痛因素。因伤害性感受器在骨、关节和肌肉中的刺激导致的可通过本发明组合物治疗的这类疼痛的非限制性实例为关节炎、肌肉损害、骨、关节和肌肉手术、纤维肌痛、神经病和肌肉痉挛。任选本发明的实施方案还可以减轻与关节炎相关的炎症反应。递送系统和储存容器还提供了用于递送任意本发明组合物的递送系统(包括储存装置)。用于本发明组合物的递送系统包括泵式分配器、缸、喷雾瓶、擦拭物(wipes)、适合于凝胶递送的刮剃刀、小药嚢、管、滚涂器(roll-on)、挤压瓶、气溶胶容器、贴附在皮肤上的柔软制品(将所述的组合物浸渍入纤维或非纤维基质、皮肤贴剂、胶带等)。用于气溶胶容器中的组合物的合适的抛射剂为通常已知的易挥发性的抛射剂，例如烃类(丙烷、丁烷、异丁烷)或加压气体。实施例作为本申请的实例，按照常规方式制备本发明的皮肤病学可接受的组合物。此外，本领域技术人员易于理解本发明的范围包括本申请教导的其它组合物。本发明的组合物用于局部将局部用活性药物局部递送至有这类治疗需要的人或动物患者。特别地，将安全和有效量的组合物施用于皮肤上需要治疗的部位。在具体的实施方案中，本发明的组合物用于通过施用安全和有效量(例如约0.002-约0.01g/cm2)的本发明组合物对患者提供止痛或抗炎作用，其中药物活性剂为非类固醇类抗炎物质，诸如布洛芬。下列实施例意在举例说明本发明的组合物及其制备和应用。这些实施例并不是用来限定本发明的范围。实施例1使用常规技术制备具有下列成分和特性的组合物成分量CA扁ME膽ULTREZ102.5%乙醇55-65%布洛芬5-18%最终凝胶的pH为3.5-4.8。凝胶的粘度为1，200cps-75，OOOcps。按照下列方式制备组合物a)将所有醇溶性组分溶于乙醇；b)加入任选的液体成分；c)在单独的容器中任选加入水和水溶性成分并且尖部至溶d)合并任选的水/水溶性成分与醇溶液；e)通过緩'漫搅4半加入CARB0MER⑧并且^f吏CARB0MER⑧水化18小时。当将该组合物施用于PFB损伤时，在几天期限内观察到有效治疗PFB的用量约为0.005g/cm2。实施例2另一个配制实施例为包含下列组分的组合物a)约1-约40%异丙醇b)约20-约50%乙醇c)0.01-约0.05%红花油d)5-约10°/。麻醉药e)1-1.5%增稠剂,诸如KLUCELf)水适量至100%实施例3另一个配制实施例为包含下列组分的组合物a)约49-73%乙醇b)约1-4%甘油c)约1-3%聚山梨醇酯80(polysorbate80)d)约1-10%对乙酰氨基酚e)约0.01-0.1%油醇f)2-4%CARBOPOL981g)水适量至100%实施例4如表1中所示制备组合物，其中包含和不包含活性药物布洛芬("IBU")。使用4种不同的聚合物增稠剂,即ULTREZ"110、ULTREZ20、980(Noveon)和981(Noveon)。正如表2中所示，含有15%布洛芬的组合物表现出基本上低于类似的不含活性药物的组合物的粘度。这一结果与使用每种聚丙烯酸增稠剂制备的组合物发现的结果类似。我们由此得出结论本发明的含水醇凝胶在包含大量活性组分(例如5-20%)和聚丙烯酸增稠剂时具有优异的用于皮肤施用的粘度而无需添力口碱化剂(中和)。表la.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例5如表3中所示制备组合物。如表4中所示，包含15%布洛芬和2.5%的组合物并且与不含活性药物和含1.5%聚合物增稠剂的组合物相当。表3.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表4:粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例6按照表5制备组合物并且测定粘度。如表6中所示，减少水量导致粘度增加。令人意外的是，在合并添加15%布洛芬(游离酸)时，水从25%进一步减少至18%导致理想的粘度为11,300cps。因此，可以按照本发明制备低水含量(例如约5%-约20%)和不添加另外的碱化剂的皮肤病学组合物。表5.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表6.粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>实施例7检验本发明组合物中不同水浓度和pH对粘度的作用。按照表7制备组合物。表7.