制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法

专利名称：：制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法
技术领域：
：本发明涉及制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸衍生物的方法。技术背景已经显示(4'-{(2&3/)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-4-基)膦酸(4-8八)HOOH4-BPA及其异构体，(4'-{(2&3/)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-3-基)膦酸(3-8八)3-BPA为胆固醇吸收的抑制剂。(参见共同未决的美国申请10/986,570,其在此以全文引入作为参考。注意第90-93和119页上的实施例60、61和127。)4-BPA及3-BPA是氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂家族的成员。1,4-二苯基氮杂环丁-2-酮类及其治疗脂质代谢障碍的应用描述于美国专利6,498,156及PCT申请WO02/50027中，其公开的内容在此引入作为参考。或许l,4-二苯基氮杂环丁-2-酮降血胆固醇剂中最公知的成员是依泽替米贝，其作为zetiatm銷售。例如，美国专利第5,631,365号、第6,093,812号、第5,306,817号和第6,627,757号公开并要求保护制备与依泽替米贝相关的氮杂环丁酮衍生物的方法。本发明旨在提供制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法。
发明内容本发明涉及制备式I化合物的方法其中R'和W独立地选自H、卣素、-OH和甲氧基。在第一个方面，本发明涉及制备Ia的方法其中ProtA'-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅垸基醚和酯的苄型醇的保护基；且ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基。该方法包括使式IIa的化合物其中X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基，与式III的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中RIQ和R11独立地选自H和(d-C6)烷基，或者R1Q和R11—起形成5-6元环,相反地，可以将式IIb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>与式IIIa的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在第二个方面，本发明涉及制备结构II化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>II其中ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅垸基醚。此方法包括环化式IVa的化合物IVa其中116是苯基或苄基，且ProtB'-O-是苄型醇(benzylicalcohoI)的保护基，其选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯。1.在第三个方法方面，本发明涉及制备结构IV化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>IV其中Q是手性辅助基团。所述手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体。所述方法包括使式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>与式VI的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在第四个方法方面，本发明涉及制备式VI的亚胺的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>此方法包括(l)使下式的酚与甲醛源反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(2)通过与下式的苯胺反应形成希夫碱，接着<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(3用ProtA保护。组合地，本发明的方法提供了制备下式的4-BPA和相关的联苯膦酸的完整方法，在产品方面，本发明涉及可用作所述方法中的中间体的化合物。具体实施方式遍及此申请，引用了多个参考文献。这些出版物各自公开的内容如同记载于此一样，在此以全文引入作为参考。定义在此说明书中，术语和取代基在引入时进行了定义，并在全文中保持其定义。垸基是指包括直链、支链或环状的烃结构及其组合。当无另外限制时，该术语是指20或更少碳原子的烷基。低级垸基是指l、2、3、4、5和6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C2o或以下(例如，d、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1()、Cu、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C2o)的垸基和亚烷基。环烷基是烷基的子集，包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。C'-C2o烃(例如，C,、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、Cn、C12、C13、C14、C15、C16、C17、Cl8、C19、C2o)包括烷基、环垸基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘基乙基。术语"亚苯基"是指下式的邻位、间位或对位残基v和烷氧基(alkoxy或alkoxyl)是指通过氧与母体结构连接的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。低级烷氧基是指含有l-4个碳原子的基团。氧杂垸基是指其中一个或多个碳(及其结合的氢)已经被氧置换的垸基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3,6,9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基意指如本领域中所理解的[参见NamingandIndexingofChemicalSubstancesforChemicalAbstracts,AmericanChemicalSociety出版，11196,但是没有1jl27(a)的限制]，即其指的是在其中氧通过单键与其邻近的原子相结合(形成醚键)的化合物。相似地，硫杂烷基和氮杂烷基分别是指其中一个或多个碳已经被硫或氮置换的垸基残基。实例包括乙基氨基乙基和甲硫基丙基。酰基是指通过羰基官能团连接于母体结构的l、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和及芳香及其组合的基团。只要连接母体的点仍然在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫置换。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。低级酰基是指含有l-4个碳的基团。芳基和杂芳基分别指的是作为取代基的芳香或杂芳香环。杂芳基包含选自O、N或S的1、2或3个杂原子。两者指的都是单环的5-或6-元芳香或杂芳香环，双环的9-或10-元芳香或杂芳香环及三环的13-或14-元芳香或杂芳香环。芳香的6、7、8、9、10、11、12、13和14-元碳环包括，例如苯、萘、茚满(indane)、1,2,3,4-四氢化萘和芴，5、6、7、8、9和10-元芳香杂环包括，例如咪唑、吡锭、d引哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、啼啶、妣嗪、四唑和吡唑。芳烷基是指连接于芳环的垸基残基。实例是苄基、苯乙基等。取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指各个残基上多至3个H原子被囟素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy，也称作垸氧基羰基)、carboxamido(也称作垸氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、垸硫基(alkyltjio)、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳基氧基置换的烷基、芳基、环垸基或杂环基。术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。关于"保护"、"脱保护"和"(受)保护的"官能团的术语出现在本申请通篇中。这种术语是本领域技术人员公知的，并在包括用一系列的试剂序列处理的方法的上下文中使用。在该上下文中，保护基是指在工序中用于掩蔽官能团的基团，否则所述官能团将在其中发生此工序中不希望发生的反应。保护基防止在该步的反应，但可以随后被除去以暴露原官能团。除去或"脱保护"发生在所述官能团可能干扰的一步或多步反应完成之后。因此，当试剂的顺序是特定时，如在本发明的方法中，本领域普通技术人员可以容易地预见将适于作为"保护基"的那些基团。适于该目的的基团在化学领域的标准教科书中论述[参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts白勺ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版；John"Wiley&Sons,NewYork(1991)]。如本领域技术人员所理解的，术语"异丙醇"、"异丙基醇"及"2-丙醇"是等同的，并由CAS登记号67-63-0代表。縮略语Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家(即，本领域普通技术人员)所用的缩写的综合列表出现在JournalofOrganicChemistry各巻的第一期中。该列表，通常以标题为"标准縮略语列表"的表格出现，在此引入作为参考。如本领域技术人员所理解的，术语"异丙醇"、"异丙基醇"及"2-丙醇"是等同的并由CAS登记号67-63-0代表。本文所用的外消旋、ambiscalemic禾Qscalemic或对映体纯化合物的图示是取自MaehrJ.Chem.Ed.C114-120(1985):实心和不连续的楔形是用于表示手性成分的绝对构型；波浪线和单个细线表示其所代表的键不会产生任何的立体化学含义；实心的和不连续的粗线是几何学上的描述符，表示所示的相对构型而并非代表外消旋特征；楔形轮廓线(wedgeoutlines)和点线或虚线表示不确定绝对构型的对映体纯的化合物。因此，式XI意指包括该对纯对映体两者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>是指R，S和S，R的外消旋混合物，即在卩内酰胺环上具有反式相对构型。术语"对映体过量"是本领域中公知的，在将ab拆分为a+b的情况下定义为fl的浓度-6的浓度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>、fl的浓度+6的浓度术语"对映体过量"与较早的术语"光学纯度"相关，两者都是相同现象的量度。ee的值将是0-100的数，O是外消旋的而IOO是纯的、单一的对映体。过去可能称为98%光学纯的化合物现在被更加精确地描述为96%ee;换句话讲，90%ee反映了在所讨论的物质中存在95%的一种对映体及5%的另一种对映体。式la的4-BPA-相关化合物ProtD.ProtD-0Ia是通过使式IIa的化合物R1,与式III的化合物的反应制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中111()禾卩R11独立地选自H和(C,-C6)垸基，或者111()禾卩R11—起形成5-6元环。选择性地，可以使式IIb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>与式IIIa的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在这些方法和化合物中，R'和W选自H、卤素、-OH及甲氧基。111()和R11一起可形成5-6元环，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在某些实施方案中，W是氢，W是氟，RW和R"—起形成二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborole)。制备4-BPA的方法是这样的实施方案的实例。ProtA-O-是酚的保护基，ProtA-O-表示保护基连同其连接的酚的氧。其选自GreeneandWuts,第3章中不需要用强酸或碱除去的保护基。这种基团的实例包括氧基甲基醚类[例如，MOM和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)]、烯丙基醚类[例如，烯丙基醚和2-甲基烯丙基醚]、叔烷基醚类[例如，叔丁基醚]、苄基醚类[例如，苄基醚及各种在苯环上具有取代基的苄基醚衍生物]及甲硅垸基醚类[例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基]。ProtB-O-是氢或苄型醇的保护基；ProtB-O-表示氢或保护基连同其连接的节型醇的氧。对于很多反应，包括一些以下说明的反应而言，保护羟基是不必要的，在这些情况下，ProtB-O-是HO-。当需要保护基时，其选自GreeneandWuts,第l章第17-86页中的其除去不需要强酸或强碱的保护基。实例包括氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯[例如，乙酰基或苯甲酰基]。ProtD-是氢或膦酸的保护基;ProtD-O-表示氢或保护基连同其连接的膦酸的氧。