气溶胶化的氟喹诺酮类药物及其应用的制作方法

专利名称：：气溶胶化的氟喹诺酮类药物及其应用的制作方法气溶胶化的氟喹诺酮类药物及其应用相关申请[OOOl]本申请要求2005年5月18日提交的第60/682,530号美国临时申请、2005年7月l日提交的第60/696,160号美国临时申请、以及2006年2月13日提交的第60/773，300号美国临时申请的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。发明背景相关4支术i兑明自上半世纪以来，抗生素已成为治疗感染性疾病的有效工具。从抗微生物治疗的产生直至20世纪八十年代，发达国家的患者中所发生的大部分细菌感染能够得到控制，除非感染发生在抗生素难以被输送到或者抗生素无效的器官或环境，例如脓毒症患者循环系统的细菌感染，或纤维嚢泡症患者肺部的细菌感染。然而，即使是常规感染，抗微生物剂使用的压力致使多种耐药性机制蔓延并且正在威胁着甚至最强效的抗菌治疗的临床使用。在大部分医院和保健中心，抗微生物剂耐药菌株的增加尤其普遍。耐药菌株的增加的后果包括较高的发病率和死亡率、4交长的患者住院治疗时间以及治疗费用的增加。细菌产生了若干种不同机理来克服抗微生物剂的作用。这些耐药性机理可对抗微生物剂分子或家族具有特异性，或者该耐药性机理可以是非特异性的并且涉及对不相关的抗微生物剂的耐药性。若干耐药性才几理能够存在于单个菌^^中，并且这些^/L理可以独立地产生物剂的联合作用。特异性机理包括药物降解、由酶引起的药物失活。药物靶标的修饰和变更。然而，存在着多种耐药性的普通能够降低药物在靶点的浓度，并且在以其它方式抑制或杀死细菌细胞的一种或多种抗微生物剂存在下允许细菌存活。某些细菌利用这两种机理，将细胞壁(包括细胞膜)的低渗透性与抗微生物剂主动流出相结合。
发明内容多种实施方案提供了治疗人和/或兽医学个体的呼吸道及肺部感染的具有最佳抗微生物活性的组合物和方法，使用短期、迅速的气溶胶剂给药并且通过输送高浓度的药物，使其直接暴露于感染的组织。特别地，在某些实施方案中，输送浓缩剂量的氟喹诺酮类抗生素药剂以产生用于呼吸道的、肺部的以及其它非口腔的局部隔室的最大活性药物浓度，其他非口腔的局部隔室包括但不限于皮肤、直肠、阴道、尿道、膀胱、眼和耳。由于已知不同药品产生不同抗微生物作用，这取决于剂量、形式、浓度和输送特征谱，因此某些实施方案提供了具体的制剂和输送参数，其产生了在治疗上显著的抗微生物结果。本发明包括但不限于将诸如左氧氟沙星的特定的氟喹诺酮类抗生素组方为能够进行气溶胶剂给药，以满足治疗不同的细菌感染患者所必需的特定浓度和抗微生物标准。这些制剂和方法与商业可获得的用于一种或多种气溶胶治疗产品的吸入装置一起使用。通过鼻内吸入或口腔吸入直接向鼻、窦、呼吸道和肺部的隔室进行气溶胶剂给药，使高浓度药物能够输送至呼吸道感染部位，降低与非呼吸道途径的药物输送有关的外呼吸道毒性的风险。此外，向感染部位直接给药允许极高的局部药物水平，其特性在于能够获得特别针对该类型抗生素的"迅速给药、高浓度、局部暴露"的杀菌效果。因此，由于特殊的抗生素化合物和治疗组合物的微生物杀菌效果的变化取决于配方参数和输送参数，所以可以对现有药物化合物开发更新的组合物和输送方法，将该现有药物化合物重新配方并通过新的输送技术给药。通过将高浓度的氟喹诺酮类药物直接暴露于感染的皮肤、直肠、阴道、尿道、膀胱、眼和耳，其它局部感染也可以这一发现中获益。氟喹诺酮类药物的成员显示出独特的药理学性质，包括生物利用度(F)，肺部的平均吸收时间(MAT)，气溶胶剂给药后上皮衬液、支气管灌洗液、痰液和/或肺组织中最大药物浓度(Cmax)，肺部停留时间，曲线下面积(AUC)，抗菌活性所需的抗生素的最低抑菌浓度(MIC)，AUC/MIC比以及局部和全身安全性。本发明的特点在于使用短期、迅速的气溶胶剂给药，经由气溶胶输送使高浓度药物暴露直接输送至感染的组织(ELF、痰液、BAL、组织)以治疗动物和人的细菌感染。除了在旨在用于治疗给药的任意组合物中存在的临床和药理学要求外，还必须考虑药物化合物所特有的许多物理化学因素。这些包括但不限于水溶性、粘度、分配系数(LogP)、不同制剂中的预期稳定性、重量克分子渗透压浓度、表面张力、pH、pKa、pKb、溶解速率、痰'液'渗透'f生(sputumpermeability)、痰'液结合/灭活(sputumbinding/inactivation)、味道、咽喉应激性和急性耐受性。当设计产品形式时所考虑的其它因素包括氟喹诺酮的物理化学性质和抗菌活性、疾病适应症、临床接受性和患者依从性。根据非限制性实例，如果需要，气溶胶氟喹诺酮产品的形式可以是简单的液体(例如可溶性氟全诺酮和未包嚢氟会诺酮的可溶性赋形剂/盐)、复杂的液体(例如用诸如脂质、脂质体、环糊精、微嚢化剂和乳化剂等可溶性赋形剂包嚢或配位的氟喹诺酮)、复杂的悬浮液(例如单独的低溶解度、稳定的纳米悬浮液形式的氟喹诺酮，共结晶/共沉淀的配合物形式的氟喹诺酮，以及氟喹诺酮与低溶解度的脂质的混合物，例如固体-脂质纳米颗粒)或干粉(单独的氟喹诺酮干粉，或干粉氟喹诺酮与低溶解度的赋形剂/盐或诸如乳糖的易溶性掺合物的共结晶/共沉淀/喷雾干燥的配合物或混合物形式)。将包装考虑因素与产品形式相结合。依据非限制性实例，对包装的考虑包括产品自身的稳定性、对提供稳定性的冻干法的需要、装置选择(例如液体雾化器、干粉吸入器、定量吸入器)和包装形式(例如在小瓶中的简单液体制剂或复杂液体制剂，其在装入装置前或装入装置时为液体或待溶解的冻干粉剂(lyophilisate)形式；在小瓶中的复杂悬浮液制剂，其在装入装置前或装入装置时为含有或不含可溶性盐/赋形剂组分的液体或待溶解的冻干粉剂形式，或液体组分和固体组分的单独包装；在小并瓦、胶嚢或泡罩包装中的干粉制剂；以及在单独容器中被单独包装为易溶性或低溶解度固体药剂的其它制剂，或者与易溶性或低溶解度固体药剂一起被包装在单独容器中的其它制剂。生产任何单独包装的药剂以便在装入输送装置前或装入输送装置时将其混合)。在某些方面，本发明涉及氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶和局部输送，例如左氧氟沙星。左氧氟沙星具有有利的溶解性质，能够通过气溶胶剂(例如通过液体喷雾、干粉分散体或定量给药)或局部(例如水悬浮液、油状制剂等或作为滴注、喷雾剂、栓剂、油膏剂或软膏剂等)给予临床所期望的氟喹诺酮水平，以及左氧氟沙星能够用于受感染的脊推动物，例如细菌感染，或具有感染风险的个体的紧急或预防性治疗方法中。其它氟喹诺酮抗微生物剂包括氧氟沙星(ofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、力口替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、巾白珠沙星(pazufloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、格巾白沙星(grepafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、力口雷沙星(garenoxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、奥鲁沙星(olamufloxacin)、DX画619、TG隱873870和DW-276。在一优选实施方案中，所述方法使用浓缩的左氧氟沙星气溶胶剂对肺部感染病原菌的个体进行给药以治疗个体的细菌感染。治疗方法还可包括诊断步骤，例如鉴别感染了特定病原菌或耐药菌的患者。在某些实施方案中，所述方法还包括鉴别被能够发展为对氟喹诺酮抗微生物剂具有耐药性的细菌定殖的患者。在某些实施方案中，输送的气溶胶左氧氟沙星的量足以克服对左氧氟沙星的耐药性或阻止对左氧氟沙星的耐药性发展。在一实施方案中，氟喹诺酮抗菌化合物对微生物的MIC大于约2|ag/ml。在另一实施方案中，输送的左氧氟沙星气溶胶的量足以克服生物体的耐药性或阻止生物体的耐药性进一步发展，所显示的氟喹诺酮抗菌化合物的MIC大于约4pg/ml。在另一实施方案中，输送的氟喹诺酮气溶胶剂的量足以克服生物体的耐药性或阻止生物体的耐药性进一步发展，所显示的氟喹诺酮抗菌化合物的MIC大于约8|xg/ml。在另一实施方案中，输送的氟喹诺酮气溶胶剂的量足以克服生物体的耐药性或阻止生物体的耐药性进一步发展，所显示的氟喹诺酮抗菌化合物的MIC大于约16pg/ml。在另一实施方案中，输送的氟喹诺酮气溶胶剂的量足以克服生物体的耐药性或阻止生物体的耐药性进一步发展，所显示的氟喹诺酮抗菌化合物的MIC大于约32pg/ml。在另一实施方案中，提供了个体的预防性治疗的方法，包括向易受微生物感染的个体，或者无症状或症状不明显的微生物感染的慢性携带者给予氟喹诺酮抗微生物剂，以在潜在的或现有的感染部位获得最低抑菌浓度的抗微生物剂。在一实施方案中，所述方法还包括鉴别具有细菌感染风险的个体或具有感染恶化风险的个体。在另一实施方案中，提供了紧急或预防性治疗患者的方法，通过氟喹诺酮的气溶胶剂给药，产生并维持肺部的阔药物浓度，该阔药物浓度^皮测定为在上皮衬液(ELF)、痰液、肺组织或支气管灌洗液(BAL)中的药物水平。一实施方案包括使用短期、迅速的气溶胶剂给药，使高浓度的药物暴露直接输送至受感染的组织以治疗动物和人的细菌感染。在另一实施方案中，提供了治疗个体的微生物感染的方法，包括向感染微生物的个体给予氟喹诺酮抗微生物剂，以在感染部位获得最低抑菌浓度的抗微生物剂。在一实施方案中，所述方法还包括鉴别感染了对抗微生物剂耐药的微生物的个体。在另一实施方案中，提供了紧急或预防性治疗患者的方法，通过氟喹诺酮的非口腔或非鼻腔局部给药，以产生并维持受感染部位的或有感染风险部位的阈药物浓度。