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>正如表7中所易于观察到的，在基本上与组合物la类似，但含有18%水和57%乙醇的组合物中，通过添加二异丙胺调整pH导致粘度适度增加。然而，在基本上与组合物la类似，但含有24%水和~50%乙醇的组合物中，通过添加二异丙胺将pH调整至5.5令人意外地导致粘度比使用二乙胺调整至pH5.0的类似组合物的粘度大幅度降低。因此，在本发明的组合物中，降低水与乙醇之比(例如低于50%)令人意外地稳定了粘度(即导致pH对粘度的影响较低)。实施例8在有和没有活性成分布洛芬存在下测试两种不同醇溶剂对粘度的作用。按照表8制备组合物。正如表9中所示，使用乙醇作为溶剂的组合物的粘度大于使用异丙醇作为溶剂的组合物的粘度。此外，添加15%的活性成分导致粘度显著降低。表8.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表9.粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例9使用按照表10中制备的组合物测试不同溶剂和聚合物增稠剂对粘度的作用。表IO.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表ll.粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例10使用按照表12制备的组合物测试不同溶剂和添加碱化剂对粘度的作用。包含水杨酸和乙醇的含水醇凝胶组合物获得了高于类似包含水杨酸和异丙醇的组合物的粘度。此外，乙醇/水杨酸组合物在添加碱化剂后表现出可忽略不计的粘度改变。当将异丙醇组合物的pH调整一个单位时，存在令人意外的粘度下降。表12.组成和粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例11使用按照表13制备的组合物测试不同溶剂浓度和pH对粘度的作用。我们得出结论本发明的含水醇凝胶在包含大量活性组分(例如5-20%)、足以溶解皮肤病用活性组分用量的异丙醇和聚丙烯酸增稠剂时，具有可用于皮肤病施用的粘度，而无需添加碱化剂(中和)。这类组合物在含水量低于约50。/。时可以将pH调整至5.O并且维持可用于皮肤病用组合物的优良粘度。表13.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>实施例12制备含有或不含0.15。/。水杨酸(SA)的组合物la(其中通过添加水形成差异)并且测试pH和粘度随储存时间变化的稳定性。包含水杨酸的组合物表现出在起始值的15%内的良好的粘度稳定性(附图l)和良好pH(附图2)稳定性。在不含水杨酸时初期(至多4周)表现出约10%以上的pH变化。从第28天到第78天，尽管含有和不含水杨酸的组合物的平均值类似(分别为3.96与3.90)，但是包含水杨酸的组合物的标准偏差为不存在水杨酸的组合物的一半(分别为0.08与0.16)。附图3表示来自附图l和2的样品各自的pH与粘度关系的示意图。该附图清楚地表明在包含水杨酸的组合物中，粘度作为pH的函数更为稳定。因此，0.15%为粘度和pH稳定的水杨酸浓度。实施例13检验了不同活性药物对本发明组合物粘度的作用。按照表14制备组合物并且对粘度定量。表14.粘度<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表14还表示将活性药物NSAID添加到本发明组合物中可以产生对粘度的正面或负面作用。添加布洛芬具有最为显著的降低粘度的作用。附图4表示对1og]。P值绘制的归一化的(normalized)粘度改变。这些数据表明在使用带有类似酸性基团的一组活性药物的粘度改变与logl。P之间存在线性相关性。实施例14使用如FM和AAPSReportoftheWorkshoponPrinciplesandPracticesof7/2P7"oPercutaneousPenetrationStudies:RelevancetoBioavailabilityandBioequivalence(Pharm.Res.4:265，87)中所迷选择性外科手术操作切下的人体皮肤研究局部用组合物中活性药物布洛芬的吸收和穿透性。使用示踪物水平(每个扩散池施用~1.0ftCi/3.2mg组合物)的[3H]-布洛芬使所有组合物产生尖峰信号。将单一临床相关的有限剂量(~5mg组合物/cm》施用于来自选择性外科手术的皮片化的人体腹部皮肤。