专利名称：：N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的...的制作方法N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂本发明涉及用于口服的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯蜀乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物、以及酸，涉及用于其生产的方法，以及该制剂用于治疗和/或预防由疱疹病毒所引起的疾病，特别是由单纯疱疹病毒所引起的疾病的用途。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺是下式的化合物，其对于由单纯疱疹病毒所引起的疾病是具高度活性的。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺它首先在WO01/47904中描述，其公开内容特此结合于此作为参考。当下面提及活性化合物(I)时，还包括1^-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基_2_[4_(2_吡啶基)苯基]乙酰胺的全部修饰形式以及水合物禾n/或溶剂合物。对于活性化合物(I)，需要快速释放和储存稳定的片剂用于人类中疱疹疾病的治疗。快速释放在这里指的是，在37'C在例如0.1N盐酸中，在30分钟之内释放活性化合物的量的至少80%。储存稳定性的特征在于，在所述片剂分别在限定的气候条件(温度、湿度)下储存数星期或数月之后，活性化合物(I)的不变的释放特征，并且其特征在于所述活性化合物的化学稳定性。为此，所述活性化合物通常与通常的药物赋形剂混合，可以制粒并随后被压縮成片剂。赋形剂的典型类别是崩解剂(崩解助剂)、填充剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。这些可以独立地或者以任何组合使用，以便获得所需的活性化合物的快速释放和制剂(片剂)的储存稳定性。如果将那些现有技术已知的制剂应用于这里描述的活性化合物(I)，则意外地显示没有活性化合物的立即释放，而是存在治疗上不需要的显著延时释放。该释放行为的原因分别是活性化合物(I)的"结块"或者凝胶形成，其利用纯的活性化合物(I)以极端方式显示在释放实验中，但是也可以将其假设成从片剂释放中的原因。酸性赋形剂(酸性组分)添加到药物制剂特别是片剂在原理上是已知的。例如柠檬酸经常用作稳定剂(络合物形成，pH值的改变)或者用作泡腾片剂中的崩解助剂。其它酸诸如山梨酸、丙酸或苯甲酸通常作为防腐剂但是不经常在片剂中发现。一些酸如例如硬脂酸适合作为润滑剂或乳化剂。而且，存在聚合的酸诸如也可以用作药物赋形剂的聚丙烯酸或聚交酯。迄今未描述的是，在不添加气体生成物质诸如碳酸钠的情况下，将酸用于与改善稳定性组合的加速活性化合物释放的用途。本发明的一个目的是提供药物制剂，从所述药物制剂可以产生具有充分的活性化合物(I)释放速率的片剂，并且其同时具有优异的储存稳定性。意外地发现了，上述目的可以由除通常的药物赋形剂之外还以特定定量的比例包含酸的药物制剂实现。气体生成物质的添加不是必要的。酸的添加发生在所述药物制剂的生产期间。用活性化合物(I)与酸的组合湿法制粒，特别充分地实现活性化合物(I)从所述片剂的良好释放速率。而且，意外发现了，活性化合物(I)的释放速率和储存稳定性取决于使用的酸以及所述酸的定量比例。本发明因此涉及用于口服的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物，一种或多种通用的药物赋形剂和酸，其中乙酰胺和酸形成盐。适合的酸例如盐酸、乙酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸，优选硫酸、甲磺酸或苯甲酸并且特别优选甲磺酸或苯甲酸。本发明还涉及N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐包括例如酸加成盐诸如盐酸、乙酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸的盐和/或其各自的水合物或溶剂合物。特别优选的是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺盐酸盐、N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2画吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或^[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-:^-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯萄乙酰胺苯甲酸盐或它们的水合物。根据本发明的药物制剂是用于口服的制剂。本发明还涉及用于生产所述药物制剂的方法，其特征在于，在所述药物制剂生产期间添加酸；优选在组合的湿法制粒中将活性化合物(I)与酸混合。本发明还涉及用于生产包含这种制剂的片剂的方法。本发明还涉及储存稳定性为一至六年优选二至五年的片剂。根据本发明的制剂优选包含30至90%特别优选50至70%的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物(全部百分比数据是基于药物制剂重量的重量百分比)。基于单一片剂，所述药物制剂通常包含30至1200mg，优选50至500mg并且特别优选50至250mg的活性化合物(I)。