保护基可以选自本领域熟知的任意保护基。实例包括垸基酯、苯基酯和节基酯。X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。在某些实施方案中，ProtA-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚和苄基醚；ProtB-O-是选自HO-、叔丁基二甲基甲硅垸基醚和四氢吡喃基醚；III是反应在膦、钯盐和碱例如双(三苯基膦)二氯化钯及碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液的存在下发生。在一个实施方案中，R'是氢，W是氟，X是溴，ProtA-O-是苄基醚，ProtB-O-是HO-。在合成式I的化合物之后，在适合的条件下断裂保护基以生成具有游离酚、游离醇和/或游离膦酸的相应化合物。当保护基是例如苄基时，可采用氢解来脱保护;当保护基是例如叔丁基二甲基甲硅烷基时，可采用四丁基氟化铵来脱保护；当在磷上的保护基是例如甲基酯时，可以采用三烷基甲硅垸基卤化物处理来脱保护。因此，例如可以通过使下式的氮杂环丁酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>并脱保护来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在此实施例中，ProtD-O-是-OH或甲氧基。在具体实施方案中，可以使下式的氮杂环丁酮其中ProtA'是节基或TBDMS;与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应并脱保护。当ProtA'为苄基时，脱保护通过催化氢解完成。当ProtA'为TBDMS时，脱保护通过用氟化物处理完成。结构II的化合物n其中，Q是连接在氮上的手性辅助基团。所述手性辅助基团可以选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮部分的单一对映体。在一个实施方案中，所述手性辅助基团可以选自连接在氮上的环状和支链的含氮基团的单一对映体。手性辅助基团的实例包括三苯基乙二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>[参见Braun和Galle,Synthesis996,819-820]，及手性氮杂环类:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在这些化合物中，R'o是苯基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；R"是氢、甲基或乙基；或者R'G和R"—起可形成环；R。是氢、甲基或乙基；R。是氢或甲基;R"是甲基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；ProtC是甲氧基氧基甲基(MOM)、2-(三甲基甲硅垸萄乙氧基甲基(SEM)、烯丙基或甲硅烷基[例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基];波浪线表示辅助基团连接于母体在一个实施方案中，其中ProtA-O-是甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚或苄基醚，ProtB-O-是甲硅烷基醚或四氢吡喃基醚，环化是使用N,O-双三甲基甲硅垸基乙酰胺及氟离子源如四丁基氟化铵完成。环化还可以使用强碱如金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化锂)来实施。式IV的化合物的羰基的键。在一个实施方案IVa中，所述手性辅助基团是苯基或苄基；R6，且R6是可以通过使式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>V与式VI的化合物反应获得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>VI在一个实施方案中，结构IVa的化合物.o.、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由序列步骤制备a.在碱如有机叔胺存在下，使式Va的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>与三烷基卤代硅烷反应，然后b.与路易斯酸，特别是第3、4、13或14族金属的卤化物，如四氯化钛反应;然后C.与式VI的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>如果P-氨基酰基噁唑啉酮(卩-aminoacyloxazolinone)组分是受保护的(即，式V的化合物，其中ProtB-O不是OH)，"步骤a"可以省略。在另一个实施方案中，将下式的化合物在叔胺存在下与三甲基氯硅烷反应得到甲硅烷基保护的苄醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>将所述甲硅烷基保护的节醇与四氯化钛及下式的亚胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>以得到下式的化合物合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(l至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965,尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54;WO03002593,尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541,尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6，395，767，优选地是实施例1至109的化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请系列号09/788，173(代理人文件LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501,尤其是所述实施例；W099/46272,尤其是所述实施例以及DE19616486Al,尤其是val-pyr、val-瘗唑烷、异亮氨酰-瘗唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumarsalt)。更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公开号WO9515309和WO9818763中的具体实例。在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨在此处引入本申请作为对这些公布的参考。已公布的专利申请WO9819998公开了N-(N'-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是l-[2-[5-氰基吡啶-2-基l氨基l-乙氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。已公布的专利申请WO0034241和已公布的专利US6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物l-[[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙聚甲醛、甲醛、三噁垸等，均是现有技术公知的。在第一步中，在镁盐如氯化镁、溴化镇或碘化镁及碱存在下，将所述酚与甲醛反应。在第二步中，甲酰化的酚与苯胺反应得到希夫碱VI。还可以使用其他生成水杨醛(salicaldehyde)的途径。在碱性介质中，适当取代的酚与甲醛(或化学等价物)的反应将产生相应的水杨酸。中间体，邻羟甲基苯酚将在原位氧化成水杨醛。反应通常使用乙基溴化镁或甲氧基镁(一种等价物)作为碱，甲苯作为溶剂，多聚甲醛(两种或多种等价物)作为甲醛源，且使用六甲基磷酰胺(hexamethylphoramide，HMPA)或N,N，NW'-四甲基乙二胺(TMEDA)[参见C咖'rag械G等，J.C.S.Perkin1,1978，318-321]。选择性地，适当取代的酚可与甲醛在水性碱性条件下反应以形成取代的邻羟基苄醇[参见a)f/7C.吣he/w朋，J.FluorineChem.，40，23-32(1988);b)AAMw//eg/z等，Helv.Chim.Acta"65,1229-1232(1982)]，得到的邻-羟基苄醇可以在溶剂如二氯甲烷或氯仿中通过氧化剂如二氧化锰(IV)转化成水杨醛[参见i-G义/e等，SyntheticCommun.24，53-58(1994)]。适当取代的酚可以在酸性条件下用六亚甲基四胺(HMTA)处理以制备水杨醛。这是公知的Duff反应。[参见KSwzW/浙Hrflto/wW/,Chem.Pharm.Bull,31,1751-1753(1983)]。Duff反应通常采用酸如乙酸、硼酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。通常所用的甲醛源是六亚甲基四胺。还可以使用Reimer-Tiemann反应，其中适当取代的酚将在碱性条件下与氯仿反应以得到取代的水杨醛。[参见Cragoe,￡.J,Sc//wte,￡.M,美国专利第3,794,734号(1974)]。采用甲酰胺甲酰化酚的二锂盐[参见Talley和Evans,J.Org.Chem.49,5267-5269(1984)]也得到水杨醛。所有上述水杨醛合成的公开内容在此引入作为参考。式III的化合物可以根据下述的方法制备。OR10\O可用作本文所述方法中的中间体的化合物也在本发明范围之内。这些化合物的第一种是一类下式的中间体及3-BPA系列中的相应化合物。如本领域技术人员将理解的，本文中所用的"化合物"的叙述意指包括该化合物的盐、溶剂合物和包合配合物。因此，举例而言，如上述第一个实例的膦酸的权利要求将包括游离酸及该酸的盐。本发明所述酸的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由二环己基胺、赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)及普鲁卡因制得的有机盐。可用作本文所述方法的中间体的第二类新化合物是式VI的亚胺当ProtA-是苄基，X是溴且R1是H时，所述化合物是固体并且纯度大于95%。可用作本文所述方法的中间体的第三类新化合物是下式的Suzuki前体可用作本文所述方法的中间体的第四类新化合物是下式的P-内酰胺的前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>例如落入本发明范围之内的示例性的方法在以下路线图中说明。这些路线图还说明了所述方法及中间体的相互联系。路线图5、6和7显示了制备4-BPA的替代途径。路线图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>路线图2B01)氯化镁(1.50当量)三乙胺(2.99当量)多聚甲醛(6.38当量)2:1甲苯-乙腈(1.0M)2)苯胺(0.6当量)异丙醇(2.5M)苄基溴(1.10当量)碳酸钾(1.20当量)N,N-二甲基甲酰胺(1.0M)B3路线图3bo<image>imageseeoriginaldocumentpage47</image><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>路线图6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>路线图7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>歩骤1.制备(45H-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(Al)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(372.0g,1.77mol)和4-二甲基氨基吡啶(286.9g，2.35mol)溶解于AUV-二甲基甲酰胺(1770mL,1.0M)以得到悬浮于溶液中的大量白色沉淀。将反应冷却至6'C(冰/水浴)，在17分钟内快速滴加入三甲基乙酰氯(290mL,2.35mol)以得到浅黄色混合物。控制加入的速率以将温度保持在8.5'C以下。将混合物在9'C下搅拌1小时(冰/水浴)，然后在20'C下搅拌2小时(具有大量白色的稠密沉淀的无色溶液)。混合物装入(5>苄基-2-噁唑垸酮(313.5g，1.77mol)及4-二甲基氨基吡啶(216.4g，1.77mol)，两者均为固体，以得到嫩黄色混悬液。反应在27'C下搅拌3.3小时。将浅橄榄色溶液倾入水(4300mL)中，同时剧烈地搅拌(检测放热到39°C)，用水(1000mL)转移，并在室温下搅拌2小时以获得含有米色沉淀的浅橙色-棕色溶液。过滤化合物，用水(2x300mL)转移，用水(400mL)洗涤并风干1.5小时以得到米色潮湿成块的粉末。通过加热至几乎回流将物质从异丙醇(2600mL，4.0mL/g理论收率)中结晶以得到深金黄色溶液。混合物在20分钟内从8rC缓慢冷却至74°C，加入晶种，结晶开始沉淀。混合物在11小时内缓慢冷却至室温，在冰/水浴中冷却至2"C并搅拌3小时。过滤晶体，用冷的母液(350mL)转移，用冷的异丙醇(2x350mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(Al)(510.6g,78%收率)，其为白色结晶固体；熔点113.4土L2。C;0.37(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度99.7A%(NMR纯度为96.4A%);'H画R(300MHz，CDC13)S8.03-7.98(m,2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.14(t，J=8.7Hz,2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.32(dd，J=13.3，3.4Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.78(dd,J=13.3，9.6Hz，1H)，2.15(quint.