使用固定在Bronaugh流通式扩散池上的皮肤评价经皮吸收，所述的扩散池通过使用再循环水浴维持在32。C的恒温下。这些池具有0.64cW的标称面积的开口。以1ml/小时的流速连续泵送包含0.1%叠氮化钠和1.5%Oleth20的新鲜接受器流体PBS并且间隔6-小时收集。在组合物接触皮肤24-小时期限后，通过用两个干燥的棉签擦拭除去皮肤表面上残留的组合物。为了除去剩余在皮肤表面上的任何残留的组合物，用单层玻璃纸带条从表皮上除去角质层上层。然后通过物理方式从真皮上除去剩余的表皮并且处理以便分别进行分析。使用液体闪烁计数技术测定擦拭物、带条、表皮、真皮和接受器流体样品中放射性的量。如表15中所示，经修改制备与组合物la类似的凝胶组合物；商购其它凝胶商品制剂。表15.组成<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表16:结果<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>正如表16和附图5中所示，组合物16a-d具有理想的经皮吸收。应注意在该离体测定中证实的经皮吸收仅是促进治疗有效药物递送至耙区域的一个因素。实施例15在一个实施方案中，已经发现本发明的组合物在储存时导致活性组分的前体药物形式产生。这类前体药物形成因活性药物的羧酸基团与醇溶剂反应而形成酯键所致。对在25。C下储存3个月的组合物la进行HPLC分析。在色谱图中检测到了不同于布洛芬峰的新峰(即前体药物)。该峰表现出比布洛芬相当迟后的洗脱位置和在220nm下UV响应。接下来，峰的特征在于保留位置、UV光语和质谱响应。此外，从用于液体色谱-质谱的色谱系统中收集峰的分离物。下一步用25毫升(50:50)水乙腈稀释2克组合物la。离心溶液并且收集上清液用于分析。如下进行色谱泵HewlettPackardModel1100二元系统溶剂A:水溶剂B:乙腈梯度起始40%B在20分钟时升至60%B在40分钟时升至90%B流速1.0ml/分钟固定相Z0RBAXCS(4.6x150mm)4主温25C进样体积25L通过使用HP二极管阵列检测器的UV吸收，随后使用ESI-MS，随后使用应用在正和负离子模式下操作的SciexQSTAR⑧/Pulsar四极板-TOF质i普的ESI-MS进行连续检测。附图6例示了使用上述色谱条件在25'C下进样储存3个月的组合物la后的UV色谱图(220nm)。布洛芬在约14分钟时出峰和并且前体药物在约32分钟时出峰。附图7a表示布洛芬峰的正ESI质谱。在m/z207.13处观察到预计的(M+H)+假分子离子，并且分别在m/z224.15和229.10处观察到(M+N仏r和(M+Na)+假分子离子。可以将二聚化团簇离子归为m/z430.27和m/z435.22处的信号。值得注意的可能的碎片离子也出现在m/z161.12，与如下面所示的脱羧化一致mte207nVz161附图7b表示在约220nm和265nm处表现出最大值的布洛芬UV光谦。附图8a表示获自前体药物的正ESI质谱。在m/z235.15处观察到可能的(M+H)+，正如在布洛芬的数据中，可以将相应的(M+NlU+和(M+Na)艮分子离子可以归为/77/z254.13和m/z257.13。注意在m/z161.12处出现与对布洛芬所述相同的碎片离子一致的信号。附图8b表示获自前体药物的UV光谱并且与在约220nm和265nm处具有最大值的布洛芬所获得的极为类似。在本研究中获得的数据表明前体药物具有(1)234.15Da的中性质量；(2)与布洛芬极为类似的UV光谱；(3)提示它明显比布洛芬更疏水的保留性能；(4)无显著性负离子MS反应；和(5)表明与布洛芬共有碎片的正离子MS光谱。这些数据支持了前体药物为异丁基苯基丙酸乙酯的鉴定。实施例16检验组合物la中碱化剂对前体药物产生的作用("中和")。正如附图10中所示，前体药物产生至少在前26天为线性的。在不含碱化剂的组合物中，与中和样品中约0.025%/天的较低速率相比，该速率约为0.05%/天。实施例17在较长期限的实验中检验组合物la中碱化剂对前体药物产生的作用("中和，，)。附图11表示在没有碱化剂存在下前体药物以稳态产生至少100天。实施例18起始活性药物浓度和不同碱化剂的应用对前体药物产生的作用(或药物稳定性)。按照表7制备组合物。正如在附图12中观察到的，碱化剂基本上降低了前体药物形成速率。此外，降低中和的组合物中活性药物的浓度基本上降低了前体药物形成速率。