作为实现本发明目的所必要的组分，所述药物制剂包含活性化合物(I)比酸的化学计量比为1比0.10至1.10，优选1比0.50至1.00并且特别优选1比0.90至0.98。根据本发明的药物制剂任选包含一种或多种干燥粘合剂，所述干燥粘合剂例如选自由微晶纤维素、纤维纤维素、磷酸钙和甘露醇组成的组。根据本发明优选使用微晶纤维素。这是市场上可买到的，例如以名称Avicel。所述药物制剂有利地包含1至20%，优选1至10%，特别优选1至5%的一种或多种干燥粘合剂。根据本发明的药物制剂包含至少一种例如选自由淀粉、预胶凝的淀粉、羟基乙酸淀粉(starchglycolate)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠(=交联羧甲纤维素钠)及其它羧甲基纤维素盐组成的组的崩解助剂。还可以使用两种崩解剂的混合物。根据本发明，优选的是使用交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮或所述两种的混合物。所述药物制剂有利地包含3至35%，优选10至30%并且特别优选15至29%的一种或多种崩解助剂。本发明的药物制剂包含至少一种选自由脂肪酸和它们的盐组成的组的润滑剂。根据本发明，特别优选使用硬脂酸镁。所述润滑剂有利地以O.l至2.0%的量使用，特别优选以0.2至1.5%的量使用并且最优选以0.5至1.1%的量使用。本发明的药物制剂任选包含选自由表面活性剂和它们的盐组成的组的湿润剂。根据本发明，特别优选使用吐温80。所述湿润剂有利地以0.3至2.0%的量使用，特别优选以0.4至1.5%的量使用并且最优选以0.4至0.5%的量使用。特别优选的本发明的药物制剂包含-50至70%的^[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-^甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物，15至29%的交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮(4:1)，0.5至1.1%硬脂酸镁，1至5%微晶纤维素，任选0.4至0.5%吐温80，以及乙酰胺比酸的化学计量比为1比0.90至0.98的甲磺酸，其中乙酰胺和所述酸形成盐。本发明的药物制剂可以有利地由下列方法生产，其中将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，它的水合物和/或溶剂合物，任选一种或多种对于制粒，可以使用根据迅速混合制粒原理的方法。可以在水存在下不添加粘合剂而发生制粒。特别优选将本发明的药物制剂以片剂剂型形式使用，其可以任选被涂剂(如上已经提及，本专利申请中的重量数据是基于不含任选存在的涂剂重量的药物制剂的总重量)。对于涂剂，可以使用在制药技术中通用的涂剂制剂，诸如例如多种分子量的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或聚乙二醇的那些。而且所述涂剂可以包含通常的颜料或染料诸如例如二氧化钛或氧化铁。根据本发明的药物制剂优选用于治疗和/或预防由疱疹病毒所引起的疾病，特别是由单纯疱疹病毒所引起的疾病。实施例在实验室规模在可比较的制粒和压片条件下进行所述片剂的生产。分别生产第一颗粒或粉末混合物。利用通用的压片机并利用尺寸6mm，曲率半径9mm的压縮工具将这些压缩成具有从所述实施例得到的总重量的片剂。在通常测试仪器(例如Schleimiger6D)上片剂的断裂强度应该是大约60N。任选所述片剂可以涂有涂剂。为此，例如，可以使用3.5%(重量比重量)的水性混悬液(固体:60%羟丙基甲基纤维素，粘度15cp，20%的聚乙二醇(polyethylenglyco1)400和20%的颜料诸如例如氧化铁和/或二氧化钛)。在这里必要的过程步骤和仪器对于本领域技术人员是众所周知的。关于所述实施例中涂剂的量的数据是基于mg涂剂固体/片剂，与实施例处方(mg固体/片剂)规定的量相同。对于根据实施例1的85g片剂的生产，关于分批的大小计算所述量并混合所述固体。在Turbula混合器(Bachofen;瑞士)中的1升混合容器中充分混合例如15分钟。如所述将混合物压縮成片剂并且可以任选将所述片剂进行涂剂。对于实施例2至8的每一个的50g颗粒的生产，将组分相应于分批大小以说明的组成称重。因此对于实施例2至4，各自42.5mg水/片剂，并且对于实施例5、6和8，60mg水/片剂，并且对于实施例7，80mg水/片剂，用于制粒。将聚乙烯吡咯垸酮以及任选表面活性剂或酸组分溶解在所述量的水中。将除了硬脂酸镁的全部另外组分用该溶液制粒。这发生在适当尺寸的研钵中。以多个部分进行制粒溶液的添加。随后将所述湿物质(mass)通过2mm实验室筛挤压并在60至8(TC的干燥炉中干燥。将干燥的颗粒与必要量的硬脂酸镁混合(5分钟，ll容器，Turbula混合器)。如所述将混合物压縮成片剂并且可以任选将所述片剂进行涂剂。术语"微粉化的活性化合物"指的是微粉化的结晶活性化合物。其中的颗粒大小是1.04pm(下部X10)，2.97pm(中部X50)和6.29pm(上部X90)。