，J=7.2Hz,2H)ppm。在(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(Al)的合成中，形成了两个副产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>它们中的第一个(AI1)在手性催化剂的存在下可用氢还原得到AI4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>使用PCTWO2004099132中所述的工艺，可将其用于D2的合成。尽管All和AI2通过色谱法从上述反应中分离，但如果希望直接制得AIl，可用5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸与草酰氯反应。如果不除去第二个副产物AI2，随后其将在以后的歩骤中还原成AI3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>然后其与A2从甲苯/烷烃溶剂中共结晶，并作为杂质保留在A2中。通过从异丙醇/烷烃中结晶，可将其从A2中除去。产物的分析鉴定是采用TLC或HPLC，得到A0-R,0.08(1:2乙酸乙酯-己烷);HPLCRr3.7min;Al-R/0.37(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLCRr7.4min;A2-R/0.14(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLCRr6.5min;AI1-R,0.50(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLCRr5.5min;AI2-R,0.38(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLCRr7.6min;AI3-IV0.43(2:1乙酸乙酯-己烷)；HPLCRr5.4min。采用WatersXterraMSCi8(3.0x150mm),5pm，在35。C下实施HPLC流动相(A):0.1。/。甲酸水溶液(HPLC级)流动相(B):乙腈(HPLC级)梯度程序25%B-起始条件25%-100%B-11min100%-25%B-0.4min25%B-3.6min(流速增加至1.75mL/min)检测254nm流速1.0mL/min以下结果:运行时间15minAll6-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-酮。'HNMR(CDCl3/300MHz)7.54(dd,2H,/=5.1，9.0Hz)，7.01(dd,2H，■/=9.0，9.0Hz),5.72(t，1H，/=4.8Hz)，2.68-2.63(m,2H),2.51-2.47(m,2H)。质谱，M+H=193。AI21,9-双(4-氟苯基)壬烷-1,5,9-三酮，熔点97.1±0.7。C。'HNMR(CDCl3/300MHz)7.92(dd,4H，J=5.4，9.0Hz),7.06(dd,4H,/=9.0,9.0Hz)，2.92(t,4H,J=6.9Hz)，2.49(t，4H,/=6.9Hz),1.95(sept,4H，/=6.9Hz)。质谱，M+H=359。AI3(l&95)-l，9-双(4-氟苯基)壬烷-l，5,9-三醇。HNMR(CDCl3/300MHz)7.24(dd，4H,J=5.4，8.4Hz),6.98(dd,4H，/=8.4,8.4Hz),4.60(m,2H),3.52(m,1H),3.20-2.60(m,2H),.80-1.20(m,IOH)。质谱，M+H=365。步骤2.制备(4S)-4-苄基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(A2)将(45)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(Al)(500.0g,1.35mol)溶解于二氯甲垸(2700mL，0.5M)。混合物冷却至-4。C(冰/盐水浴)，搅拌40分钟并装入含l.OM在甲苯中的(i)-l-甲基-3,3-二苯基四氢-3/Z-吡咯并[1，2-c][l,3,2]氧杂氮杂硼烷(oxazaborole)(68mL,0.068mol)。10分钟之后，通过进料漏斗在25分钟内滴加入硼烷二甲基硫醚(borane-methylsulfidecomplex)(132mL,1.39mol)(检测放热至-2.7。C)。反应保持在0至-6'C之间，搅拌3.0小时。通过进料漏斗分别在15分钟内缓慢加入甲醇(275mL,6.79mol)(检测放热至IO'C)，在5分钟之内加入6。/。过氧化氢水溶液(1150mL,2.02mol)及在15分钟之内加入1.0M硫酸水溶液(810mL,0.81mol)(检测放热至17'C)来淬灭反应。反应在室温下搅袢60分钟，倒入分液漏斗，分离有机层，水层用二氯甲垸(2000mL)萃取。第一有机层用水(1500mL)和盐水(1500mL)洗漆。用第二有机层反萃取这些水层。将合并的有机层部分浓缩，通过硫酸钠干燥，通过CeUte过滤并从异丙醇-庚垸(200()mL，1:1异丙醉-庚烷；理论收率4.0mL/g)中结晶。澄清的粘稠残留物加热至42'C(使成为均相溶液)，缓慢冷却至35'C，在此温度保持12小时，在3小时内缓慢冷却至室温，冷却至0至-5'C(冰/盐水浴)并搅拌2小时。过滤晶体，用冷的母液(250mL僻移，用冷l:2的异丙醇-庚烷(2x400mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(45)-4-苄基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮(A2)(445.8g,89%收率)，为白色结晶固体；熔点75.4±0.6°C;R/0.12(1'.2乙酸乙酯-己垸)；HPLC纯度98.9A%;'HNMR(300MHz，CDC13)57.37-7.24(m,5H),7.19(d,/=7.3Hz，2H),7.02(t，>/=8.9Hz，2H),4.72-4,61(m，2H),4.21-4.13(m，2H)，3.27(dd，■/=13.2,3.0Hz，1H)，2.99-2.94(m,2H),2.74(dd，/=13.2，9.6Hz，1H),2.27(brs,1H)，1.88-1.66(m,4H)ppm;[a]D23+72.9°(c7.0,甲醇)。步骤3.制备5-溴-2-[(^)-(苯基亚氨萄甲基]苯酚(B2)3-溴苯酚(498.5g,2.88mol)溶解于2:1的甲苯-乙腈(3000mL,0.96M)的混合物。用漏斗向此溶液中加入三乙胺(1200mL，8.61mol)。氯化镁(412.7g，4.33mol)一次性作为固体加入(检测放热至55'C)以得到含有大量白色沉淀的嫩黄色溶液。溶液的温度是45t:时，多聚甲醛(345g，11.5mol)以在乙腈(300mL)中的悬浮液形式加入(检测放热至78.6°C)。黄橙色浆液的温度在80土3t:下保持1.5小时，同时蒸馏掉副产物(甲醇)(观察到白色沉淀沉积在蒸馏装置和回流冷凝器中)。第二部分多聚甲醛(IOOg，3.33mol)以在乙腈(200mL)中的悬浮液形式加入。混合物加热2小时，以在乙腈(200mL)中的悬浮液形式加入另一部分多聚甲醛(107g,3.56mo1)。混合物在80土4'C下搅拌2.5小时。在总计6小时和加入总计6.4当量的多聚甲醛之后，在5分钟内加入冷的2.5N的盐酸水溶液(6000mL，15mol)淬灭混合物。混合物搅拌至室温60分钟，得到二相溶液，具有暗黄色上层和深橙色底层。溶液用4:1的庚烷-乙酸乙酯(1000mL)稀释，搅拌，层分离。水层用4:1的庚烷-乙酸乙酯(2x1500mL)萃取。每一个有机层用相同份的水(1800mL)和盐水(1800mL)洗涤。合并全部的有机层，部分浓缩，通过硫酸钠干燥，通过Celit^过滤，浓縮以得到2-羟基-4-溴苯甲醛，其为深金色-橙色的粘稠油；R/0.54(l:4乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度60A%。粗2-羟基-4-溴代苯甲醛溶解于异丙醇中(1000mL，理论收率1.26mL/g，2.5M)，混合物加热至75。C。加入苯胺(157mL,1.72mol)以得到鲜橙色溶液，使混合物缓慢冷却至室温(亚胺从溶液中结晶时检测放热至83°C)。混合物在室温下搅拌12小时。过滤晶体，用异丙醇(500mL)转移，用异丙醇(500mL)洗涤，在大量的干燥氮气流下风干，真空干燥至恒重以得到5-溴-2-[(^H苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)(347.4g,两步的收率为44%)，其为嫩黄色结晶固体;熔点129.1土0.rC;R/0.65(1:4乙酸乙酯-己垸)；NMR纯度〉99A%;'HNMR(300MHz,CDC13)S8.59(s,1H)，7.47-7.40(m,2H),7.33-7.22(m，5H),7.08(dd,■/=8.2，1.8Hz，1H)，1.57(brs，1H)ppm。步骤4.制备AM(15)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基卜iV-苯胺(B3)5-溴-2-[(5)-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)(310.9g,1.13mol)溶解于无水W,iV-二甲基甲酰胺(1100mL,l.OM)。通过注射器加入固体碳酸钾(186.7g,1.35mol)，接着加入苄基溴(147.1mL,211.5g,1.24mol)。在室温下，反应在氮气下搅拌4小时，用水(2000mL)淬灭反应(检测放热至40°C)。形成的黄色沉淀及混合物在室温下搅拌1小时。过滤溶液，并用水(500mL)转移，在大量干燥氮气流下风干15分钟。粗固体溶解于异丙醇(1250mL，理论收率3.0mL/g,0.9M),混合物加热至83'C以得到澄清的深黄色溶液，将其缓慢冷却至室温。混合物在室温下搅拌12小时。过滤晶体，用冷的异丙醇(250mL)转移，用冷的异丙醇(250mL)洗涤，在大量干燥氮气流下风干并真空干燥至恒重，以得到丛{(1￡)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基}#苯胺(B3)(375.2g,91。/。收率)，其为浅黄色结晶固体；熔点100.2土0,2。C;R/0.59(1:4的乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度>99A%;'HNMR(300MHz,CDC13)S8.87(s，1H)，8.06(d，/=8.2Hz，1H),7.43-7.33(m,7H)，7.28-7.17(m，5H),5.14(s，2H)ppm。步骤5.制备(45>3-[(2/,55)-2-{(5>苯胺基[2-(节氧基)-4-溴苯萄甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-节基-l,3-噁唑烷-2-酮(Dl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>。用漏斗向5L的三颈烧瓶中装入(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(203.2g,0.547mol)，接着加入无水的二氯甲烷(550mL，1.0M)及W-乙基二异丙基胺(200raL,148.4g,1.148mol)。反应冷却至-15。C，通过插管在10分钟内加入三甲基氯硅烷(73.0mL,62.5g,0.575mol)(检测放热至-8。C)。反应在-25°。至-15°〇之间搅拌1小时。通过加料漏斗在35分钟内滴加入四氯化钛(63.0mL,109.0g,0.575mol)以提供深红紫色溶液(检测放热至-10'C)。混合物在-20土4'C下搅拌40分钟，冷却至-4(TC，通过加料漏斗在2.5小时内将丛{(1￡)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基)-AL苯胺(375.2g，1.024mol)缓慢滴加入二氯甲烷(510mL，2.0M)。反应温度保持在-45"C至-3rC之间。混合物再搅拌3.5小时，通过在15分钟之内缓慢加入冰醋酸(125raL,2.19mol)淬灭反应(反应温度维持在-33。C至-31'C之间)，用冷(l(TC)的15°/。的^//-酒石酸水溶液(2200mL)稀释(检测放热至O'C)。此混合物在2小时内搅拌至17"C，用二氯甲烷(1000mL)稀释，倾入分液漏斗，将层分离。有机层用10Q/。饱和盐水溶液(2000mL)和盐水(000mL)洗涤。水层用1:1乙酸乙酯-庚烷(2x1500mL)连续地再萃取，浓縮合并的有机层以得到粘稠的淡红色残留物及大量的黄色沉淀。混合物用l:4的二氯甲垸-庚垸(1000mL)稀释，过滤，固体用1:4的二氯甲烷-庚垸(3X500mL)洗涤。将滤液浓缩，残余物用二氯甲烷(600mL)稀释并装填至硅胶(700mL)上。混合物通过衬垫过滤(padfiltration)(300mL硅胶、二氯甲垸(300mL)和15%的乙酸乙酯-二氯甲垸(4000mL))纯化以得到(4S)-3-[(2i，55)-2-(CS)-苯胺基[2-(苄氧基)-4-溴苯基]甲基卜5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-节基-l,3-噁唑烷-2-酮(Dl)，为粘稠的深黄色油，其不加处理用于步骤4。NMR(300MHz,CDC13)57.50(dd,/=8.2,1.5Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.26-6.98(m,12H),6.94(t，J=8.6Hz，2H),6.62(t,■/=7.3Hz,1H)，6.52(d,>/=8.6Hz,2H),5.13(s,2H)，5.06(d，/=6.5Hz,1H),4.73(dd,/=13.8，6.7Hz,1H),4.64-4.57(m,1H)，4.49(dd,7.3,5.2Hz,1H),4.12-4.04(m，2H),3.01(dd,J=13.4，3.0Hz,1H)，2.39(dd，/=13.4,9.5Hz,1H)，1.84-1.51(m，6H)ppm。步骤6.