一实施方案包括使用短期、迅速的气溶胶剂给药，使高浓度药物暴露直接输送至受感染的組织以治疗或预防皮肤組织、直肠组织、阴道组织、尿道组织、眼组织和耳组织的细菌感染。在另一实施方案中，提供了通过吸入法将氟喹诺酮抗微生物剂进行给药的方法，其中吸入的液体或干粉气溶胶的平均粒径为约l微米至IO微米质量中位数空气动力学直径，以及粒径几何标准差小于或等于约3微米。在另一实施方案中，所述粒径为2微米至5微米质量中位数空气动力学直径，以及粒径几何标准差小于或等于约2微米。在一实施方案中，粒径几何标准差小于或等于约1.8微米。在上文所述方法的某些实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂的最低抑菌浓度在感染部位维持至少约5分钟、至少约IO分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约1小时、2小时、至少约4小时或以15分钟为间隔的其它时间值。有效的氟喹诺酮抗微生物剂的最低抑菌浓度(MIC)足以产生治疗效果并且该效果可集中在感染部位。在某些实施方案中，一次或多次左氧氟沙星给药实现了ELF、BAL和/或痰液中氟喹诺酮浓度是感染性或潜在感染性生物体的MIC的至少1倍至5000倍，包括在该范围内的全部整凄t值，诸如2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍、256倍、512倍、1028倍、2056倍和4112倍的纟效生物MIC。在某些实施方案中，例如肺部，将氟喹诺酮抗微生物剂进行一次或多次给药，以使可呼吸的输送日剂量达到至少约5mg至约50mg,包括在此范围内的全部整数值，诸如10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克和45毫克。同样地，将氟壹诺酮抗微生物剂进行一次或多次给药，以使可呼吸的输送日剂量达到至少约50mg至约100mg,包括在此范围内的全部整数值，诸如55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg和95mg的全部整数值。在上文所述方法的某些实施方案中，将氟喹诺酮抗微生物剂进行一次或多次给药，以使可呼吸的输送日剂量至高达150mg,包括在此范围内的全部整数值，诸如105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg和145mg。将氟查诺酮抗微生物剂在小于20分钟、小于10分钟、小于7分钟、小于5分钟、在小于3分钟和在小于2分钟内以所述的可呼吸的输送剂量进行给药。在上文所述方法的某些实施方案中，抗微生物剂选自氧氟沙星(ofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin),力口替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、莫西沙、星(moxifloxacin)、妥舒妙、星(tosufloxacin)、帕珠沙、星(pazufloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、司巾白沙星(sparfloxacin)、曲4戈沙星(trovafloxacin)、依i若沙星(enoxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、格巾自沙星(grepafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、恩i若沙星(enrofloxacin)、力口雷沙星(garenoxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、奥鲁沙星(olamufloxacin)、DX-619、TG-873870和DW-276,^f旦是优选左氧氟沙星。在上文所述方法的某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性菌，例如铜绿假单胞菌CPsewdomowflsaen/g/"o^0、荧光假单胞菌(P"i/f/omowa51y7womsce—、食酸假单胞菌CPsei/domowa51voraw力、产石威，支单月包菌(尸5^wdomo"G51fl/cfl//ge"es)、恶臭夯i单月包菌(PsewJomo"txs/7M〃Wa)、p耆麦芽窄食单月包菌(&ewo^"o/7/omowa51mfl/to/Az7/a)、洋'蔥、《白克霍尔德菌C8wrA:/oWm-ace戸c/a)、嗜水气单胞菌(Jera附o加51AyJra;7/n7/a)、大肠牙干菌(五sc/en'cAz'aco//)、弗氏斗宁樣商交4干菌(C"ra6a"er如i/wc/z'0、鼠伤寒沙门氏菌(》S<3/,we〃a妙/^麵n',)、伤寒沙门氏菌(Sa/mowe〃a副伤寒沙门氏菌OSa/wowe〃apara(ypA/)、肠炎沙门氏菌(Sa/mowe〃ae"^n'"cfo)、志贺痢疾冲干菌(57n'ge〃ac(y"w&n'ae)、弗氏志贺氏菌0S/n'ge〃a、宋内志贺菌0S/n'ge〃aso""d)、阴沟肠杆菌c/oacae)、产气肠坤干菌CfiV^eroZjaCeraeroge"es)、肺炎克雷白冲干菌(K/eZw/e〃a/wewmom'ae)、奥克西4乇克雷白杆菌(A7efefe〃aoWoca)、粘质沙雷氏菌(S^ra"a、土拉弗朗西斯菌(Frawc/se〃a^z/arews/51)、摩氏摩才艮菌(Aforgawe〃amorgam7)、奇异变形杆菌m!Va6/fe)、普通变形杆菌(/Vo&wsvw/gan^)、产碱普罗威登斯菌a/ca/z/ac/ew"、雷氏普罗威登斯菌(尸ravzWewc/a""gen〕、斯氏普罗威登斯菌(PravzWewc^WwaW/z〕、醋酸钙不动4干菌(y4c/wefo6aCe^ca/coace"'CM51)、ii不动菌(v4c/wefoZ)aCeA"Aaemofy"ct/"、小肠结肠炎耶尔森氏菌(lfe/^/m'aew&raco/"/ca)、鼠疫耶尔森菌(7e^s/"/a;^""、，i结核耶尔森氏菌(Jer^m'a戸eMi/o,w6ercM/os&)、中间型耶尔森氏菌(&r57'"/fl/wfenwe&a)、百日咳杆菌C8o^/e/e〃apeWM^&)、副百曰咳博德特氏菌C8on/e/e〃a;ara/7eW證z,s)、支气管败血性博德特氏菌(5oW"e〃fl6ra"c&""cfl)、流感嗜血杆菌(Z/aemo//n7i^z'"_/7i/ewzae)、富)J流感嗜血4干菌(//aemop/H7ws;arfl/"/7Mewzae)、溶血'1"生11耆血4干菌(//06附0尸^7"15Aae附o/y"'CM51)、副溶血嗜血杆菌(//aemo/7Az7wspflraAe附ofy"c—、杜克雷嗜血杆菌(//aemop/^7wsdMCTe、多杀巴斯德氏菌(P^xs,eM/^〃am"〃o"V/a)、溶血性巴斯德菌(尸fi^ei/re〃a/aemo(y"ca)、卡他布兰汉氏菌(5raw/wme〃aca^zn^afe)、幽门螺旋4干菌(//e"coZja"er;y/on')、胚月台弯曲菌(Ca附/^/oZac^"/由力、空肠弯曲杆菌(C腦;少/o6a"er、结肠弯曲^f(Cam/;//oZa"^*co/z〕、十專氏5t虫累S走体CBoAre/z'a6wrgdoz/en')、霍^L瓜菌(W6n'ocAo/erae)、副溶血寸生孑瓜菌(WZn'o;ara/^emo/;;"'a/s)、口耆肺军团杆菌(丄egz'owe〃a/7"ewmo//n7a)、单核细胞增多性李斯特菌(丄、淋病双球菌(iVe&mVzgo"o/r/oeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(A^s^mVzmem7zg/础X)、金氏菌属(尺/wge〃a)、莫拉氏菌属(Moraxe〃a)、阴道力口《急纟内菌(Gfl^/"ere〃flvagz'"fl/h)、脆弱类4干菌(5flCerozV/es/rag/fe)、吉氏类杆菌(5a"erazVfescfc^wom、)、3452A同源群类杆菌(万ac化razW&s3452AAo歸/ogy、普通类杆菌(5a"erazWesvw/g齒s)、卵形类杆菌C8a"mzW&sova/iw)、多形类杆菌(5a"erazWes"e^2/otoow^crow)、单形类4干菌(5a"erozW&s"m/orm^)、》矣氏类4干菌(^z"erazW^segge^/n7)和内脏类才干菌(5ac化razW&ss//awc/m/a/51)。在上文所述方法的某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性厌氧菌，根据非限制性实例，这些包括脆弱类杆菌(5a"ero/c^/rag/fe)、吉氏类杆菌(5a"ero/cfescfotosow^)、3452A同源群类杆菌(5a"era/cfes3452AAomo/ogygra"/)、普通类杆菌(5fl"erazWesvw/gato)、卵形类杆菌(5a"erazW&sovY7&s)、多形类杆菌(5flCerazV/esAeto/otoomZcTow)、单形类杆菌(5fl"erazV/esw"(/br附&)、i矣氏类斥干菌(5fl"era/cfesegger,/j/Z)和内脏类杆菌CSa"era/flfes;/awc/mz'CMS)。在上文所述方法的某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性菌，根据非限制性实例，这些包括白喉棒状軒菌(Co^"e6flc,en'謡鄉禍en'—、溃疡棒状軒菌(Cor_ywe6ac^n'Mww/ceraws)、肺炎链J求菌(》SVre/^ococcwj/wewwow/ae)、无享L链5求菌(5^e/tococct^aga/ac"ae)、4匕脓'f生链J求菌(&^^ococcw51/7_yogewas)、米勒链球菌(S/邵？