实施例1(比较例)包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为结晶活性化合物，活性化合物的含量约59%(基于未涂剂的片剂)的标准片剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，晶体微晶纤维素交联羧甲纤维素钠任选地HPMC涂剂50.00mg10.15mg24.00mg0,85mg2.70mg实施例2包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约59%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为5%的甲磺酸的片剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]N-甲基-2_[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯烷酮253.50mg微晶纤维素20.05mg甲磺酸0.60mg(0.006mmol)交联羧甲纤维素钠10.00mg硬脂酸镁0.85mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例3包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯蜀乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约59%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为10%的甲磺酸的片剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯垸酮253.50mg微晶纤维素19.46mg甲磺酸1.19mg(0.012mmol)交联羧甲纤维素钠10.00mg硬脂酸镁0.85mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例4包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基傳基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约59%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为50%的甲磺酸的片剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基一2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯烷酮253.50mg微晶纤维素14.70mg甲磺酸5.95mg(0.062腿ol)交联羧甲纤维素钠10.00mg硬脂酸镁0.85mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例5包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约56%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为95%的甲磺酸的片剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯垸酮255.00mg微晶纤维素1.41mg甲磺酸11.30mg(0.118mmol)交联羧甲纤维素钠20.00mg硬脂酸镁0.89mg吐温800.40mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例6包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约60%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为47%的硫酸(95%)(二质子酸，即，实际上94%)的片剂^[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]->^-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯垸酮255.00mg微晶纤维素1.75mg硫酸(95%)6.00mg(0.058腿ol)交联羧甲纤维素钠20.00mg硬脂酸镁0.85mg吐温800.40mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约57%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为94%的乳酸(90%)的片剂1^-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯垸酮255.00mg微晶纤维素0.00mg乳酸(90%)11.70mg(0.117mmol)交联羧甲纤维素钠20.00mg硬脂酸镁0.90mg吐温800.40mg任选地HPMC涂剂3.00mg实施例8包含50mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为微粉化的活性化合物，活性化合物的含量约54%(基于未涂剂的片剂)和摩尔比为100%的苯甲酸的片剂^[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-^[-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，微粉化的50.00mg(0.124mmol)聚乙烯吡咯垸酮255.00mg微晶纤维素1.47mg苯甲酸15.20mg(0.124mmol)交联羧甲纤维素钠20.00mg硬脂酸镁0.93mg吐温800.40mg任选地HPMC涂剂3.00mg为了确定所述片剂的储存稳定性，将它们如一般通常在规定的温度或湿度下分别储存在开口玻璃容器中。在某一时间以后，测试所述片剂的化学和物理稳定性。该方法在用作药物的片剂的工业开发中一般是常见的，并且为本领域技术人员所知。