制备(3凡45>4-[2-(节氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向3L的三颈烧瓶中装入在无水叔丁基甲基醚(1100mL,0.5M)中的不完全纯的(45)-3-[(2/,55>2-{(5)-苯胺基[2-(苄氧基)-4-溴苯基]甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4_，基-1,3-噁唑烷-2-酮(0.547mol),加入7V,0-双三甲基甲硅垸基乙酰胺(250mL,1.012mol，不含氯代三甲基硅烷)。混合物在55'C下搅拌15小时，然后加入iV，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(320mL,1.294mol),接着加入催化量的四丁基氟化铵三水合物(4.62g，0.0177mol)以得到从嫩黄到淡金黄色的颜色变化。反应在室温下搅拌6小吋，用冰醋酸(1.0mL，0.018mol)淬灭反应。甲硅垸基保护基的水解是用1.0N盐酸水溶液(1100mL)实现，其被滴加入以避免温度升高(使用酸的水溶液分解MO-双三甲基甲硅烷基乙酰胺可能是反应活性的)。嫩黄色的二相混合物搅拌1.5小时，倾入分液漏斗，用1:1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL)和水(1000mL)稀释，搅拌，层分离，有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。有机层可以选择性地用5-25%亚硫酸氢钠、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。两水层连续地用1部分的1:1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL)反萃取并浓縮合并的有机层。残留物用1:1的庚烷-二氯甲垸(1000mL)稀释，与硅胶(1000mL)制成浆液并通过衬垫过滤(2000mL硅胶、10%(8000mL)、20%(8000mL)、30%(6000mL)和40%(4000mL)乙酸乙酯-己垸)纯化以得到(3/，45>4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)(251.2g,82%)，其为浅暗黄色泡沫；HPLC纯度89A。/。；NMR纯度85A%。一部分的残留物(124.2g)通过从温的8。/。水-甲醇(500mL，4.0mL/g,理论收率)中结晶来纯化。过滤晶体，用冷的10。/。的水-甲醇(200mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(3凡45)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)(85.9g，77。/。回收率，以粗起始原料中期望化合物的量计)，其为白色结晶针状物；熔点113土0.5。C;R/0.32(l:2的乙酸乙酯-己垸)；HPLC纯度>99°/。；NMR纯度>99%;'HNMR(300MHz,CDC13)S7.41(brs，5H)，7.28-7.22(m:4H),7.19-7.15(m,3H)，7.08-7.02(m，3H),6.96(t，/=8.7Hz,2H),5.10(dd,/=15.2，11.2Hz,2H)，5.01(d,/=2.4Hz，1H)，4.57-4.52(m,1H),3.06-3.00(m，1H),2.25(d，/=3.8，1H),1.97-1.74(m，4H)ppm:[a]D23-12.3°(c6.5,乙酸乙酯)。制备(3凡45)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)的替代的途径。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>步骤1九制备(4。-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物Al的类似物，其中4-取代基是苯基而不是苄基，即Va的前体，其中R6是苯基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(21.02g,100.0mmol)禾卩4-二甲基氨基吡啶(16.25g,133.0mmol)溶解于iV,A^二甲基甲酰胺(100mL,1.0M)以得到悬浮于溶液中的大量白色沉淀。反应冷却至2'C(冰/水浴)，滴加入三甲基乙酰氯(16.40mL，16.04g，133.0mmol)以得到浅黄色混合物。控制加入的速率以保持温度在5'C或低于5'C。形成大量白色沉淀，使混合物升至室温并搅拌1.5小时。向混合物中加入(5)-(+)-4-苯基-2-噁唑垸酮(16.32g,100.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.22g，100.0mmol)(两者均为固体)以得到黄色的混悬液。反应在30'C-35'C下搅拌2小时。取出等分试样用于TLC和HPLC分析。将浅橄榄色混悬液倾入水(400mL)中，同时剧烈搅拌，并在冰-盐水浴中冷却混合物，用(150mL)水转移，并在冰冷却下搅拌1.5小时以得到含有米色沉淀的溶液。过滤化合物，用水(2x25mL)转移，用水(50mL)洗涤，并风干15分钟以得到米色潮湿的成块的粉末。通过加热至接近回流从异丙醇中结晶所述物质(58.0mL;1.6mL/g理论收率)以得到金黄色溶液。溶液在12小时内缓慢冷却至室温，加入晶种，晶体开始沉淀。混合物在冰/水浴中冷却，并搅拌l小时。过滤晶体，用冷异丙醇(2x10mL)转移，用冷异丙醇(25mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(45>4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮(30.46g，85.7%收率)，其为白色结晶固体；熔点91.0。C;R/0.40(l:2的乙酸乙酯-己烷);HPLCRt7.02min;HPLC纯度94%。'HNMR(300MHz，CDCI3)S7.93(dd，/=5.4,9.0Hz，2H)，7.28-7.42(m,5H)，7.10(dd，/=8.5，9.0Hz，2H)，5.43(dd,/=3.7,8.7Hz，1H),4.70(t,/=8.9Hz，1H),4.28(dd,■/=3.7,8.7Hz，1H),3.05(dt，/=1.2,7.3Hz,2H),2.97(t,/=7.3,2H)，2.05(p,7.3Hz，2H)，ppm。步骤2A.制备(45)-4-苯基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(化合物A2的类似物，其中4-取代基是苯基而不是苄基，即Va的前体，其中R6是苯基)(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-,3-噁唑烷-2-酮(28.43g,80.0mmol)溶解于二氯甲烷(160.0mL;0.5M)。混合物冷却至-10'C(冰/盐水浴)，搅拌10分钟，并加入l.OM(A)-l-甲基-3,3-二苯基四氢-3/7-吡咯并[l,2-c][l,3,2]氧杂氮杂硼垸在甲苯中的溶液(4.0mL，4.0mmol)，接着滴加硼烷二甲基硫醚(7.80mL，6.26g,82.4mmol)。调节加入的速率以保持温度在-8'C。反应温度保持在-5'C至-8t:之间，搅拌3.0小时。在冰浴冷却下，通过分别缓慢加入甲醇(16.3mL，402.4mmol)、6%过氧化氢水溶液(68.2mL,120.0mmol)和1.0M硫酸水溶液(48.0mL,48mmol)淬灭反应。然后移去冷却浴，反应在室温下搅拌。在室温下搅拌45分钟之后，将混合物倾入分液漏斗，分离有机层，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。第一有机层用水(125mL)和盐水(I25mL)洗涤。水层用第二有机层反萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，通过Celit^过滤，并浓縮以得到31.9g清澈粘稠的膜，为粗产品。此膜在50'C下溶解于60ml甲苯，冷却至室温，在-15'C下在12小时内结晶。过滤白色结晶固体，用冷甲苯(IOOmL)转移并洗涤，风干并真空干燥以得到24.45g白色固体。NMR分析表明产品含有6。/。的甲苯。固体在50'C下再次溶解于甲苯(50mL)，加入己烷(50mL)。溶液在搅拌下冷却至室温，然后在冰浴中搅拌l小时。过滤白色固体，用己垸(200mL)转移并洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(45)-4-苯基-3-[(5务5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮(22.56g,79%收率)，其为白色结晶固体；熔点39.7°C;R/0.21(2:3的乙酸乙酯-己垸)；HPLCRr6.09min;HPLC纯度96.5%;'H丽R(300MHz，CDC13)57.15-7.42(m，7H)，7.00(t，J=8.8Hz,2H),5.40(dd,/=3.7，8.7Hz,1H)，4.68(t，/=8.8Hz,1H)，4.59-4.66(m,1H),4.27(dd，■/=3.7，9,1Hz,1H)，2.93(dt,戶1.1，6.2Hz，2H)，1.58-1.80(m，4H)ppm。步骤5A.制备3-[2-[(2-节氧基-4-溴苯萄-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基l-4-苯基噁唑烷-2-酮。(45)-4-苯基-3-[(55>5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(21.4g,58.6mmol)溶解于无水二氯甲垸(100mL,0.6M)并冷却至-45。C。缓慢加入W-乙基二异丙胺(21.9mL,16.3g，125.8mmol),接着加入氯代三甲基硅烷(8.0mL，6.83g,62.9mmol)。反应搅拌l小时，保持温度在-2(TC和-3(TC之间。在20分钟内滴加入四氯化钛(6.90mL,11.9g，62.9mmol)，以得到深红紫色溶液。温度保持在-3(TC和-35。C之间，继续搅拌45分钟。然后将混合物冷却至-45'C，在30分钟内滴加AM(l^H2-(节氧基)-4-溴苯基]亚甲基〉-N-苯胺(B3)(37.3g,101.8mmol)的二氯甲烷(100rnL,1.0M)溶液。在加入过程中，保持反应温度在-40'C和-45'C之间。混合物在-40'C和-45i:之间搅拌1.5小时。取出等分试样用于TLC和HPLC分析。通过在10分钟内缓慢加入冰醋酸(13.7mL，14.4g,240.0mmol)，接着加入冷的(10'C)15。/。的d-酒石酸水溶液(240.0mL,36.0g,240.0mmol)淬灭反应。将反应混合物加热至-5'C，并在加入酒石酸完成之后进一步加热至室温。混合物在室温下再搅拌I.5小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，倾入分液漏斗，并分离层。有机层用稀盐水溶液(9:1水/盐水,250mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。水层用1:1乙酸乙酯-己垸(200mL，150mL)再次萃取。合并的有机层通过Na2S04干燥，并浓縮以得到59.4g橙红色粘稠油。将粗产品溶解于甲醇(250mL)并在-15'C下贮藏12小时。过滤所得到的浆液以得到白色固体(27.7g)，在55'C下悬浮于甲醇(150mL)中，在冰浴中冷却并搅拌30分钟以得到白色固体，过滤，用冷甲醇(150mL)转移并洗涤，风干并在高真空下干燥以得到3-[2-[(2-节氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(22.1g,51。/。收率)，其为白色粉末;Rf0.32(l:l的乙酸乙酯-己烷);HPLCRr10.24min;HPLC纯度》99%;画R(300MHz,CDC13)57.51(dd,戶I.6，8.3Hz,2H)，6.67-7.40(m,17H),6.59(tt,■/=1.0,7.4Hz,1H),6.39(dd,■/=1.1，8.6Hz，2H)，5.31-5.42(m.2H),5.04-5.25(m,2H)，4.92(dd,6.0，9.5Hz,lH),4.80(dd,/=6.9,13.3Hz,1H)，4.66(t,/=8.6Hz,1H)，4.45-4.54(m，1H)，4.13(dd，《/=3.5,8.8Hz，1H),1.89(d,J:3.4Hz,2H),1.58-1.84(m，3H)ppm。步骤6A.制备(3凡45)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基hl-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)。向100mL的烧瓶中充入3-[2-[(2-节氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1.45g，2.00mmol)在无水叔丁基甲基醚中的溶液(IOmL,0.2M)，并加入W,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(l.OmL,4.00mmol)。此澄清溶液在搅拌下加热回流2小时。移去热浴，加入催化量的四丁基氟化铵水合物(0.050g,0.20mmol)，以得到从无色到浅黄色的颜色变化。加入另外的MO-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.5mL,2.00mmol)，并将溶液在室温下搅拌16小时。然后在冰上使反应冷却，加入冰醋酸(O.OlmL，0.20mmol)，接着加入1.0N的盐酸水溶液(3.5mL)，将其逐滴加入以避免放热(用酸的水溶液分解W，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺可以是活性的)。将嫩黄色的二相混合物搅拌0.5小时，倾入分液漏斗，用1:1的乙酸乙酉旨-己烷(50mL)和水(50mL)稀释，搅拌，分离层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。