ococcw脂7/m');G群链球菌(5^/^ococcws(GroupG));C/F群链球菌(&w内ococcw(GroupC/F));粪肠球菌(五"&racocci/s/aecafe)、尿肠球菌(五"/eracoccw51/ae".函)、金黄色葡萄球菌(/S鄉一ococcMs、表皮葡萄球菌(S鄉A;;/ococcMSe/zV/enmW51)、腐生葡萄球菌(5^o//ijv/ococciwsa/ra//^"ctw)、中间葡萄j求菌(&o/Ajk/ococci^z7^e/7w^/z'"力、猪葡萄王求菌猪亚种(&a//^/ococcw一cmssubsp.—'cws)、溶血性葡萄球菌(5^a/Ay/ococcwsAae附o/,'ct/s)、人葡萄球菌(iS鄉A;;/ococci/51Aom/"z》和解糖葡萄球菌(S鄉^y/ococcw51saccAara(y"cM)。在上文所述方法的某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性厌氧菌，根据非限制性实例，这些包括艰难梭状芽胞杆菌(C7os/nV/z.M附fif(^7cz./g)、产气英膜才炎菌(C7o"rzV/z'i/附；er/n.wge""、石皮4另风4炎菌(C7o5tnW^/m化^zm')和肉毒才炎讶夫芽月包才干菌(C7o^nWZi/mZ)o^/z'wi/m)。在上文所述方法的某些实施方案中，所述细菌是耐酸菌，根据非限制性实例，这些包括结核分枝杆菌(MjcoZ)a"en'Mm,"&n:w/os、鸟分枝軒菌(Afyco6a"m'画謂.wm)、胞内分枝軒菌(Afyco6ac化n',z'"^"ace〃w/are)禾口麻风分冲支4干菌(AfycoZac化n'w附/e;7n2e)。在上文戶斤述方法的某些实施方案中，所述细菌是非典型细菌，根据非限制性实例，这些包4舌月申炎衣原体(C//aw3^Za/"ewmom'ae)和肺炎支原体在上文所述方法的某些实施方案中，所述个体是人。在上文所述方法的某些实施方案中，所述个体是患有嚢性纤维化的人。在上文所述方法的某些实施方案中，所述个体是患有肺炎、慢性阻塞性肺疾病或鼻窦炎的人，或机械换气的人。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括如上所述的简单液体形式的氟会诺酮抗微生物制剂(例如可溶性氟喹诺酮和未包嚢氟喹诺酮的水溶性赋形剂)，其重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。在一这样的实施方案中，溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg。在一实施方案中，重量克分子渗透压浓度优选为约350mOsmol/kg和约750mOsmol/kg,以及最优选为约300mOsmol/kg。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括简单液体形式的氟会诺酮抗微生物制剂，其渗透离子浓度为约30mM至约300mM,优选为约50mM至200mM。在一这样的实施方案中，组合物中一种或多种渗透离子选自氯化物和溴化物。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括如上所述的复杂液体形式的氟查诺酮抗微生物制剂(例如，用诸如脂质、脂质体、环糊精、微嚢化剂和乳化剂等水溶性赋形剂包嚢或配合的氟喹诺酮)，其溶液的重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。在一这样的实施方案中，所述溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg。在一实施方案中，重量克分子、渗透压浓度优选为约350mOsmol/kg和约750mOsmol/kg,以及其最优选为约300mOsmol/kg。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括复杂液体形式的氟喹诺酮抗微生物制剂，其渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一这样的实施方案中，该组合物中的一种或多种渗透离子选自氯化物和溴化物。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括复杂液体形式的氟喹诺酮抗微生物制剂，其渗透离子浓度为约50mM至约200mM。在一这样的实施方案中，该组合物中的一种或多种渗透离子选自氯化物和溴化物。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括如上所述的复杂液体形式的氟喹诺酮抗微生物制剂(例如，单独的低水溶性稳定的纳米悬浮液形式的氟喹诺酮，或共结晶/共沉淀配合物形式的氟喹诺酮，或氟喹诺酮与低溶解度脂质的混合物，例如脂质纳米悬浮液)，其溶液的重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。在一这样的实施方案中，所述溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一实施方案中，重量克分子渗透压浓度为约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg。在一实施方案中，重量克分子渗透压浓度优选为约350mOsmol/kg和约750mOsmol/kg，以及其最优选为约300mOsmol/kg。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括复杂悬浮液形式的氟喹诺酮抗微生物制剂，其渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一这样的实施方案中，该组合物中的一种或多种渗透离子选自氯化物和溴化物。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括复杂悬浮液形式的氟喹诺酮抗微生物制剂，其渗透离子浓度为约50mM至约200mM。在一这样的实施方案中，该组合物中的一种或多种渗透离子选自氯化物和溴化物。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包含掩味剂。根据非限制性实例，掩味剂可包括糖、与氟喹诺酮配位的二价或三价阳离子、最佳的重量克分子渗透压浓度、和/或最佳的渗透离子浓度。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括简单干粉形式的氟喹诺酮抗微生物化合物(例如，含或不含诸如乳糖等掺合剂的干粉形式的单独的氟喹诺酮)。在另一实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包括复杂干粉形式的氟喹诺酮抗微生物制剂(例如，含或不含诸如乳糖等掺合剂的、氟喹诺酮与低水溶性赋形剂/盐的干粉形式的共结晶/共沉淀/喷雾干燥的配合物或混合物)。在另一实施方案中提供了用于将氟喹诺酮抗微生物剂进行给药的系统，该系统包括包含氟喹诺酮抗微生物剂溶液的容器以及与该容器物理相连或共包装的雾化器，并且该雾化器适于产生该溶液的气溶胶，该气溶胶的粒径为约2微米至约5微米平均质量空气动力学直径(meanmassaerodynamicdiameter)，以及粒径几何标准差小于或等于约2.5微米平均质量空气动力学直径。在一实施方案中，所述粒径几何标准差小于或等于约2.0微米。在一实施方案中，所述粒径几何标准差小于或等于约1.8微米。在另一实施方案中提供了用于将氟喹诺酮抗微生物剂进行给药的系统，该系统包括包含氟喹诺酮抗微生物剂干粉的容器以及与该容器相连的干粉吸入器，该干粉吸入器适于产生分散的干粉气溶胶，其粒径为约2微米至约5微米平均质量空气动力学直径，以及粒径标准偏差小于或等于约3.0微米。在一实施方案中，所述粒径标准偏差小于或等于约2.5微米。在一实施方案中，所述粒径标准偏差小于或等于约2.0微米。在另一实施方案中提供了试剂盒，该试剂盒包括包含药物制剂的容器和气雾器，所述药物制剂包含喹诺酮抗微生物剂，以及所述气雾器适于使该药物制剂气溶胶化并在口腔内给药后将其输送至下呼吸道和肺隔室。所述制剂还可以干粉形式输送或通过定量吸入器输送。在另一实施方案中提供了试剂盒，该试剂盒包括包含药物制剂的容器和气雾器，所述药物制剂包含喹诺酮抗微生物剂，以及所述气雾器适于使该药物制剂气溶胶化并在鼻内给药后将其输送至鼻腔。所述制剂还可以干粉形式输送或通过定量吸入器输送。正如所声明的，应当理解上文的概括说明述和下文的详细说明都仅仅是示例性的和解释性的，并不限制本发明。图1是显示氟会诺酮类药物和其它抗生素的剂量和MIC之比与杀菌作用的关系图。图2是显示在口服给药后，CF患者与健康对照中环丙沙星血清浓度的图。图3是显示口服给药后环丙沙星痰液和血清浓度的图。图4A是显示左氧氟沙星对PAM1020的对数期细胞的时间-杀菌作用的图。图4B是显示左氧氟沙星对PAM1032的对数期细胞的时间-杀菌作用的图。图5A是显示左氧氟沙星对PAM1020的稳定期细胞的时间-杀菌作用的图。图5B是显示左氧氟沙星对PAM1032的稳定期细胞的时间-杀菌作用的图。图6A是显示在左氧氟沙星中暴露IO分钟后，PAM1020再生长的图。图6B是显示在左氧氟沙星中暴露160分钟后，PAM1020再生长的图。图6C是显示在左氧氟沙星中暴露IO分钟后，PAM1032再生长的图。