数据的线性外推表示在中和的组合物中14.8%的布洛芬起始浓度可以防止前体药物形成。实施例19检验了本发明组合物中不同水浓度和PH对前体药物形成速率的作用。正如用于在表17中观察到的，在基本上与组合物la类似，但含有18%水和57%乙醇的组合物中，通过添加二异丙胺增加pH导致前体药物形成速率显著下降。当制成基本上与组合物la类似的组合物中包含24%水和~50%乙醇时，前体药物形成速率进一步降低。令人意外的是，通过添加二异丙胺将pH调整至5.5与使用二乙胺将类似组合物调整至pH5.0相比显著增加了前体药物形成速率。表17:%<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>实施例19制备与la类似的组合物并且在有或没有水杨酸存在下测试前体药物形成。正如附图13中所示，水杨酸增加了前体药物形成速率。实施例21按照表18制备包含稳定浓度的局部用活性药物和前体药物的组合物。按照酯化过程的平衡等式制备这些组合物，即酸+醇=酯+水描述平衡状态的平衡常数K为K=[酯][水]/[酸][醇]其中[]表示"浓度，，。将这些组合物储存在室温下6个月并且测定活性药物和前体药物浓度。在所有情况中，起始浓度和终浓度在起始浓度的10%内。还按照表18制备新鲜组合物并且储存在4(TC下30天并且测定活性药物和前体药物浓度。在所有情况中，起始浓度和终浓度在起始浓度的10%内。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例22通过10-周双盲安慰剂对照的交叉临床试验检验PFB功效。研究人员在此后每周对基线PFB损害进行定量评估。计数和记录如下定义的丘渗、脓疱和向内生长的体毛。本研究的主要目的在于测定以隔天一次到每天两次持续5周的不同间隔不同NSAID组合物在减轻PFB症候和症状中的功效；和测定不同NSAID组合物的安全性和耐受性。计数和记录如下定义的丘渗、脓疱和向内生长的体毛。丘渗直径低于1.0cm的小固体隆起。脓疱包含黄白色渗出物的小的局限性皮肤隆起。向内生长的体毛脱出皮肤，环绕弯曲和再进入皮肤的体毛或穿入毛嚢并且在皮肤下或中生长的体毛。对颈部、下左和右侧面颊和鄂线(胡须区)上的损害进行计数。相同的有资格的临床医师完成每次随访的评价。每次评价均与前次评价独立进行。受试者在基线随访时总计具有至少10(中度)-(of)2(轻度)毛嚢丘渗、脓疱或向内生长的体毛允许进行本研究。按照6-点Likert(范畴)等级评价炎症和/或结节嚢肿性损害、红斑和色素沉着过度0无无活动性疾病的证据。1最小罕有非炎症性损害存在(损害必须消退并且色素沉着过度，但并非为粉红色/发红)。罕有可感觉得到的隆起(仅通过触觉可辨认)。2轻度非炎症性损害占优势，其中几乎没有炎性丘渗/脓疱。轻度红色。可见，但轻度的隆起。无结节嚢肿性损害。3中度存在某些非炎症性损害，同时存在多个明显的炎症性损害。确定损害发红并且有隆起。可以存在，也可以不存在一种小的结节嚢肿性损害。4重度高度炎症性损害占优势。强的深红色。皮肤肿胀且泛发面积持续期限明显。可以存在、也可以不存在少量结节嚢紳性损害。5极为严重许多结节嚢肿性损害。在源文件中和适当的CRF上记录结果。相同的有资格的临床医师在每次随访时完成评价。每次评估应与前次评价独立进行。受试者必须在基线随访时具有至少中度(3)的等级才能允许进行本研究。要求所有受试者评价瘙痒、疼痛和刮剃不适感的具体PFB症状及其PFB在基线时和之后每周的总体情况("受试者，的症状评价")。受试者按照5-点Likert(范畴)等级完成对每一症状和总体情况的评价0无症状/总体PFB情况不存在。1轻度症状/总体PFB情况存在，但并非特别令人厌烦。2中度症状/总体PFB情况存并且令人厌烦，但不会干扰每日的活动。3重度症状/总体PFB情况存在并且令人厌烦且干扰了一定的每日活动。4极为严重症状/总体PFB情况存在并且令人厌烦且妨碍了许多正常的每日活动。每次评价应与前次评价独立进行。总体改善评价。要求受试者比较第2、4和6周随访时其PFB的总体情况与使用下列5-点Likert(范畴)等级的治疗前的总体情况2总体情况和刮剃不适感远优于治疗前。1总体情况和刮剃不适感轻度优于治疗前。0总体情况和刮剃不适感远未改变，与治疗前相同。-1总体情况和刮剃不适感比治疗前轻度加重。2总体情况和刮剃不适感远重于治疗前。每次评价应与前次评价独立进行。在完成后，评价研究并且表明包含苯乙酸型NSAID的含醇凝胶可有效减轻轻度、中度和重度PFB中的PFB严重性。