两个水层连续地用两部分的1:1的乙酸乙酯-己烷(2x30mL)反萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥，并浓縮以得到1.60g的黄色油。产物通过柱色谱法(1:9-1:1梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化以得到(3凡45)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基〗-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-l-苯基氮杂环丁-2-酮D2(0.687g,61%)，其为白色固体(使用LC-MS检测的纯度》99。/。，Rf=0.30[2:1的己烷/乙酸乙酯]，M(-OH-):542.4m/z);'HNMR(300MHz,CDC13)S7.41(brs,5H),7.28-7.22(m,4H),7.19-7.15(m，3H),7.08-7.02(m,3H)，6.96(t，/=8.7Hz，2H)，5.10(dd,/=15.2,11.2Hz,2H)，5.01(d，/=2.4Hz,1H),4.57-4.52(m,1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.25(d，>3.8,1H)，1.97-1.74(m，4H)ppm;[a]D23-12.3。(c6.5,乙酸乙酯)。用于结晶D2的替代方法如下Dl起始物质的非对映体的比例是79:21[反式(合计)顺式(合计)]。在环化反应处理之后，总计为135g的粗D2(理论117gD2非对映体加上37g断裂的苄基噁哇垸酮)在甲醇(700mL)中加热至65°C。在10分钟内向搅拌的溶液中滴加水(90mL)。当溶液缓慢冷却至47'C时，向其中不时加入非对映体纯的D2的晶种，在47'C下保持整夜，最后在5小时之内冷却至室温。通过过滤收集固体，然后用冰冷的甲醇/水(89:ll)洗涤，并在真空下干燥以得到米色固体(D2，54.0g)。通过^-NMR没有检测到顺式非对映体。将固体在甲醇和异丙醇的混合物中加热至50°C，并加入活性炭。过滤溶液，并浓縮至干燥以得到43.9g的白色固体。将这种物质在异丙醇(228inL)中加热至73。C，并在45分钟内加入异丙醇/水(27:73，104mL)的混合物。将溶液冷却至65'C，加入非对映体纯的D2的晶种，将溶液缓慢冷却至室温。通过过滤收集固体，用异丙醇/水(75:25，80mL)洗涤，并真空干燥以得到纯(3凡45>4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2,40.7g,自D1的收率为44。/。)，其为白色针状物，熔点U3.9'C。通过手性HPLC分析的非对映体纯度测定为99.9%。制备3-BPA的步骤7-9。制备(4'-{(2&3/)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-l-苯基氮杂环丁-2-基卜3'-羟基联苯-3-基)膦酸(3-BPA)OH在乙醇(l.OmL)和甲苯(3.0mL)中混合(3凡4S)-4-(4-溴-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(0.080g,O.llmmol)，粗[3-(4,4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酉旨(总计0.054g，0.030g计算值，0.096mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.12mL,0.24mmol)。所述溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物5分钟来去氧。加入四(三苯基膦)钯(O)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(0.05g)，反应在氮气氛下于70'C下加热3小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压条件下旋转蒸发浓缩。产物通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度10%乙酸乙酯-80%)纯化，以得到(3'-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基卜4'-((2&3A)-3-[(3S)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基卜3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-3-基)膦酸二甲酯，其为无色糊浆(syrup)(0.065g，84%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S6.9-8.0(m，16H),5.09(d，《/=2.2Hz，1H),4.64(d,/=6.1Hz，1H),3.79(d,J=2.4Hz，3H)，3.76(d,/=2.4Hz,3H)，3.05-3.15(m,1H)，1.8-2.0(m,4H),1.06(s，9H),0.85(s,9H)，0.36(s,3H),0.33(s,3H)，0.00(s,3H)，-0.20(s,3H)ppm。在氮气氛下，在室温下在无水甲醇(2mL)中搅拌(3'-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基〗氧基}-4'-{(2&3/)-3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-3-基)膦酸二甲酯(0.047g,0.058mmol)。加入氟化钾(0.02g,0.34mmo1)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液倾入乙酸乙酯，并相继用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，溶剂在减压条件下通过旋转蒸发除去。得到(4'-{(2&37)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-3-基)膦酸二甲酯，其为无色玻璃状(0.041g，100%)，不经进一歩纯化直接用于下面的反应；MS[M-H]+688。在氮气下，在冰中冷却4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-3-基)膦酸二甲酯(0.041g,0.059mmol)的无水二氯甲垸(5mL)溶液，并在5分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(0.030mL，0.30mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入甲醇(1mL)，反应在水和乙酸乙酯之间分配。相继用水(2x)和盐水洗漆有机溶液。通过硫酸钠干燥有机溶液，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。残留物通过反相HPLC(PolarisC18-A10n250x21.2mm柱，30%-59%乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液)纯化以得到(4'-{(2&3/)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-3-基)膦酸，其为白色粉末(0.014g,44%);'HNMR(300MHz，CD3OD)S8.0(d，J:13.6Hz,1H)，6.9-7.8(m，15H),5.17(d,J=2.1Hz,1H)，4.63(d，5.2Hz,1H)，3.15-3.25(m,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M-H]+546,[2M-H]十1093。步骤7.制备(3'-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4'-{(2&3及)-3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(Jl)在乙醇(30mL)和甲苯(90mL)中混合(3/,45)-4-(4-溴-2-([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}苯基)-3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(5.10g,7.30mmol)、[4-(4，4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(2.40g，7.70mmol)及2M碳酸钾水溶液(6.5mL，13mmol)。所述溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物45分钟来去氧。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.38g,0.33mmol)，在氮气氛下，在75'C下将反应加热6小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压条件下通过旋转蒸发浓缩以得到粗制的(3'-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯。步骤8.制备(4'-{(2&3及)_3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代小苯基氮杂环丁-2-基卜3'-羟基联苯-4-萄膦酸二甲基酯(J2)在室温及氮气氛下，在无水甲醇(20mL)中搅拌粗制的(3'-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯。加入氟化钾(0.84g,14.4mmol)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。将溶液倾入乙酸乙酉旨，并相继用水(3x)和盐水洗涤。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己垸(梯度40%乙酸乙酯-100%)纯化产物以得到(4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-4-基)膦酸二甲酯(3.10g,两步的总收率62%),其为白色泡沫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>步骤9.制备(4'-{(2&3^)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁^-基W-羟基联苯斗基)膦酸(^BPA)在氮气氛下，在冰中冷却(4'-{(2&3"-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-4-基)膦酸二甲酯(0.26g,0.38mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液，并在3分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(0.30mL，2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入甲醇(lmL)，反应在水和乙酸乙酯之间分配。相继用水(3x)和盐水洗涤有机溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过反相HPLC(PolarisC18-A10p250x21.2mm柱，30%-59%乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液)纯化残留物以得到(4'-{(2&3/)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3'-羟基联苯-4-基)膦酸(0.117g,56%收率)，其为白色粉末<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>用于制备4-BPA的替代步骤7-9。(路线图5所示)步骤Alt-7.制备(3/，45)-4-(4-溴-2-[节氧萄苯基)-3-[(3。-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(11)将(3/,45)-4-(4-溴-2-[节氧基]苯基)-3-[(35)-3-[羟基]-3-(4-氟苯基)丙基]-l-苯基氮杂环丁-2-酮(70.0g,124.9mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)，并在室温及氮气氛下顺序加入叔丁基(二甲基)甲硅垸基氯化物(22.2g，147.4mmol)和咪唑(10.6g,156.1mmol)。将溶液加热至50'C持续19小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯-己烷稀释并与水混合。分离层，用水、盐水洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。过滤溶液，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂以得到白色泡沫。粗产品通过硅胶的衬垫过滤纯化，并用乙酸乙酯-己烷洗脱以得到(3i，4S)-4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(83.4g，99%收率)，其为白色泡沫。'H雨R(300MHz,CDC13)S7.00-7.50(m:16H),6.90(t,/=8.7Hz，1H),5.13(d，《/=11.6Hz,2H)，5.06(d,^11.6Hz，1H)，4.98(d:戶2.4Hz,1H),4.52(dd，■/=5.4，5.1Hz,m)，2.99(dtJ=7.1，2.3Hz，1H)，1.7-1.9(m，4H),0.82(s，9H),0.00(s,3H),-0.04(s，3H)ppm。步骤Alt-8.