图6D是显示在左氧氟沙星中暴露160分钟后，PAM1032再生长的图。图7A是显示在限氧条件下，左氧氟沙星对PAM1020的对数末期细胞的时间-杀菌作用的图。图7B是显示在限氧条件下，左氧氟沙星对PAM1032的对数末期细胞的时间-杀菌作用的图。图8A是显示左氧氟沙星对在Meuller-Hinton肉汤(MHB)中的PAM1032的杀菌动力学的图。图8B是显示左氧氟沙星对在嚢性纤维化痰液中的PAM1032的杀菌动力学的图。图9是显示左氧氟沙星对假单胞菌属CP"i^omowa力生物膜的杀菌作用的图。图10是显示在中空纤维才莫型中，Cmax为1000/ig/ml和半衰期为IO分钟的左氧氟沙星的杀菌效果的图。图11是显示在中空纤维模型中，Cmax为600pg/ml和半衰期为IO分钟的左氧氟沙星的杀菌效果的图。图12是显示用于使干粉左氧氟沙星微粉化的微粉化压力与左氧氟沙星干粉的平均粒径的关系图。图13是显示预微粉化和微粉化的干粉左氧氟沙星的DSC谱图。图14A是显示预微粉化的干粉左氧氟沙星的SEM显微照片的图。图14B是显示微粉化的干粉左氧氟沙星的SEM显微照片的图。图15是显示预微粉化和微粉化的干粉左氧氟沙星的X射线衍射图。图16是显示酸滴定的左氧氟沙星的pH-溶解度的图。图17是在用HC1滴定左氧氟沙星时测定的pH的图。图18是显示左氧氟沙星的Vt[OH]对Vt的图。图19是在用NaOH滴定左氧氟沙星时测定的pH的图。图20是测定dpH/dV对用于滴定左氧氟沙星的NaOH滴定剂体积Cvt;)的关系图。图21是测定左氧氟沙星溶液在257nm处的吸光度与pH的关系图。图22描述了显示双羟萘酸(pamoicacid)、左氧氟沙星、左氧氟沙星-双羟萘酸共结晶沉淀以及左氧氟沙星-双羟萘酸物理混合物的DSC扫描图。图23描述了显示双羟萘酸、左氧氟沙星、左氧氟沙星-双羟萘酸共结晶沉淀以及左氧氟沙星-双羟萘酸物理混合物的FTIR光谱的图。图24描述了显示羟萘甲酸(xinafoicacid)和左氧氟沙星-羟萘甲酸共结晶沉淀的DSC扫描图。图25描述了显示羟萘曱酸和左氧氟沙星-羟萘曱酸共结晶的FTIR光i普的图。图26描述了显示硬脂酸、左氧氟沙星-硬脂酸共结晶沉淀以及左氧氟沙星和硬脂酸的物理混合物的DSC扫描图。图27描述了显示硬脂酸、左氧氟沙星-硬脂酸共结晶沉淀以及左氧氟沙星和硬脂酸的物理混合物的FTIR光语的图。图28描述了显示油酸、左氧氟沙星-油酸共结晶沉淀、左氧氟沙星和油酸的物理混合物(50:50)、左氧氟沙星和油酸的物理混合物(10:90)以及左氧氟沙星和油酸的物理混合物(90:10)的DSC扫描图。图29描述了显示油酸、左氧氟沙星-油酸共结晶沉淀、左氧氟沙星-油酸共结晶沉淀与左氧氟沙星和油酸的等摩尔物理混合物相比较的FTIR光谱的图。图30是显示左氧氟沙星-油酸共结晶沉淀在室温和40。C下的动力学溶解度(kineticsolubility)以及左氧氟沙星和油酸的等摩尔物理混合物在40。C下的动力学溶解度的图。图31是显示左氧氟沙星-羟萘曱酸盐的溶解特征i普。图32是显示左氧氟沙星-羟萘甲酸盐的集中在2分钟至10分钟内的溶解特征i普图。图33是显示左氧氟沙星-羟萘曱酸盐的集中在10分钟至30分钟内的溶解特征谱图。图34是显示左氧氟沙星石威的溶解特征谱图。图35是显示左氧氟沙星双羟萘酸盐的溶解特征谱图。图36是显示左氧氟沙星双羟萘酸盐的集中在2分钟至10分钟内的溶解特征谱图。图37是显示左氧氟沙星双羟萘酸盐的集中在10分钟至60分钟内的溶解特征谱图。图38是显示左氧氟沙星硬脂酸盐的溶解特征谱图。图39是显示左氧氟沙星硬脂酸盐的集中在2分钟至10分钟内的溶解特征语图。图40是显示左氧氟沙星硬脂酸盐的集中在10分钟至30分钟内的溶解特征语图。图41是显示左氧氟沙星与二价阳离子和三价阳离子的配位作用的图。图42是显示左氧氟沙星和Mg^的双滴定配位作用的图。图43是^:示左氧氟沙星和Fe"的双滴定配位作用的图。图44是显示左氧氟沙星和Ca"的双滴定配位作用的图。图45是显示左氧氟沙星和Zi^+的双滴定配位作用的图。图46是显示与Ca^配位的左氧氟沙星对游离的左氧氟沙星的图。图47是显示与Mg^配位的左氧氟沙星对游离的左氧氟沙星的图。图48是显示与Fe^配位的左氧氟沙星对游离的左氧氟沙星的图。[OOIOO]图49是显示与Zi^+配位的左氧氟沙星对游离的左氧氟沙星的图。[OOIOI]图50是显示Mg^存在下的左氧氟沙星溶解度的图。图51是显示离子强度不变时，Mg"存在下的左氧氟沙星溶解度的图。图52是显示用荧光分光光度法测定的左氧氟沙星和Fe2+的配位作用的图。图53是显示用荧光分光光度法测定的左氧氟沙星和Zn2+的配位作用的图。详细描述如果能够安全地增加在感染部位的抗微生物剂浓度，则许多与对抗微生物剂耐药的病原体相关的问题能够得以减轻。例如，通过将抗微生物剂直接以高浓度直接向感染部位给药可治疗肺部感染，而不会导致抗微生物剂的较大的全身浓度。因此，本发明公开的某些实施方案是输送药物组合物以治疗肺部细菌感染的改进方法。更特别地，如本发明所述，已发现通过吸入法能够将气溶胶左氧氟沙星和其它氟会诺酮类药物以足以杀灭易受影响的细菌感染的水平安全地进行输送，降低了抗微生物剂耐药性的频率并增加了对耐药的肺部感染的有效性。定义术语"给药(adminstration)"或"进行给药(administering)"是指给予脊推动物一定剂量的抗微生物药物组合物的方法。优选的给药方法可依据不同的因素而变化，例如药物组合物的组分、潜在的或实际的细菌感染部位、所涉及的微生物以及实际微生物感染的严重性。"载体"或"赋形剂"是用于促进化合物给药的化合物或物质，例如，用于增加化合物的溶解度的物质。固体载体包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括，例如无菌水、盐水、緩冲液、非离子型表面活性剂和诸如油、花生油及芝麻油等食用油。另外，诸如在本领域中常用的各种佐剂也可包括在内。这些以及其它这类的化合物在文献中均有描述，例如MerckIndex,Merck&Company,Rahway，NJ。在如下文献中描述了对于药物组合物中包含的各种组分的考虑，例如Gilman等人(Eds.)(1990);GoodmanandGilman's:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治疗学的药理学基础)，她Ed.,PergamonPress。本发明所使用的"诊断"是帮助鉴定和表征健康状态或疾病状态的化合物、方法、系统或装置。所述诊断能够用于本领域所公知的标准测定中。术语"哺乳动物，，按照其通常的生物学意义来使用。因此，其尤其包括人、牛、马、狗和猫，但还包括许多其它物种。[OOllO]术语"微生物感染"是指宿主生物体内入侵的致病微生物的不期望的增殖或存在。这包括正常存在于哺乳动物或其它生物体体内或身上的微生物的过度生长。更普遍地，微生物感染可以是存在的微生物群体正在损害宿主哺乳动物的任何情况。因此，当过量的微生物群体存在于哺乳动物体内或身上时，或者当存在的微生物群体的影响是损害哺乳动物的细胞或其它组织时，存在孩i生物感染。[OOlll]术语"药物可接受的载体"或"药物可接受的赋形剂"包括任意的和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类介质和试剂对药物活性物质的用途是本领域公知的。除了与活性成份不相容的任何常规介质或试剂外，其在治疗组合物中的用途是所关注的。也能够将补充的活性成份加入到所述组合物内。术语"药物可接受的盐"是指保持本发明化合物的生物有效性和性质的盐，其是生物学上或其它方面是合乎需要的。在许多情况中，由于存在氨基和/或羧基基团或与其相似的基团，本发明化合物能够形成酸的盐和/或碱的盐。用无机酸以及有机酸可形成药物可接受的酸加成盐。能够形成该盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能够形成该盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、萘曱酸(naphtoicacid)、油酸、棕榈酸、双羟萘酸(亚甲基双羟萘酸(emboicacid))、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、乳酸、乳糖酸(lactobioicacid)、酒石酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等。用无机碱以及有机碱可形成药物可才妄受的》威加成盐。能够形成该盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的无机盐是铵盐、钾盐、钠盐、钓盐和镁盐。能够形成该盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺，环状胺类，碱性离子交换树脂等，尤其例如异丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、benethamine、N-曱基-葡糖胺和乙醇胺。其它酸包括十二烷基硫酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸和糖精。"溶剂化物"是指通过溶剂和氟喹诺酮抗微生物剂、其代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。适合的溶剂化物是包括水合物在内的药物可接受的溶剂化物。在诸如细菌的微生物对抗微生物剂的反应的环境中，术语"易感性"是指微生物对存在的抗微生物剂的敏感性。因此，增加易感性意味着在围绕微生物细胞的培养基中所述微生物被较低浓度的抗微生物剂所抑制。这等同于说该微生物对该抗微生物剂更敏感。