此外，包含高浓度苯乙酸型NSAID的有机凝胶可有效使用"隔日"施用使用包含5%NSAID前体药物(例如苯乙酸型NSAID乙S旨)的含醇凝胶治疗某些受试者并且报告功效高于使用包含NSAID母体药物(而不是前体药物)的等同组合物治疗的受试者。使用包含10%苯乙酸型NSAID的有机凝胶治疗某些受试者并且报告功效与使用含醇组合物(10%苯乙酸型NSAID)类似，但报告有机凝胶具有较低的干燥作用并且产生较少的剃毛刀割刺。某些受试者在其疾病的正常阶段中通常经历更严重的剃毛刀触碰附近的炎症、结节嚢肿性损害、红斑和色素沉着过度。这类受试者报告这类病理情况改善。实施例23合成了放射性(CJ和非放射性布洛芬和酮洛芬乙酯类和异丙酯类。使用合成NSAID烷基酯的方法在羧酸羟基之间制备酯类。在N2气环境中，使用迪安斯达克装置将2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸(9.6gm;465mmo1)和对-曱苯磺酸(1.52gm，7.9mmol)在甲苯(100ml)和乙醇(75ml)中的溶液加热至回流状态下4小时。在减压下除去溶剂并且将残余物溶于乙醇(100ml)。用饱和NaHC03水溶液(2X100ml)和水(2X100ml)萃取该溶液。用无水Na2S04干燥有机层，过滤并且浓缩，得到10.4克，为澄清油状物。类似地，如上所述合成放射性标记布洛芬乙酯，但仅原料2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸为C14标记的。类似地制备其它NSAID烷基酯类。将它们各自分别在60%醇中的相当于前体部分的15%前体药物(即反应剂)、1。/。ULTREZTM10和24%水下配制。还使用酮洛芬制备了对比物组合物。制备不含活性成分的安慰剂。按照实施例22对FEB受试者测试前体药物组合物，包括药代动力学分析。另外，每cn^小型实验用猪皮肤施用0.2gmC"-标记的组合物并且在施用后30秒到24小时从多个部位间隔取皮肤穿孔活检。还间隔取血清样品。结果如表19中所示。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例24如表20中所示配制水包油型NSAID前体药物组合物。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例25按照表20配制组合物。按照4种不同方式配制各NSAID或NSAID前体药物作为有机凝胶("A");作为水包油型("B");作为含醇凝胶("C");和作为磷脂类/聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物组合物。按照本发明的教导并且通过考虑各药物的物化特性配制组合物。在三种pHs下制备各组合物4.0、5.0和6.0。药物浓度为15%(如果可溶)或根据经验测定的饱和浓度。在离体和体内动物模型中测定药物吸收、分布、代谢和消除。在无毛豚鼠中测定对接触性皮炎模型(例如JDermatol.1992Mar;19(3):140-5.)、超表达双调蛋白的小鼠模型中的银屑病、表皮白细胞介素-4转基因小鼠模型中的特应性皮炎(JournalofInvestigativeDermatologyVolume117Issue4,977页，2001年10月)和其它模型的功效。使用非参数变量分析分析所有数据。生成模型以便有助于选择和优化用于各种炎性皮肤病症的NSAID(和/或NSAID前体药物)和制剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>权利要求1.一种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂，其中NSAID属于苯乙酸型并且前体部分为以酯键与NSAID连接的未被取代的烷基。2.权利要求l所述的组合物，其中(a)所述的溶剂为有机溶剂；(b)该组合物进一步包含卵磷脂和水；和(c)该组合物为有机凝胶。3.—种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂，其中NSAID前体药物为布洛芬前体药物，并且其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基。4.