制备(3'-[苄氧基]-4'-{(2&3/)-3-[(35)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅垸萄氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-在乙醇(150mL)和甲苯(450mL)中混合(3凡侮4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(60.0g，88.9mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(34.0g，108.9mmol)及2M碳酸钾水溶液(92mL,184mmol)。溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物1小时来去氧。加入四(三苯基膦)钯(O)(5.0g,4.3mmol)，在氮气氛下，在75'C下将反应加热4.5小时。将反应冷却至室温，分离层。用水洗涤有机层，合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在减压的条件下通过旋转蒸发浓縮。残留物吸附在厚硅胶衬垫上，产物使用梯度的乙酸乙酯/己烷(l:9,1:3，1:1,3:1)洗脱以得到(3'-[苄氧基]-4'-{(2&3/)-3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(61.8g,89%收率)，其为褐色泡沫。'HNMR(300MHz,CDC13)S7.85(dd,/=13.1,8.5Hz,2H),7.60(dd,/=8.6,3.9Hz,2H)，7.00-7.45(m,16H),6.90t，■/=8.8Hz,1H)，5.24(cU=11.2Hz,2H),5.17(d,戶11.2Hz,1H),5.10(d,J=2.3Hz,IH)，4.55(dd,J=5.6，5.1Hz，IH)，3.80(s,3H),3.77(s,3H)，3.07(dt,/=7.0,2.4Hz,IH)，1.75-1.92(m，4H),0.83(s，9H)，-0.03(s，3H),-0.19(s，3H)ppm。步骤Alt-9.制备(3'-[羟基]-4'-{(2&3补3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基〗氧基}-3-(4-氟苯基)丙萄-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在室温下，在压力容器中将(3'-[苄氧基]-4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(55.4g,70.1mmol)溶解于200酒精纯度(proof)的乙醇(100mL)。加入10%碳载钯的浆液(12.0g,含水量52.76%)，将氢气鼓泡通过溶液，持续5分钟。密封该容器，交替用氢气(12psi)增压及抽真空(3x)。维持12psi氢气的压力整夜，同时快速搅拌反应混合物。混合物通过ceme过滤，在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂，以留下(3'-[羟基]-4'-{(2&3^-3-[(35>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(47.8g,99%收率)，其为白色泡沫；'HNMR(300MHz,CDCl3)59.36(brs，1H),7.86(dd,J=13.1,8.6Hz,2H),7.60(dd，■/=8.6,4.1Hz,2H),7.20-7.40(m，7H),6.92-7.06(m,5H),5.12(d,J=2.4Hz，1H),4.68(dd,■/=5.9，4.2Hz,1H),3.83(d，《/=11.4Hz,3H)，3.73(d,J=11.3Hz,3H),3.07-3.15(m,1H),1.8-2.0(m,4H)，0.88(s,9H),0.28(s,3H)，-0.15(s,3H)ppm。步骤Alt-lO.制备(4'-{(2&3旬-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基卜3'-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在氮气氛下，在冰中冷却(3'-[羟基]-4'-{(2&37)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(8.95g，13.0mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液，在3分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(10.0mL,75.8mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在减压条件下通过旋转蒸发浓缩至干燥，剩下白色泡沫(U.8g)。在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)中快速搅拌该残留物20分钟，分离层。用水(4x)洗涤有机相，并通过旋转蒸发浓縮至干燥以得到白色粉末(8.7g)。将2.5g的一部分该泡沫通过反相HPLC(Dynamaxcompressionmodule,Polaris10C18-A10p250x41.4mm柱，以35%-60%甲醇-水的梯度运行)纯化以得到(4'-{(2&3^)-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基》-3'-羟基联苯-4-基)膦酸(1.45g,如果全部物质被纯化，则其为5.04g，71%收率)，其为白色粉末；'HNMR(300MHz,CD3OD)57.8(dd,/=8.0,13.0Hz,1H),7.68(dd,■/=3.2，8.0Hz,1H),6.9-7.4(m，14H),5.17(d,,2.1Hz,1H),4.60-4.66(m,IH)，3.13-3.22(m,1H),1.8-2.1(m，4H)ppm。制备4-BPA的替代的合成途径(如路线图7所示)。步骤7-1.制备(3'-(苄氧基)-4'-((2S，3/)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸(Hl)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>向500-mL三颈烧瓶中充入(3凡45>4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(30.0g,53.5mmol)、[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸(16.0g,56.3mraol)及脱气的200酒精纯度的乙醇(54mL，1.0M)。将混合物加热至45°C以产生自由流动的浆液。在加热条件下，将磷酸钾(34.1g,160.6mmoI)溶解于脱气的水(36mL，4.5M)并加入反应烧瓶中。以在200酒精纯度的乙醇(2x9mL)中的浆液形式加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(11)(1.88g,2.68mmo)，混合物在45'C下搅拌，同时用氮气直接鼓泡进入溶液脱气10分钟以代替氧气。溶液达到72'C10分钟后转变成铁锈色，将混合物加热至80'C使溶液转变成均相和暗褐色。反应在80'C下搅拌2小时，冷却至35'C，用2.5N盐酸水溶液(300mL)和乙酸乙酯(150mL)淬灭反应，通过Celit^过滤，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。搅拌混合物，分离层，用0.05N盐酸水溶液(300mL)洗漆有机相。用乙酸乙酯(300mL)连续反萃取水层，合并澄清的暗褐色有机层并将其部分浓縮至300mL以减少溶剂的体积，同时也除去残留的盐酸。向乙酸乙酯溶液中加入二环己基胺(11.4mL，57.2mmol)以沉淀膦酸盐。将混合物剧烈搅拌，同时加热至60。C持续30分钟，加热过滤，滤饼用温乙酸乙酯(2xl00mL)洗涤。风干并真空干燥以得到(3'-(苄氧基)-4'-{(2&370-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基)联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐(Hl'DCHA)(39.7g,91。/。收率)，其为灰色-褐色光亮固体HPLCRy6.9分；HPLC纯度90.9A%;熔点235。C(分解)；&画R(300MHz,CD3OD)57.86(dd，/=12.2，8.1Hz，2H),7.59(dd，/=8.3,2.8Hz,2H)，7.45-7.32(m,5H),7.28-7.18(m,8H),7.08-7.02(m,1H),6.98(t，</=8.7Hz,2H),5.29(d,/=11.9Hz，1H)，5.22(d，J=11.9Hz，1H)，5.16(d，/=2.3Hz,1H)，4.55-4.51(m,1H)，3.22-3.13(m，3H)，2.08-2.03(m,4H),1.91-1.82(m，8H)，1.75-1.69(M，2H),1.45-1.15(m,10H)ppm;LRMS[M-OH]+=620.6。将(3'-(节氧基)-4'-{(2&3"-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐(39.5g,48.2mmol)悬浮于甲醇(30mL)中，加入1.0N盐酸水溶液(300mL)及乙酸乙酯(200mL)。将混合物剧烈搅拌10分钟，通过Celite⑧过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。分离层，用0.05N盐酸水溶液(2x200mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(150mL)连续反萃取水层，合并并浓縮有机层。将物质溶解于200酒精纯度的乙醇(120mL)，用脱色炭(4.0g)和Celite(4.0g)处理，加热至5(TC持续30分钟，冷却至室温，通过061^@过滤，用200酒精纯度的乙醇(120mL)洗涤，并浓縮以得到(3'-(苄氧基)-4'-{(2&3"-3-[(35>3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-l-苯基氮杂环丁-2-基〉联苯-4-基)膦酸(Hl)(35.0g,由于截留溶剂，收率大于100%)，其为浅暗黄色-绿色泡沫，不经进一歩纯化直接用于氢解；HPLCRr6.7分；'H画R(300MHz，CD3OD)S7.85(dd,■/=12.7，7.9Hz,2H),7.68(d，7.1Hz,2H),7.45-7.33(m,5H),7.26-7.16(m，9H)，7.06-7.00(m，1H)，6.97(t，/=8.7Hz，2H)，5.28(d,>12.2Hz，1H)，5.21(d，/=12.2Hz,1H)，5.15(d,/=2.0Hz,1H)，4.54-4.51(m，1H),3.18-3,12(m,1H),1.96-1.80(m,4H)ppm。步骤7-2.制备(4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基卜3'-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向400mL氢化耐压烧瓶中充入含(3'-(苄氧基)-4'-{(2&3及)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-l-苯基氮杂环丁-2-基)联苯-4-基)膦酸(Hl)(9.2g，14.4mmol)的200酒精纯度的乙醇(72mL;0.2M)溶液。加入固体的湿的10%碳载钯(57.76重量。/。7K，3.63g,1.44mmolPd)，烧瓶用氢气增压至14psi并吹洗(IO个循环)，将黑色溶液在14psi下剧烈搅拌。反应在30小时之后完成，释放压力，将溶液用氮气吹洗15分钟。在氮气覆盖下，混合物通过Celite⑧过滤，用温的(60'C)200酒精纯度的乙醇(IOOmL)洗涤，并真空浓縮得到4'-{(2&3/)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-l-苯基氮杂环丁-2-基卜3'-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)(7.1g,90%收率)，其为米色硬泡沫；HPLCRr5.0分；HPLC纯度94.3A%。其他中间体的合成制备(3/，45)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]_4_[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-l-苯基氮杂环丁-2-酮在封闭管中将(3i,4S)-4-(4-溴-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基〉苯基)-3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(0.42g，0.60mmol)溶解于二噁烷(15mL)。加入联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.17g,0.66mmol)、醋酸钾(0.18g,1.83mmol)和二氯[l,卜二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(14.6mg,0.018mmo1)，反应用氩除气并加热至85。C持续24小时。将混合物冷却至室温，用50mLl:l乙酸乙酯-己垸稀释，用100mL0.1N盐酸及2x100mL盐水洗涤。收集有机层，部分浓縮至一半体积，通过10g硅胶过滤，用50mL乙酸乙酯洗涤，并真空浓縮得到(3凡45)-3-[(3Q-3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮；NMR(300MHz,CDC13)57.35-7.18(m,9H),7.02-6.96(m,1H),6.95(t，■/=8,7Hz,2H)，5.11(d,■/=2.3Hz,1H),4.63(t，/=5.6Hz，1H),3.06(dt,J=7.4,2.3Hz,1H),1.96-1.79(m,4H),1.31(brs,12H),1.05(s，9H),0.86(s，9H)，0.35(s，3H),0.32(s，3H),0.00(s，3H)，-0.20(s;3H)ppm。