在大部分情况中，所述抗微生物剂的最低抑菌浓度(MIC)将会减少。"治疗有效量"或"药物有效量"是指本发明所公开的氟全诺酮抗微生物剂具有疗效。用于治疗的氟喹诺酮抗微生物剂的剂量是治疗有效量。因此，如本发明所使用的治疗有效量是指产生预期疗效的氟喹诺酮抗微生物剂的量，该预期疗效由临床试验结果和/或动物感染模型研究所判断。在具体的实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂以预定剂量进行给药，从而治疗有效量为给药的剂量。所述量和氟喹诺酮抗微生物剂的量可由本领域技术人员常规确定，并且其根据多种因素而变化，例如所涉及的具体的微生物菌林。所述量还可取决于患者的身高、体重、性别、年龄和病史。对于预防性治疗，治疗有效量是有效预防微生物感染的量。"疗效"在某种程度上緩解一种或多种感染症状，并且其包括治愈感染。"治愈"是指活动性感染的症状得以消除，包括将感染所涉及的那些过量的活微生物全部消灭或基本消灭至由传统测量法得到的检测阈或小于该检测阈的程度。然而，即使在获得治愈后，可能存在感染的某些长期或永久性的影响(例如大面积组织损伤)。将本发明所使用的"疗效"定义为宿主所负载的细菌在统计学上显著减少、耐药性的出现或感染症状的改善，这些均由人类临床结果或动物研究所测定。本发明所使用的"治疗(Treat)"、"治疗(treatment)"或"进行治疗(treating)"是指为了预防目的和/或治疗目的将药物组合物进行给药。术语"预防性治疗"是指对仍未感染，但易感于特定感染的或处于特定感染风险中的患者进行治疗。术语"治疗性治疗"是指对已患有感染的患者给药治疗。因此，在优选的实施方案中，治疗是将治疗有效量的氟会诺酮抗微生物剂对哺乳动物进行给药(出于治疗目的或预防目的)。药物动力学(PK)与体内的抗微生物剂浓度的时程有关。药效学(PD)与在药物动力学和体内的抗微生物效能之间的关系有关。PK/PD参数使抗微生物剂暴露与抗微生物活性相互关联。抗微生物剂的杀菌速率取决于抗微生物剂的作用方式，并且其由杀菌所必需的时间长度(时间依赖性)或增加浓度的效果(浓度依赖性)确定。因此，为了预测具有不同作用^L理的抗;微生物剂的疗效，可^f吏用不同的PK/PD参数。"AUC/MIC比，，是PK/PD参数的一个实例。AUC定义为(动物或人)体内，抗微生物剂的血浆浓度或感染部位的浓度-时间曲线下的面积。可通过将单独抗孩支生物剂的24小时AUC除以体外测定的同一抗-微生物剂的MIC来确定AUC/MIC比。由AUC/MIC比的大小很好地预测了具有剂量依赖性杀菌作用的抗微生物剂(例如氟喹诺酮类药物)的活性。"Cmax:MIC，，比是另一PK:PD参数。该参数描述了相对于MIC的血浆或组织中最大药物浓度。氟喹诺酮类药物和氨基葡糖苷类药物是Cmax:MIC可预测体内杀菌作用的实例，其中耐药性能够-陂抑制。"药物水平大于MIC的时间"(T〉MIC)是另一PK/PD参数。其被表达为血浆或感染部位的药物水平超过MIC的时间占给药间隔的百分比。通过T〉MIC之比的大小很好地预测了具有时间依赖性杀菌作用的抗孩史生物剂(例如/3-内酰胺类或噪唑烷酮类药物)的活性。术语"给药间隔"是指在多次给药方法中，药剂的两次连续剂量给药之间的时间。例如，在环丙沙星的情况中，每日给药两次(400mgb丄d的常规方案)，以及在左氧氟沙星的情况中，每曰给药一次(500mg或750mgq.d.),给药间隔分别是12小时和24小时。将本发明所使用的药剂体内浓度的"峰期间(peakperiod)"定义为当药物浓度不小于其最大血浆浓度或最大感染部位浓度的50%时，药剂给药间隔的时间。在某些实施方案中，"峰期间"用于描述抗微生物剂给药的间隔。"可呼吸的输送剂量"是在呼吸模拟器的吸气阶段过程中吸入的等于或小于5微米的药物的量，使用编程为每分钟呼吸15次的欧洲标准模式，吸气和呼气之比为1:1的模拟器进行。可吸入的气溶胶剂和局部f非口服)氣喹诺酮输送的优点抗生素的杀菌速率取决于抗生素的作用方式，并且其由该抗生素杀菌所必需的时间长度(时间依赖性)或增加抗生素浓度的作用(浓度依赖性)来确定。由浓度依赖性、时间-杀菌活性表征氟喹诺酮类药物，其中疗效需要大于感染性病源体的MIC的高的局部峰浓度。在感染的人、动物和体外模型中氟喹诺酮效能与AUC和MIC之比(AUC:MIC)以及Cmax和MIC之比(Cmax:MIC)有关。倘若先前未确定氟喹诺酮类药物在肺组织中的药物动力学，则进行大量体外研究，以确定高剂量的具有极短半衰期(如从大鼠和人的PK模型中所预测的)的左氧氟沙星所引起的杀菌效果是否优于在具有更延长的停留时间条件下所见到的杀菌效果。在这些研究中，在标准的杀菌曲线中和在体外中空纤维测定中评估为0.018倍至1024倍MIC的左氧氟沙星浓度。在这两种测定中，高浓度的左氧氟沙星迅速杀菌并在10-20分钟内到达其最大杀菌水平。无论是将左氧氟沙星维持在该浓度水平还是给定左氧氟沙星的半衰期为IO分钟，均维持该杀菌水平。因此，高剂量以及快速输送特定制剂的左氧氟沙星，例如，快速输送20mg至50mg剂量的可呼吸的沉积的左氧氟沙星气溶胶(其产生的起始ELF浓度为800ug/mL至1600ug/mL)，对于易感的微生物和耐药的微生物均可快速杀灭，MIC高达32ug/ml。预期氟喹诺酮类药物的这些独特的抗微生物特性还能转变为局部给药，包括但不限于皮肤、目艮、耳、直肠、阴道或尿路的感染或预防。为了测定不同输送模型的效能，制备并体内测定AUC形状增加的左氧氟沙星制剂，在气管内给药后，使用大鼠PK和小鼠效能，将其与非AUC形状增加的左氧氟沙星制剂和其它抗生素进行比较。正如大鼠系统先前所显示的，药物的肺药物动力学有所不同，有些药剂显示出较低的AUC(例如，左氧氟沙星)，而有些药剂显示出由较慢的肺清除率导致的较高浓度，例如吉米沙星或妥布拉霉素。用气溶胶剂给药对单次剂量的小鼠感染模型进行研究，在化合物中显示了可变的效能。参照图1，由气溶胶化的剂量除以MIC得到的数据分析表明了在剂量和MIC之比与杀菌活性之间存在强烈的相互关联(R2=0.89)。这些数据表明在该模型中初始的杀菌活性不受药物的肺清除率的影响。虽然没有评估在小鼠中的肺清除率，但是，采用依比例确定的大鼠值，将剂量转化为AUC预计会降低所述关系。因此，该数据表明，对于有效治疗呼吸道和肺部感染的气溶胶左氧氟沙星，可能不需要优化左氧氟沙星的AUC形状。氟喹诺酮类药物的近期研究促使针对治疗期间出现的细菌耐药性的"突变选择窗"(MSW)概念的产生。该概念有助于确定在体内和体外更频繁地选择突变的浓度范围。该窗口的下限为杀灭大多数感染性细胞的最低浓度(约等于MIC)，而该窗口的上限为阻断具有最低易感性的第一步突变体生长的药物浓度。大于上限浓度时，感染性细菌的生长需要存在至少两种耐药性突变。将该上限定义为防突变浓度(MPC)。MPC值取决于细菌和氟喹诺酮而变化，并且该值可以是MIC的10倍至20倍。多种模型研究显示，在感染部位的药物浓度超过MPC的时间越长，该治疗越能有效地防止耐药性产生。相反，抗生素浓度保持在MSW内的时间越长，选择耐药的突变体的可能性越高。重要地是，对于诸如铜绿假单胞菌(尸.aen/g/"osa)(Pa)和肺炎链球菌(S./wewmom'a)等这类病原体，目前批准的用于口服或静脉内给药的左氧氟沙星剂量方案均使该抗生素处于MSW内长达大于20%的给药间隔时间。因此，报道了这两种病原体具有高水平的左氧氟沙星耐药性。因此，在一实施方案中，使用吸入疗法，通过将左氧氟沙星直接输送至肺部来增加在感染部位的左氧氟沙星浓度，从而降低左氧氟沙星在MSW中的时间量。这种治疗方法适用于更宽范围的病原体(包括左氧氟沙星耐药菌抹)，进一步阻止了耐药性的发展并致使左氧氟沙星的疗程缩短。口服给药的氟喹诺酮类药物在非CF和CF人群中的药物动力学CF患者的痰液浓度口服给药后，环丙沙星在CF患者中的药物动力学已得到广泛研究。事实上，该研究显示，在CF患者与健康志愿者中，环丙沙星的血清PK特征图极为相似(图2)。此外，口服给药后，环丙沙星的痰液对时间的关系图与其血清图极为相似(图3)。在口服750mg剂量后，血清和痰液中分别达到约4.2/ig/ml和约3.5/xg/ml的峰浓度。血清和痰液的药物浓度分别在1.5小时和4小时达到峰值。虽然相对于血清浓度，痰液中环丙沙星的总量高，但是相对于诸如Pa的靶生物体的MIC，绝对浓度低。该数据与由于对这些低药物浓度产生耐药性而造成的不良临床结果相一致。虽然无法获得左氧氟沙星在嚢性纤维化中的肺内药物动力学数据，但是关于与之相近的氧氟沙星的数据已于二十世纪八十年代和九十年代被公布。氧氟沙星由右旋(微生物学上无活性的)和左旋的(左氧氟沙星一微生物学上有活性的)外消旋混合物组成。研究显示，所述两组分的药物动力学性质相似。在与环丙沙星的对比研究中，氧氟沙星的半衰期比环丙沙星更长，并且其在痰液中的分布比环丙沙星更高(79%对21%)。肺上皮衬液氟喹诺酮类药物在患有革兰氏阳性感染的群体中的用途和发展的最新侧重点集中于在肺上皮衬液(ELF)中的肺内药物动力学研究。尽管，在嚢性纤维化环境中，这种液体内的药物分布的相关性仍不清楚，但是可以从这些研究中获得关于药物药理学的认识。左氧氟沙星很好地渗透到肺组织内。肺组织浓度通常是血浆浓度的2倍至5倍。多项的近期研究(在表1中进行概述)显示，在口服给药750mg后，左氧氟沙星在健康个体中的ELF浓度到达最大浓度，约为20]Ltg/mL。在口服或IV给药750mg左氧氟沙星后，预计在CF患者的痰液中具有相似的峰浓度。相反，与左氧氟沙星相比，环丙沙星穿透肺组织的有效性更低。基于突变选择窗(MSW)的研究，这些ELF氟喹诺酮药物水平不足以达到所需要的防突变浓度，该防突变浓度是感染性生物体的MIC的10倍至20倍。表l.左氧氟沙星在人上皮衬液中的浓度。