一种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID、NSAID前体药物、溶剂和至少一种赋形剂，该赋形剂为增稠剂、共溶剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂或香料。5.权利要求4所述的组合物，其中NSAID前体药物可以代谢成NSAID。6.—种制备方法，包含下列步骤将NSAID、NSAID前体药物、溶剂和非溶剂的赋形剂合并成一种皮肤病学可接受的组合物。7.—种治疗炎性皮肤病的方法，包含对有此需要的受试者局部给予NSAID前体药物，其中NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID烷基酯，并且其中所述的受试者为人、农场动物或陪伴动物。8.—种治疗炎性表皮病症的方法，包含对有此需要的受试者局部给予包含布洛芬前体药物的皮肤病学可接受的组合物，其中所述的炎性表皮病症为银屑病、毛嚢炎、湿疹或皮炎。9.一种治疗受试者的方法，包含对该受试者局部给予包含苯乙酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂的皮肤病学可接受的组合物，其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基，并且其中所述的受试者具有选自银屑病、毛嚢炎、湿疹和皮炎的疾病。10.—种治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者皮肤施用一种组合物，该组合物包含约30°/。-约70%用量的一种或多种醇溶剂、总量约5%-不超过约25°/。的一种或多种NSAIDs、约0.05%-约5%用量的聚合物增稠剂和总角质层分离剂存在量约0.015%-约25°/。的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。11.一种治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者局部给予包含NSAID前体药物的皮肤病学可接受的组合物。12.权利要求11所述的方法，其中通过将NSAID前体药物与皮肤病学可接受的赋形剂合并制备所述的组合物。13.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含约10%-约90%用量的一种或多种醇溶剂、总量约0.001%-约25%的一种或多种NSAIDs、约0.05%-约5%用量的聚合物增稠剂和总角质层分离剂存在浓度约0.015%-约25%的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。14.权利要求13所述的组合物，其中一种或多种角质层分离剂以有效稳定该组合物pH和粘度的用量存在，并且其中一种或多种角质层分离剂为水杨酸酯。15.—种组合物，包含苯乙酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂，其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基。16.—种组合物，包含NSAID前体药物、溶剂和至少一种赋形剂，所述的赋形剂为增稠剂、共溶剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂或香料，并且其中NSAID前体药物为非萘普生的NSAID的未被取代的烷基酯。17.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总溶剂量约10%-约90%的至少一种醇溶剂；(b)总量约1%-约25%的苯乙酸型NSAID;(c)用量约0，05%-约5%的聚丙烯酸增稠剂；和(d)总角质层分离剂存在量约0.015%-约25%的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于所述至少一种醇溶剂。18.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总溶剂量约50%-约70%的至少一种醇溶剂；(b)总量约5%-约25%的苯乙酸型NSAID;(c)用量约0.05%-约2%的聚丙烯酸增稠剂；其中该组合物在不添加碱化剂的情况下具有约2，000-约50,000cps的粘度。19.