图1显示在37°C，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-2-吡啶基)苯蜀乙酰胺从标准片剂和加入酸的片剂在0，1N盐酸中的释放比较。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺从加入酸的片剂的提高的释放。图2显示在37。C，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯萄乙酰胺从具有不同摩尔量的甲磺酸的片剂在O，lN盐酸中的释放比较。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>图2清楚地显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺从具有高摩尔比例的甲磺酸的片剂的提高的释放。图3显示在15分钟后，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺从片剂的释放比较。[%]取决于储存的时间和条件。酸0周4周40。C/75%湿度4周60。C8周40oC/75%湿度8周60oC硫酸631410——苯甲酸7810410191—甲磺酸9897919791图3清楚地显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺在利用甲磺酸用于生产药物制剂的片剂中的提高的储存稳定性。权利要求1.用于口服应用的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物，任选地一种或多种干燥粘合剂，至少一种崩解助剂，至少一种润滑剂和任选地一种表面活性剂，其特征在于，所述制剂包含酸，以N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或所述水合物和/或溶剂合物对酸的化学计量比为1比0.10至1.10使用所述酸，其中所述乙酰胺和所述酸形成盐。2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，基于单一片剂，所述制剂包含30至1200mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或水合物和/或溶剂合物。3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于所述干燥粘合剂是微晶纤维素。4.根据权利要求1至3任何一项的制剂，其特征在于，所述崩解助剂是交联羧甲纤维素钠或交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物(4:1)。5.根据权利要求1至4任何一项的制剂，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸镁。6.根据权利要求1至5任何一项的制剂，其特征在于，所述表面活性剂是吐温80。7.根据权利要求1至6任何一项的制剂，其特征在于，所述酸是硫酸、甲磺酸或苯甲酸。8.根据权利要求1至7任何一项的制剂，其特征在于所述制剂包含50至70%的1^-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-:^-甲基-2-[4-(2-吡啶基傳基]乙酰胺或其水合物和域溶剂合物，15至29%的交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮(4:1)，0.5至1.1%的硬脂酸镁，1至5%的微晶纤维素，任选0.4至0.5%吐温80，以及具有乙酰胺对酸的化学计量比为1比0.90至0.98的甲磺酸，其中所述乙酰胺和所述酸形成盐。9.用于口服应用的片剂制剂，所述片剂制剂包含根据权利要求1至8任何一项的药物制剂的核心和涂剂涂层。10.根据权利要求1至9任何一项的制剂，其特征在于它包含N-[5-(氨基磺酰基M-甲基-1,3-噻唑-2-萄-^甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯蜀乙酰胺。11.根据权利要求1至IO任何一项的制剂，所述制剂用于治疗和/或预防由疱疹病毒引起的疾病，特别是由单纯疱疹病毒引起的疾病。12.用于生产根据权利要求1至IO任一项的口服应用的药物制剂的方法，其特征在于，将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，它的水合物和/或溶剂合物，任选地一种或多种干燥粘合剂和酸进行水成制粒，随后将所述颗粒与至少一种崩解助剂和至少一种润滑剂以及任选地一种湿润剂混合并任选地进行压片和涂剂。13.—种选自由下列各项组成的组的化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺盐酸盐，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐和N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺苯甲酸盐或它们的水合物。全文摘要本发明涉及用于口服的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物、以及酸，本发明涉及用于生产所述药物制剂的方法，以及涉及该制剂用于治疗和/或预防由疱疹病毒所引起疾病特别是由单纯疱疹病毒所引起疾病的用途。文档编号A61K9/00GK101151019SQ200680010012公开日2008年3月26日申请日期2006年3月21日优先权日2005年3月30日发明者卡特里恩·利贝尔特,托比亚斯·莱赫申请人:艾库里斯有限及两合公司