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>全诺酮类药物本发明所述的可使用的<#诺酮类药物的非限制性实例包括氨氟沙星(amifloxacin)、西"i若沙星(cinoxacin)、环丙沙星、依i若沙星、氟罗沙星(fleroxacin)、氟曱唾(flumequine)、洛美沙星、萘咬酸(nalidixicacid)、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、噪、喹酸(oxolinicacid)、培氟沙星、罗索沙星(rosoxacin)、替马沙星(temafloxacin)、妥舒沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、加雷沙星、奥鲁沙星、clinofloxacin、曲伐沙星、巴洛沙星、普卢利沙星、莫西沙星、吉米沙星、芦氟沙星、西他沙星(sitafloxacin)(Sato,K等人，1992,AntimicrobAgentsChemother.37:1491-98，在此将其全部内容引入作为参考)、马波沙星、奥比沙星、沙拉沙星、达氟沙星、二氟沙星、恩诺沙星、TG-873870、DX-619、DW曙276、ABT-492、DV画7751a(Tanaka，M等人，1992，Antimicrob.AgentsChemother.37:2212-18)以及F-1061(Kurosaka等人,InterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(关于抗微生物剂和化疗的学科间会议)，2003,43rd:芝加哥，在此将其全部内容引入作为参考)。治疗或预防的方法在某些实施方案中，提供了治疗动物的，尤其包括哺乳动物的微生物感染的方法，通过使用氟查诺酮抗微生物剂治疗患有这类感染的动物来实现。在某些实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂可在形成并吸入气溶胶后被给药。因此，这种治疗方法尤其适用于肺部感染的治疗，该肺部感染涉及使用肠胃外输送的抗微生物剂难以治疗的微生物菌抹，这是由于需要高的肠胃外剂量水平(其可产生不期望的副作用)或由于缺少任何临床上有效的抗微生物剂造成的。在一这样的实施方案中，本方法可用于将氟喹诺酮抗微生物剂直接向感染部位给药。这样的方法可减少全身暴露并且使微生物感染部位的抗微生物剂的量最大化。本方法还适用于通过减少选择耐药微生物的频率的方式，来治疗涉及对氟喹诺酮抗微生物剂敏感的微生物的感染。本发明的方法还适用于通过增加在微生物感染部位的抗微生物剂的量的方式，来治疗涉及对氟喹诺酮抗微生物剂耐药的微生物的感染。通过诊断个体的症状将所述个体鉴定为感染了能够产生耐药性的细菌的个体，所述症状是由已知具有耐药菌林的细菌物种引起的细菌感染的特征，或者是由作为已知具有耐药菌林的群体中成员的细菌引起的细菌感染的特征。或者，可以将细菌培养并将其鉴定为已知具有耐药菌抹的物种，或者将其鉴定为作为已知具有耐药菌抹的群体中成员的细菌。在某些实施方案中，将氟喹诺酮抗微生物气溶胶剂以一定水平进行给药，该水平足以克服细菌中出现的耐药性，或足以增加杀菌效能使得耐药性没有机会产生。在某些实施方案中，气溶胶氟喹诺酮治疗可与其它气溶胶剂、口服或肠胃外抗生素以联合的形式或者以交替治疗顺序的形式给药以进行治疗或预防。根据非限制性实例，该治疗可包括妥布霉素气溶胶剂和/或其它氨基葡萄糖苷、氨曲南气溶胶剂和/或其它/3内酰胺类或单环内酰胺类、环丙沙星气溶胶剂和/或其它氟喹诺酮类药物、阿奇霉素气溶胶剂和/或其它大环内酯类药物或酮内酯类药物、四环素和/或其它四环素类药物、奎奴普丁和/或其它链阳性菌素类药物、利奈唑酮和/或其它噪唑烷酮类药物、万古霉素和/或其它糖肽类药物、以及氯霉素和/或其它氯霉素类药物以及粘菌素和/或其它多粘菌素类药物。药物组合物为了实现本发明所述的方法，使用吸入器将氟喹诺酮抗微生物剂进行给药。在某些实施方案中，将本发明所公开的氟喹诺酮抗微生物剂生产为适于形成气溶胶的、具有良好口味、保存稳定性以及患者安全性和耐受性的药物组合物。在某些实施方案中，为了耐受性、抗微生物活性和稳定性，将生产的氟喹诺酮的异构体(isoformcontent)最优化。给药本发明所公开的氟喹诺酮抗微生物剂能够以治疗有效剂量进行给药，例如足以对前述疾病状态提供治疗的剂量。虽然要确定用于气溶胶剂输送的最佳的人剂量水平，但是通常左氧氟沙星(以及本发明描述的大多数的氟喹诺酮抗微生物剂)的日气溶胶剂量为约0.1mg/kg体重至10mg/kg体重、优选为约0.20mg/kg体重至5.0mg/kg体重，并且最优选约0.4mg/kg体重至4.0mg/kg体重。因此，为了向70kg的人给药，剂量范围应为约7.0mg/天至700.0mg/天、优选约14.0mg/天至350.0mg/天、以及最优选约28.0mg/天至280.0mg/天。给药的活性化合物的量无疑取决于被治疗的个体和疾病状态、病痛的严重性、给药的方式和时间表以及开处方的医师的判断；例如，左氧氟沙星的气溶胶剂给药的合适剂量范围为约20mg/天至400mg/天。本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂或其药物可接受盐的给药可通过用于提供相似效用的药剂的任何可接受的给药方式进行，包括但不限于气溶胶剂给药。药物可接受组合物包括固体、半固体、液体以及气溶胶剂型，例如粉末、液体、悬浮液、配合物、脂质体、颗粒等。优选地，所述组合物以单位剂型的形式被提供，该单位剂型适于精确剂量的单次给药。还可将该单位剂型集合并包装在一起以向患者提供周或月供给，还可向该单位剂型加入诸如盐水、掩味剂、药用赋形剂的其它化合物和其它活性成分或载体。所述氟喹诺酮抗微生物剂可单独给药或者更通常地与常规药用载体、赋形剂等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧曱基纤维素钠、葡萄糖、凝胶、蔗糖、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、氯化钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖等)联合给药。如果需要，所述药物组合物还可含有少量的无毒辅助物，例如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH緩沖剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺盐、油酸三乙醇胺盐等)。通常，取决于预期的给药方式，药物制剂含有约0.005%至95%重量比的、优选约0.5%至50%重量比的本发明化合物。制备这种剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的或显而易见的；例如，参见Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿制药学)，MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania。在一优选的实施方案中，所述组合物采用单位剂型形式，例如含有液体、待悬浮的固体、干粉、冻干粉剂或其它组合物的小瓶。因此，连同活性成分，所述组合物可含有诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等稀释剂；诸如硬脂酸镁等润滑剂；以及诸如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、凝胶、纤维素、纤维素衍生物等粘合剂。例如通过将上述定义的活性化合物以及任选的药用佐剂以溶解、分散等方式置于载体(例如，水、盐水、右旋糖水溶液(aqueousdextrose)、甘油、乙二醇、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液，能够制备液体形式的药物可给药的组合物。可将待气溶胶化的溶液以常规形式制备为液体溶液或悬浮液、乳状液，或者在产生和吸入气溶胶前适于溶解或悬浮于液体中的固体形式。这种气溶胶组合物所含的活性化合物的百分比很大程度上取决于其特有的性质，以及该化合物的活性和个体的需要。然而，溶液中0.01%至90%的活性成分百分比是可采用的。如果所述组合物是固体，则该百分比更高，随后将其稀释至上述百分比。在某些实施方案中，所述组合物在溶液中包含1.0%至50.0%的活性剂。氟喹诺酮制剂可分为两类；简单制剂和提供味道掩蔽特性、改良的耐受性的复杂制剂和/或AUC形状增加的制剂。简单制剂可进一步分为三类。1.简单制剂可包括用于雾化的基于水的液体制剂。根据非限制性实例，基于水的液体制剂可仅由氟喹诺酮组成或由氟喹诺酮与未包嚢氟全诺酮的水溶性赋形剂组成。2.简单制剂还可包括用于雾化或定量吸入器的基于有机物的液体制剂。根据非限制性实例，基于有机物的液体制剂可由氟喹诺酮组成或由氟喹诺酮与未包嚢氟唾诺酮的有机可溶性赋形剂组成。3.简单制剂还可包括用于与干粉吸入器一起给药的干粉制剂。根据非限制性实例，干粉制剂可仅由氟查诺酮组成或由氟喹诺酮与水溶性或有机可溶性未包嚢氟喹诺酮的赋形剂、含或不含诸如乳糖的掺合剂组成。复杂制剂可进一步分为五类。1.复杂制剂可包括用于雾化的基于水的液体制剂。根据非限制性实例，基于水的液体复杂制剂可包括用诸如脂质、脂质体、环糊精、微嚢化剂和乳化剂等水溶性赋形剂包嚢或配合的氟喹诺酮。2.复杂制剂还可包括用于雾化或定量吸入器的基于有机物的液体制剂。根据非限制性实例，基于有机物的液体复杂制剂可包括用诸如脂质、微嚢化剂和反相基于水的乳化剂等有机可溶性赋形剂包嚢的或配合的氟喹诺酮。3.复杂制剂还可包括用于雾化的低溶解度、基于水的液体制剂。