制备[4-(4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二乙酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>根据Edder等人的步骤[Org.Lett.2003，5,1879-1882]，将衍生自镁和对二溴苯的反应的格氏试剂(Grignardreagent)与氯代磷酸二乙基酯反应以得到4-溴苯基膦酸二乙基酯。4-溴苯基膦酸二乙基酯转化成对应的频哪醇硼酸酯是基本上根据Ishiyama等人的步骤[J.Org.Chem.1995,60,7508-7510]，通过在钯催化的影响下与联硼酸频那醇酯反应实现的。(关于钯催化的交叉偶联的另外的参考参见A.Furstner,G.SeidelOrg.Lett.2002，4,541-543和T.Ishiyama,M.Murata,T.Ahiko,N.MiyauraOrg.Synth.2000,77,176-185).合成[4_(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸二甲酯(如路线图3b所示).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步骤3b-l.制备4-溴-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯(Gl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在室温下，将4-溴苯基硼酸(52.6g,262mmol)悬浮于乙腈(100mL)中。加入频哪醇(29.5g,250mmo1)，将溶液在室温下搅拌3小时。在减压条件下然后在高真空下通过旋转蒸发除去溶剂，以得到4-溴-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯(74.3g，105%收率)，其为米色固体，直接用于下一反应；'HNMR(300MHz，CDC13)S7.66(d,戶8.3Hz，2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H)，1.34(s,12H)ppm。步骤3b-2.制备[4-(4,4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将粗制4-溴-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(74.3g粗产品，0.25mol理论)溶解于甲苯(300mL,0.82M)。通过漏斗向溶液中加入亚磷酸三甲酯(94.0mL,0.797mol)，将反应加热至105°C。在4.5小时内以1mL/分的速度将l,l'-偶氮基双(环己腈)(9.8g，0.04mol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(97.2mL,0.315mol)的甲苯(200mL)溶液滴加入烧瓶。通过在真空下蒸馏除去甲苯，加入己烷(200ml)，将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在冰-水浴中搅拌2小时。过滤固体，用冷己烷(150mL)洗涤，风干，然后真空干燥至恒重以得到[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(46.0g，56%收率)，其为浅米色结晶固体；熔点84.2士0.8。C;R/0.29(2:l乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度〉99A。/。；'HNMR(300MHz，CDC13)57.89(dd，/=8.2，4.6Hz，2H),7.81(dd,/=13.2,8.2Hz,2H),3.75(s，3H),3.72(s，3H),1.34(s,12H)ppm;MS[M+H]312,[2M+H]625。制备[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基傳萄膦酸二甲酯。在室温和氮气氛下，将3-氯酚(0.50g，3.89mmol)在无水二氯甲垸(20mL)中搅拌。顺序加入苯基三氟甲磺酰亚胺(1.80g,5.Ommo1)、三乙胺(0.90mL,6.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g,0.8mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶液倾入0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。相继用水、10%碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤有机相。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下通过通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度5%-50%乙酸乙酯-己烷)获得纯的三氟甲磺酸3-氯苯酯，其为无色油(0.92g,91%):'HNMR(300MHz，CDC13)S7.16-7.50(m)ppm.此反应使用设置在常规吸光度、固定保持时间及30秒预搅拌下的PersonalChemistry微波仪器进行。向10-mL反应小瓶中充入三氟甲磺酸3-氯苯酯(0.60g,2.30mmol)、亚磷酸二甲酯(0.42mL，4.58mmol)和三乙胺(0.64mL，4.59mmol)的甲苯(4mL)溶液。将氮气鼓泡通过搅拌的溶液5分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1g),将溶液用氮气保护并密封。将反应混合物在160'C下加热11分钟，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。相继用水(3x)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯-己烷(梯度5%乙酸乙酯-100%)获得纯(3-氯苯基)膦酸二甲酯，其为无色油(0.27g,57%)。NMR(300MHz,CDC13)S7.77(brd，/=13.7Hz，1H),7.68(ddt，/=13.0,7.5,1.4Hz，1H)，7.53(dquint，/=8.0,1.1Hz，1H),7.38-7.45(m,1H)，3.79(s,3H),3.75(s，3H)ppm;MS[M+H]+221,[2M+H]+441。在室温和氮气氛下，在无水二噁垸(l.OmL)中将双(二亚苄基丙酮)钯(O)(bis(dibenzylidineacetone)palladium(0))(0.10g，0.17mmol)和三环己基膦(0.12g，0.43mmol)搅拌30分钟。在室温和氮气氛下，在分开的烧瓶中将(3-氯苯基)膦酸二甲酯(0.50g,2.26mmol)、联硼酸频那醇酯(0.70g，0.27mmol)及醋酸钾(0.30g,0.30mmol)在无水二噁烷(3.0mL)中混合。将一部分钯催化剂溶液(0.20mL)注射进含氯代膦酸酯(chlorophosphonate)的烧瓶，并将此混合物在80'C下加热。在80'C下加热4小时和8小时之后，将另外的0.2mL部分的催化剂溶液注射到反应混合物中，然后在8CTC下持续加热整夜。反应混合物通过Celit浐过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(梯度0%乙酸乙酯-80%)的硅胶色谱法获得[3-(4,4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸二甲酯，其为无色油(0.41g)。'HNMR显示了产品加上回收的起始原料的60:40混合物。此混合物用于下一反应，无需进一步纯化。&NMR(300MHz，CDC13)58.22(d,13.2Hz，1H)，7.95-8.00(m，1H),7.88(ddt,/=13.0，7.5，1.4Hz,1H),7.43-7.50(m，1H),3.76(s,3H)，3.73(s,3H)ppm;MS[M+H]+312,[2M+H]+625。合成[4-(4，4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)滩线图3a所示)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>步骤3a-l.制备三氟甲烷磺酸4-氯苯酯(Kl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在氮气氛下，在室温下将4-氯酚(3.00g，23.3mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中搅拌。顺序加入iV-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(10.00g，28.0mmol)、三乙胺(5.1mL,36.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g,0.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶液倾入0.5N盐酸水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取。相继用水、10%碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤有机相。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度:5%-50%乙酸乙酯-己烷)，获得纯的三氟甲磺酸4-氯苯酯(5.65g,93%收率)，其为无色油；&NMR(300MHz,CDC13)57.43(d,,9.1Hz，2H),7.23(d,/=9.1Hz,2H),ppm。步骤3a-2.制备(4-氯苯基)膦酸二甲酯(K2)通过鼓泡氮气通过搅拌的溶液10分钟将包含三氟甲磺酸4-氯苯酯(1.50g,5.76mmol)、亚磷酸二甲酯(0.90mL，9.81mmol)和三乙胺(1.60mL，11.4mmol)的甲苯(25mL)溶液的反应烧瓶除气。加入四(三苯基膦)钯(O)(O.lg)，将反应混合物加热回流6小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。相继用水(2x)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，且在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯-己烷(梯度5%乙酸乙酯-100%)获得纯的(4-氯苯基)膦酸二甲酯(l.Olg，79%收率)，其为无色油；'HNMR(300MHz，CDCl3)S7.75(dd,J=13.0，8.6Hz,2H),7.46(dd，■/=13.0,8.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.74(s，3H)ppm;MS[M+H]+221，[2M+H]+441。步骤3a-3.制备[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>此反应使用在设置正常吸收、固定保持时间及30秒预搅拌下的PersonalChemistryTM微波仪器进行。向反应小瓶中充入含双(二亚苄基丙酮)钯(O)(0.13g,0.23mmol)和三环己基膦(0.16g,0.57mmol)的无水二噁烷(l.OmL)溶液，将混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟。在室温和氮气氛下，在10mL微波反应小瓶中，在无水二噁烷(5.0mL)中混合(4-氯苯基)膦酸二甲酯(0，50g，2.26mmo1)、联硼酸频那醇酯(0.60g，2.36mmol)和醋酸钾(0.25g,2.54mmol)，将氮气鼓泡通过搅拌的溶液10分钟。加入钯催化剂溶液，并将小瓶密封。将小瓶在使用上述条件的微波仪器中在16(TC下加热20分钟。反应混合物通过。61&@过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(梯度0%乙酸乙酯-80%)的硅胶色谱法获得[4_(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(0.34g，48%收率)，其为无色油;1HNMR(300MHz，CDC13)S7.92-7.88(m,2H)，7.82-7.75(m，2H)，3.77(s，3H),3.73(s,3H),1.35(s,12H)ppm;MS[M+H]+312,[2M+H]+625。步骤3b-3.制备[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸(G3)(如路线图3b所示)将[4_(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(6.0g，19.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液在冰中冷却。在2分钟内滴加溴代三甲基硅烷(6,3mL,47.8mmol)，并在0'C下搅拌2小时。加入水(l.OmL,55.6mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。将有机层倾出，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。粗制品从l:3乙酸乙酯-己烷中结晶，以得到[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸(4.93g，90%收率)，其为白色固体；'HNMR(300MHz,CD3OD)S7.75-7.86(m,4H),1.34(s，12H)ppm。