一种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总溶剂量约10%-约90%的至少一种醇溶剂；(b)总量约0.001%-约25%的一种或多种NSAID;(c)用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂；和(d)用量为0%-约20%的水，其中该组合物的粘度约为2，000cps-约50，000cps。20.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总溶剂量约30%-约90%的至少一种醇溶剂；(b)带有羧酸基团的至少一种NSAID;和(c)至少一种聚合物增稠剂，其为聚丙烯酸增稠剂或烷基幾基纤维素增稠剂，总增稠剂存在量约0.1%-约5%，其中在储存该组合物时，在所述至少一种醇溶剂与羧酸基团之间的前体药物酯形成每天低于约0.03%。21.权利要求20所述的组合物，进一步包含抑制前体药物酯形成用量的角质层分离剂，并且其中所述至少一种醇溶剂为支链醇或带有4个或4个以上义友的醇。22.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总存在量约30%-约90%的至少一种醇溶剂；(b)带有羧酸基团的至少一种NSAID;(c)可以通过用至少一种醇溶剂酯化NSAID形成的前体药物；和(d)至少一种聚合物增稠剂，其选自聚丙烯酸增稠剂和烷基羟基纤维素增稠剂，总增稠剂存在量约为0.1°/。-约5%，其中所述的药物和所述的前体药物最初以这样的浓度存在，即在室温下储存6个月，所述的浓度各自维持在起始浓度的80%内。23.—种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总量约20%-约95%的至少一种醇溶剂；(b)总NSAID量约1%-约25%的至少一种NSAID;(c)用量约0.05%-约5%的聚合物增稠剂；和(d)用量为0%-约20%的水。24.权利要求7或10所述的方法，其中使用一种装置将所述组合物施用于皮肤上，所述的装置选自滚涂装置、适合于递送皮肤病学可接受的组合物的剃毛刀、浸渍了所述组合物的纤维或非纤维基质、皮肤贴片、胶带和气溶胶容器。25.—种皮肤病学可接受的组合物，包含至少一种苯乙酸型NSAID、有机溶剂，其中该组合物进一步包含卵磷脂和水，并且其中该组合物为有机凝胶。26.权利要求1或25所述的组合物，其中至少一种NSAID为丁苯羟酸、双氯芬酸(dicoflenac)、依托芬那酯、联苯乙酸、entiazac、非普地醇、氟芬那酸、lunoxaprofen、氟苯布洛芬、布洛芬、吲咮美辛、sonixin、酮洛芬、酮咯酸、尼氟酸(niflumic)、羟布宗、吡酮洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬或琥布宗。27.权利要求1所述的组合物，其中该组合物为凝胶、洗剂、有机凝胶、软化剂、溶液、霜剂、软青剂、敷料、泡沫、薄膜、微乳剂或脂质体。28.权利要求1或18所述的组合物，其中所述NSAID带有羧酸基团并且该组合物的pH在所述羧酸基团pKa的0.5pH单位内。29.权利要求1或18所述的组合物，其中该组合物具有选自约3.0-约6.5、约4.0-约5.5和4.3-约5.0的范围的pH。30.权利要求1或18所述的组合物，具有选自如下范围的粘度约2000cps-约200，000cps;约50，000cps-约200，000cps;约50，000cps-约100，000cps;约2，000cps-约50，000cps;约2，000cps-约25,000cps;约2，000cps-约10，000cps;和约2，000cps-约5，000cps。31.权利要求1或18所述的组合物，其中使用人体皮肤在Bronaugh流通式扩散池中测定，在32°C下每小时经皮吸收至少约0.1%的NSAID。全文摘要披露了局部用含醇凝胶组合物，它们用于将治疗水平的NSAID递送至皮肤中和皮下的靶标。这些组合物包含局部用活性药物、醇溶剂、聚合物增稠剂和任选的角质层分离剂。在一个实施方案中，获得皮肤施用的极佳粘度，而无需中和该组合物pH的步骤。还披露了含醇和不含醇的局部用组合物。这些组合物特别用于治疗须部假毛囊炎。文档编号A61K31/185GK101151028SQ200680010056公开日2008年3月26日申请日期2006年2月27日优先权日2005年3月3日发明者A·J·沃德,M·斯潘-韦德申请人:Isw集团公司