根据非限制性实例，低溶解度、基于水的液体复杂制剂可包括单独的低水溶性、稳定的纳米悬浮液形式的氟喹诺酮、或共结晶/共沉淀赋形剂配合物形式的氟会诺酮、或氟会诺酮与低溶解度脂质的混合物，例如脂质纳米悬浮液。4.复杂制剂还可包括用于雾化或定量吸入器的低溶解度、基于有机物的液体制剂。根据非限制性实例，低溶解度、基于有机物的液体复杂制剂可包括单独的低有机可溶性的、稳定的纳米悬浮液形式的氟喹诺酮、或共结晶/共沉淀赋形剂配合物形式的氟喹诺酮、或氟喹诺酮与低溶解度脂质的混合物，例如脂质纳米悬浮液。5.复杂制剂还可包括使用干粉吸入器给药的干粉制剂。根据非限制性实例，复杂的干粉制剂可包括氟喹诺酮与低水溶性赋形剂/盐的干粉形式的共结晶/共沉淀/喷雾干燥的配合物或混合物，含或不含诸如乳糖的掺合剂。制备简单制剂和复杂制剂的具体方法如本发明所述。气溶胶剂输送本发明所描述的氟喹诺酮抗微生物剂优选以气溶胶剂形式直接向呼吸道中的感染部位给药。在某些实施方案中，气溶胶剂输送用于治疗肺部的感染，例如<叚单力包菌属肺部感染。存在多种装置技术来输送干粉或液体形式的气溶胶化产品。对于药物给药，干粉制剂通常需要较短的时间，但却需要进行较长时间和较多花费的开发工作。相反，从历史上看，虽然液体制剂要经历较长的给药时间，但却具有需要较短时间和较低花费的开发工作的优点。本发明所公开的氟喹诺酮抗微生物剂具有广泛的溶解度，通常是稳定的并具有多种味道。在一这样的实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂左氧氟沙星在中性pH下是水溶性的，其在水溶液中是稳定的并且限于没有味道。因此，在一实施方案中，本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂的特定制剂与特定的气溶胶化装置组合，以提供用于吸入法的气溶胶制剂，使该气溶胶剂最优化，以在感染部位获得最大药物沉积和最大耐受性。可最优化的因素包括溶液或固体颗粒制剂、输送速率以及由气溶胶化装置产生的粒径和分布。粒径和分布通常，吸入的颗粒通过两种机理之一进行沉积碰撞，其通常对较大的颗粒起作用；以及沉降，其普遍针对较小的颗粒。当被吸入的颗粒的动量大到足以使该颗粒不随着气流运动而与生理学表面相遇时，发生碰撞。相反，由于与被吸入的气流一起传播的极小颗粒在该气流内随机扩散，使得其与生理学表面相遇，此时沉降主要发生在肺深部。对于肺部给药，避免对上气道给药，而赞成对中气道和下气道给药。通过口和咽喉吸入气溶胶剂可完成肺部药物输送。质量中位数空气动力学直径(MMAD)大于约5微米的颗粒通常无法到达肺部；反而，它们趋于碰撞咽喉的后部，使其被咽下并且可能被口服吸收。直径为约2微米至约5微米的颗粒小到足以到达肺部区域的上部或中部(传导气道)，但是其还是太大以致于无法到达肺泡。更小的颗粒，即约0.5微米至约2微米，能够到达肺泡区域。尽管极小的颗粒可能被呼出，但是直径小于约0.5存i米的颗粒也能够通过沉降被沉积在肺泡区域。粒径的测定可被表示为体积平均直径(VMD)、质量中位直径(MMD)或MMAD。可通过碰撞法(MMD和MMAD)或激光(VMD)进行这些测定。对于液体颗粒，如果维持环境条件，例如标准湿度，则VMD、MMD和MMAD可能是相同的。然而，如果湿度无法维持，则由于在冲击器测定过程中脱水，MMD和MMAD的测定^i小于VMD。出于说明的目的，认为VMD、MMD和MMAD测定均在标准条件下进行，使得VMD、MMD和MMAD的描述是可比较的。同样地，干粉粒径的MMD和MMAD测定值也被认为是可比较的。在某些实施方案中，将气溶胶的粒径最优化以使氟喹诺酮抗微生物剂在感染部位的沉积最大化并且使其耐受性最大化。气溶胶粒径可用质量中位数空气体动力学直径(MMAD)来表达。大颗粒(例如，MMAD〉5/mi)由于其太大以致于无法通过上气道的弯曲部分，因此可能沉积在上气道。小颗粒(例如，MMAD<2/mi)可能难以沉积在下气道，从而被呼出，为上气道沉积提供了另一机会。因此，由大颗粒的吸入碰撞和小颗粒在重复吸入和呼出过程中的沉降所产生的上气道沉积可能使人无法忍受(例如，咳嗽和支气管痉挛)。因此，在一实施方案中，使用最佳的粒径(例如，MMAD=2/xm至5pm)以便使在感染的肺中部的沉积最大化以及使与上气道沉积相关的无法忍受性最小化。此外，用狭窄的几何标准差(GSD)限定粒径可使沉积和耐受性最优化。狭窄的GSD限制了在所期望的MMAD粒径范围以外的颗粒数目。在一实施方案中，提供了含有本发明公开的一种或多种化合物的气溶胶剂，其MMAD为约2微米至约5微米以及GSD小于或等于约2.5微米。在另一实施方案中，提供了MMAD为约2.8微米至约4.3微米和GSD小于或等于2微米的气溶胶剂。在另一实施方案中，提供了MMAD为约2.5微米至约4.5微米和GSD小于或等于1.8微米的气溶胶剂。开的氟p奎诺酮抗微生物剂可以水性制剂(aqueousformulation)形式、卤化烃推进剂中的悬浮液或溶液形式、或以干粉形式进行给药。采用液力雾化或超声波雾化，由液体雾化器可使水性制剂气溶胶化。基于推进剂的系统可使用合适的压力定量吸入器(pMDI)。干粉可使用干粉吸入器装置(DPI)，其能够使原料药有效分散。通过选择适当的装置可获得所期望的粒径和分布。液体雾化器在一实施方案中，根据允许形成MMAD主要为约2孩吏米至约5微米的本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶制剂，选择雾化器。在一实施方案中，氟喹诺酮抗;敞生物剂的输送量为呼吸道感染提供了疗效。先前，两种类型的雾化器一喷射式雾化器和超声波雾化器，能够产生和输送粒径为2pm至4^im粒径的气溶胶颗粒。据显示，对于治疗由革兰氏阴性细菌引起的肺部细菌感染，这些粒径是最佳的，该革兰氏阴性细菌例如铜绿假单胞菌(i^ei^omowosflen/gz'"o;ya)、大肠牙干菌(^scAen'cA/aco/z')、肠内菌属(五",eroZa"ers/Jec/^s)、肺炎克雷白杆菌(i:/efe/e〃apwew附omVze)、奥克西托克雷白#干菌(《ox少tocfl)、奇异变形#干菌(尸roZewsm/nz6z7h)、4同纟录々支单月包菌(尸set/f/o附owasaen^g/wosa)、粘质沙雷氏菌(Semi"flmarceyce"s)、流感嗜血杆菌(//aemo卢7wsz'"/7wewzae)、洋葱伯克霍尔德、菌(5wrA:/jo/den'acepacz'a)、p耆麦芽窄食有支单胞菌(^"o加//jomo"os,/鄉础fl)、木糖氧化产碱菌(j/ca,/ge"es"/aso;aWaw"以及多重耐药的铜绿假单胞菌。然而，除非使用特别配制的溶液，否则这些雾化器通常需要较大的体积来给予足够量的药物以获得疗效。喷射式雾化器利用气压使水溶液破碎为气溶剂液滴。超声波雾化器通过压电晶体剪切水溶液。然而，通常喷射式雾化器在临床条件下仅有约10%的有效率，而超声波雾化器仅有约5%的有效率。尽管将大量药物置于雾化器中，但是肺中沉积且吸收的药物量仍为10%的一'卜部分。因此，在一实施方案中，振动筛雾化器(vibratingmeshnebulizer)用于输送本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶。振动筛雾化器包括与膜片(diaphragm)流动接触的液体贮藏容器、吸气阀和呼气阀。在一实施方案中，将约1ml至约5ml的氟喹诺酮抗微生物剂放置在贮藏容器中，使用气溶胶发生器产生粒径选择性地在约lnm至约5pm之间的雾化气溶胶。根据非限制性实例，将本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂放置在液体雾化吸入器中并且以多种剂量进行制备以便在约1ml至约5ml的给药溶液中输送约7mg至约700mg，优选约1ml至约5ml的给药溶液中输送约14mg至约350mg,且最优选约1ml至约5ml的给药溶液中输送约28mg至约280mg,所产生的MMAD粒径为约2至约5|am。根据非限制性实例，将雾化的氟喹诺酮抗微生物剂以所述的可呼吸的输送剂量在小于约20min内给药，优选在小于约10min内给药，更优选在小于约7min内给药，更优选在小于约5min内给药，更优选在小于约3min内给药，以及在某些情况下如果在小于约2min内给药，则是最优选的。根据非限制性实例，在其它环境中，当在较长时间内给药时，雾化的氟喹诺酮抗微生物剂可获得改良的耐受性和/或表现出AUC形状增加的特征。在这些条件下，所述的可呼吸的输送剂量的给药时间为大于约2min,优选大于约3min,更优选大于约5min,更优选大于约7min,更优选大于约10min，以及在某些情况中，最优选为约10min至约20min。对于水性的和未加压的液体系统，多种雾化器(包括小体积的雾化器)可以用来使制剂气溶胶化。压缩机驱动式雾化器(Compressor-drivennebulizer)结合喷射技术并使用压缩的空气来产生液体气溶胶。这类装置在商业上可购自，例如HealthdyneTechnologies,Inc.;Invacare,Inc.;MountainMedicalEquipment,Inc.;PariRespiratory,Inc.;MadaMedical,Inc.;Puritan-Bennet;Schuco,Inc.;DeVilbissHealthCare,Inc.和Hospitak,Inc.。超声波雾化器依靠以压电晶体的振动为形式的机械能来产生可呼吸的小液滴，并且该雾化器在商业上可购自，例如OmronHeathcare，Inc.和DeVilbissHealthCare,Inc.。振动筛雾化器依靠压电脉冲或机械脉冲来产生可呼吸的小液滴。