G3的替代合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将频哪醇酯Gl(210.0g,0.742mol)溶解于氯苯(500mL,1.48M),通过漏斗加入亚磷酸三甲酯(270.7mL,2.23mo1)，将反应加热至11(TC。在4.5小时内将l,l'-偶氮基二环己腈(19.9g,0.082mol)和三正丁基锡垸(235.7mL,0.85mol)的氯苯(250mL)溶液滴加入烧瓶。混合物在11(TC下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。加入氟化钾(172.4g,2.97mol)和水(53.42ml,2.97mol)，反应在环境温度下进行18小时。加入硫酸钠(50g)，混合物通过Celite和硫酸钠的衬垫过滤，用二氯甲烷(2x750ml)洗涤，并在真空下浓縮以获得膦酸二甲酯G2，其为黄色固体。向3L中烧瓶充入G2(理论0.742mol)和无水二氯甲垸(740ml,1.0M)，接着通过加料漏斗加入溴代三甲基硅烷(225.2ml,1.71mol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入水(53.2ml，3.34mo1)，将混合物再搅拌1小时。将混合物浓縮以得到粗制的膦酸G3，其为黄色固体。在60'C下，将粗制品在750ml叔丁基甲基醚中重结晶，并冷却至环境温度整夜。混悬液在冰-水浴下搅拌2小时，并过滤得到纯[4-(4,4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸(132.5g，63.1%收率)。浓缩母液，然后在60'C的乙腈(750ml)中重结晶，然后冷却至环境温度并过滤以得到39.7g纯[4-(4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸G3(8.9%收率，总收率172.2g，82%)。权利要求1、制备以下结构的化合物的方法其中R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且Q是手性辅助基团，其选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体，所述方法包括使下式的化合物与下式的化合物反应2、权利要求l所述的方法，其用于制备以下结构的化合物:其中W和I^选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、节基醚及甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅垸基醚和酯的苄型醇的保护基；且W是苯基或苄基；所述方法包括使下式的化合物与下式的化合物反应3、权利要求2所述的方法，其包括使下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中ProtB'-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅垸基醚和酯的苄型醇的保护基，与路易斯酸和下式的化合物反应4、权利要求2所述的方法，其包括以下序列步骤a.在碱存在下，使下式的化合物与三烷基卤代硅垸反应，然后b.与路易斯酸反应，然后c.与下式的化合物反应5、权利要求3或4所述的方法，其中R'和R2选自H和卤素；且ProtA-O-选自甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、苄基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅垸基醚和叔丁基二苯基甲硅烷基醚。6、权利要求4所述的方法，其中所述路易斯酸是第3、4、13或14族金属的卤化物。7、权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸是四氯化钛。8、权利要求4所述的方法，其中R1是氢；R2是氟；X是溴；且ProtA-O-是节基醚。9、权利要求2所述的方法，其包括a、在叔胺存在下，使下式的化合物与三甲基氯硅垸反应得到甲硅烷基受保护的苄醇；和b、使所述甲硅烷基受保护的苄醇与四氯化钛及下式的亚胺反应，以提供下式的化合物10、制备以下结构化合物的方法:ProtA-0其中R'和I^选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；所述方法包括环化下式的化合物且当ProtB-O是OH时，断裂ProtB'-O-，其中W是苯基或苄基；且ProtB'-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的节型醇的保护基。11、权利要求10所述的方法，其包括使下式的化合物与N,O-双三甲基甲硅垸基乙酰胺及氟离子源反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>12、权利要求ll所述的方法，其中所述氟离子源是四丁基氟化铵。13、权利要求12所述的方法，其中R'是氢；R2是氟；X是溴；ProtA是苄基；且ProtB'是甲硅垸基。14、权利要求13所述的方法，其中ProtB'选自叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。15、制备下式的4-(联苯基)氮杂环丁酮的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R'和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、节基醚及甲硅烷基醚;PratB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基；所述方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮其中X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；与下式的苯基组分反应；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R'o和R"独立地选自H和(C广C6)烷基，或R化和RH—起形成5-6元环16、制备下式的4-(联苯基)氮杂环丁酮的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R"和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、节基醚及甲硅烷基醚;ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且PratD-O-是HO-或选自垸基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基；所述方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮与下式的苯基组分反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中x选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。17、权利要求15或16所述的方法，其中所述4-苯基氮杂环丁-2-酮与苯基组分的反应是在膦、钯盐和碱存在下进行。18、权利要求15所述的方法，包括在膦、钯盐和碱的存在下，使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮其干ProtA'-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚和节基醚；且ProtB-O-选自HO-和甲硅烷基醚；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或o反应。19、权利要求16所述的方法，包括在膦、钯盐和碱的存在下，使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮20、权利要求17、18或19所述的方法，其中所述膦和钯盐是双(三苯基膦)二氯化钯，所述碱是碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液。21、权利要求15-20之一所述的方法，其中R'是氢且W是氟。22、制备下式化合物的方法，包括使下式的氮杂环丁酮R1,PratA'-0x-PratB-0与下式的二氧杂硼杂环戊垸反应ProtD」ProtD-0并脱保护，其中R'和f选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA'-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、节基醚及甲硅烷基醚;ProtB-O-是-OH或甲硅烷基醚；且ProtD-O-是-OH、-0(3^[3或-00^2(:113。23、权利要求22所述的方法，其用于制备下式化合物，所述方法包括使下式的其中ProtA'是苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的氮杂环丁酮与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应并脱保护。24、权利要求22所述的方法，其中所述氮杂环丁酮是在膦、钯盐和碱金属碳酸盐存在下与所述的二氧杂硼杂环戊烷反应；ProtA'是苄基且所述脱保护是通过采用氢气和碳载钯的氢解实现；且ProtD是H。25、权利要求22所述的方法，其中所述氮杂环丁酮是通过环化下式的卩-氨基酰基噁唑啉酮获得R"是苯基或节基。26、权利要求25所述的方法，其中所述(3-氨基酰基噁唑啉酮是通过使下式的化合物与下式的化合物反应获得27、制备下式的亚胺的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R'选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅烷基醚，所述方法包括使下式的酚与甲醛源反应，HO然后通过与下式的苯胺反应形成希夫碱，然后用ProtA保护。28、权利要求27所述的方法，其中ProtA是苄基，X是溴，且R'是氢。29、下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R'选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、节基醚和甲硅烷基醚，条件是当ProtA-是苄基，R'是H且X是Br时，所述化合物是固体且纯度大于95%。30、权利要求29所述的化合物，其中R'是H或氟；X是溴；且ProtA-O-是节基醚或甲硅烷基醚。31、下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R'和W选自H、卤素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且Q是在氮上连接的手性辅助基团，所述手性辅助基团选自具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体。32、权利要求31所述的化合物，33、下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'和I^选自H、卣素、-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅垸基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅垸基醚和酯的苄型醇的保护基。34、权利要求33所述的化合物，其如下式所示35、下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚;ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且RlQ和R11独立地选自H和(d-C6)烷基，或R1Q和R11—起形成5-6元环。36、权利要求35所述的化合物，其如下式所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅垸基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基。37.38、权利要求37所述的化合物，其选自以下的化合物及其盐和溶剂合物39、权利要求38所述的(3'-(节氧基)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯萄-3-羟丙萄-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐。40、制备下式的[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸的方法，所述方法包括(1)在催化量的自由基引发剂存在下，使4-溴-(4,4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯与三甲基膦反应，然后还原以得到[4-(4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯；(2)通过用溴代三甲基硅烷处理然后用水处理，水解[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基]膦酸二甲酯；及(3)分离[4-(4，4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸。41、权利要求40所述的方法，其中所述自由基引发剂是l，l'-偶氮基二环己腈，且所述还原通过用三丁基锡垸或三(三甲基甲硅烷基)硅烷处理来实现。42、权利要求34的化合物，其为结晶固体，非对映体纯度大于99%，在113'C以上熔化。43、权利要求34的化合物，特征在于所述化合物通过从异丙醇/水中结晶的方法获得。全文摘要本发明涉及制备下式的4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸衍生物的方法。文档编号A61P3/06GK101222950SQ200680025452公开日2008年7月16日申请日期2006年5月25日优先权日2005年5月25日发明者E·马丁内斯,J·J·塔利,P·李,S·安东内利,T·C·巴登,W·C·谢勒申请人:迈克罗比亚公司