第4,268,460号；第4,253,468号；第4,046,146号；第3,826,255号；第4，649，911号；第4,510,929号第5,758,637号第5,934,272号第6,192,876号第6,543,442号第5,709,202号第5,549,102号第4,624,251号第6,644,304号第5,960,792号第6,230,706号第6,584,971号第5,823,179号第6,083,922号第5,164,740号第6,338,443号第5,971,951号第6,349,719号第6,601,581号第6,192,876号第6,161,536号第5,586,550号第5，906,202号第6，070，575号第6,367,470号第4,263,907号第6,644,304号第6,264,922号第6,557,549号和第6,612,303号美国专利中描述了与本发明描述的氟喹诺酮抗微生物剂一起使用的雾化器的其它实例，在此将其全部内容I入作为参考。可与本发明描述的氟会诺酮抗微生物剂一起使用的雾化器的商业实例包括Aerogen生产的RespirgardII、Aeroneb、AeronebPro和AeronebGo;Aradigm生产的AERx⑧和AERxEssence;Respironics，Inc.生产的Porta-Neb、FreewayFreedomTM、Sidestream、Ventstream和I-neb;以及PARI,GmbH生产的PARILC-Plus、PARILC-Star⑧和e-Flow7m。根据进一步的非限制性实例，在此将第6,196,219号美国专利的全部内容引入作为参考。在某些实施方案中，在患者使用雾化器前形成药物溶液。在其它实施方案中，将药物以固体形式贮存在雾化器中。在该情况中一旦启动雾化器，溶液就被混合，正如第6,427,682号美国专利和公开号为WO03/035030的PCT中所描述的，在此将其全部内容引入作为参考。在这些雾化器中，将任选与赋形剂组合以形成固体组合物的固体药物贮存在与液体溶剂分离的隔室中。所述液体溶剂能够溶解所述固体组合物以形成液体组合物，该液体组合物可被气溶胶化和吸入。在其它因素中，这种能力是所选择的量的函数，以及可能是液体组合物的函数。为了使操作简便并且可重复给药，可以在轻轻摇动下，使无菌水性液体能够在短时间内溶解该固体组合物。在某些实施方案中，在不超过约30秒后，最终液体就随时可用。在某些实施方案中，固体组合物在约20秒内溶解，更有利地，其在约10秒内溶解。本发明所使用的术语"溶解(dissolve(d))"、"进行溶解(dissolving)"以及"溶解(dissolution)"是指固体组合物的崩解和活性化合物的释放，即溶解。使用液体溶剂溶解固体组合物，形成了液体组合物，其中活性化合物以溶解状态被包含在该液体组合物中。当本发明所-使用的活性化合物中至少约90wt.-%被溶解时，则该活性化合物处于溶解状态；更优选地，至少约95wt.-%关于基本的分开隔室雾化器设计，其主要取决于具体的应用，要么该设计更多地用于将水性液体和固体组合物容纳在同一容器或初级包装中的分开的室内，要么在分开的容器中提供该水性液体和固体组合物。如果使用分开的容器，则这些容器作为同一二级包装中的装置被提供。对于包含两种或更多剂量的活性化合物的雾化器，特别优选使用分开的容器。对于多剂量试剂盒中提供的容器总数没有限制。在一实施方案中，将所述固体组合物以在多个容器内或容器中的多个室内的单位剂量形式提供，而在一个室或容器内提供所述液体溶剂。在该情况中，有利的设计是在定量分配器中提供液体，该定量分配器可包括用分配装置封闭的玻璃或塑料瓶，该分配装置例如用于定量供给液体的机械泵。例如，泵送机械装置的一次启动可分配准确量的液体以溶解一个剂量单位的固体组合物。在关于多剂量分开隔室雾化器的另一实施方案中，在多个容器内或容器的多个室内将固体组合物和液体溶剂以相配合的单位剂量形式提供。例如，可使用两室容器，以在一个室中保存一个单位的固体组合物，在另一个室中保存一个单位的液体。用存在于固体组合物中的药物量定义本发明所使用的一个单位，其为一个单位剂量。然而，这种两室容器还可方便地用于包含仅一个单次药物剂量的雾化器。在分离隔室雾化器的一实施方案中，使用具有两个泡罩的泡罩包装，泡罩表示用于容纳匹配量的固体组合物和液体溶剂的室，以用于制备剂量单位的最终液体组合物。本发明所使用的泡罩包装表示加热成形或压力成形的初级包装单元，最可能包含聚合物包装材料，该聚合物包装材料任选地包括金属箔，如铝。可对泡罩包装加工成形以^便易于分配内容物。例如，包装的一边可以不断变小或具有锥形部分或区域，在锥形端打开泡罩包装时，内容物就通过该锥形部分或区域被分配至另一容器中。锥形端可以是尖端(tip)。在某些实施方案中，泡罩包装的两个室通过通道(channel)相连，该通道适于将流体从容纳液体溶剂的泡罩引向容纳固体组合物的泡罩。在贮存过程中，使用密封件将通道关闭。在这个意义上，该密封件是阻止液体溶剂接触固体组合物的任何结构。该密封件优选是易碎的或可移去的；当使用雾化器时，破碎或移去该密封件，使所述液体溶剂进入其它室并且溶解所述固体组合物。通过振摇所述泡罩包装可改善溶解过程。因此，获得用于吸入的最终液体组合物，所述液体存在于包装中的由所述通道连接的一个或两个室中，这取决于如何放置所述包装。根据另一实施方案，所述室之一，优选靠近所述泡罩包装的锥形部分的室与第二通道连接，该通道从该室延伸至锥形部分的末端位置。在贮存过程中，该第二通道不与包装的外部连接，而以气密方式关闭。任选地，第二通道的末端由易碎的或可移去的帽(cap)或闭合件关闭，其可以是例如扭旋盖(twist-offcap)、折断型盖(break-offcap)或截断式盖(cut-offcap)。在一实施方案中，使用具有两个隔室的小瓶或容器，所述隔室表示用于容纳匹配量的固体组合物和液体溶剂的室，以用于制备剂量单位的最终液体组合物。容纳匹配量的所述液体组合物和第二液体溶剂，以便制备剂量单位的最终液体组合物(根据非限制性实例，用于如下情况，两种可溶的赋形剂或氟喹诺酮以及氟喹诺酮和赋形剂均不能稳定地贮存在用于给药的同一混合物中，但又期望贮存在该同一混合物中)。在某些实施方案中，两隔室#1物理分开，但以流体连通，例如，当这样的小并瓦或容器通过通道或易碎的隔离物(breakablebarrier)连接时，调整该通道或易碎的隔离物，使得在两隔室之间引导流体以便能够在给药前将其混合。在贮存过程中，用密封件或完整的易碎隔离物关闭通道。在这个意义上，该密封件是防止两隔室中的内容物混合的任何结构。所述密封件优选是易碎的或可移去的；当使用雾化器时，破碎或移去该密封件，使得所述液体溶剂进入其它室并且溶解所述固体组合物，或者在两种液体的情况下允许其混合。通过振摇容器可改善溶解或混合过程。因此，获得用于吸入的最终液体組合物，所述液体存在于包装中的由通道或易碎隔离物连接的一个或两个室中，这取决于如何放置所述包装。所述固体组合物自身可以多种不同类型的剂型被提供，这取决于药物的物理化学性质、期望的溶解速率、成本考虑以及其它标准。在一实施方案中，所述固体组合物是单个单元。这意味着一个单位剂量的药物被包含在单一的、物理成形的固体形式或物品中。换言之，相对于单元不一致的多单位剂型(multipleunitdosageform)的固体组合物，所述固体组合物是一致的。压制的片剂、膜式单元(film-likeunit)、箔式单元(foil-likeunit)、薄片(wafer)、冻干基质单元等。在优选的实施方案中，所述固体组合物是非常多孔的冻干形式。这类冻干粉剂有时也称作薄片剂或冻干片剂，它们特别有利于其迅速崩解，其还能使活性化合物迅速溶解。另一方面，对于某些应用，还可将固体组合物制成上文所定义的多单位剂型。多个单元的实例是粉剂、颗粒剂、微粒剂、丸剂、微珠(beads)、冻干粉剂等。在一实施方案中，固体组合物是冻干粉剂。这类分散的冻干系统包含多个粉末颗粒，以及由于在粉末形成中使用冻干法，每一颗粒都是不规则的，具有多孔的微观结构，通过该多孔微观结构，粉末能够非常迅速地吸水，导致快速溶解。也能够实现快速药物溶解的多微粒体系的另一类型是由水溶性赋形剂形成的粉末剂、颗粒剂或丸剂体系，该水溶性赋形剂被药物所包被，使得该药物位于单个颗粒的外表面。在该类型的系统中，水溶性的低分子量赋形剂用于制备这类被包衣的颗粒的核，然后可以用包衣组合物对该核体进行包衣，所述包衣组合物包含药物以及，优选地，一种或多种另外的赋形剂，例如粘合剂、造孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂或用于药物包衣组合物中的其它赋形剂。在另一实施方案中，固体组合物类似于包衣层，该包衣层被包衣在由不溶性物质组成的多个单元上。不溶性单元的实例包括由玻璃、聚合物、金属和矿物盐形成的微珠。此外，所期望的效果主要是该包衣层的迅速崩解以及快速的药物溶出，这可通过提供外形具有特别高的表面-比-体积之比的固体组合物来实现。通常，除了药物和水溶性低分子量的赋形剂外，包衣组合物还包含一种或多种赋形剂，例如上文提及的用于包衣可溶性颗粒的那些赋形剂；或者已知用于药物包衣组合物中的任「4可其它赋形剂。为了实现期望的效果，将多于一种的水溶性低分子量赋形剂加入到所述固体组合物中可能是有用的。例如，根据其药物载体和稀释能力选择一种赋形剂，同时选择另一赋形剂以调节pH。如果最终的液体组合物需要被緩沖，可选择共同形成緩冲系统的两种赋形剂。在一实施方案中，在分离隔室雾化器中使用的液体是水性液体，在本发明中将该水性液体定义为其主要组分为水的液体。所述液体不一定仅由水组成；然而，在一实施方案中，其是纯化的水。在另一实施方案中，所述液体含有其它组分或物质，优选其它液体组分，但是也可能是被溶解的固体。可使用的除水以外的液体组分包括丙二醇、甘油和聚乙二醇。加入作为溶质的固体化合物的原因之一在于，这类化合物是最终液体组合物中所期望的，但是其与所述固体组合物或与该固体组合物的组分，例如活性成分是不相容的。液体溶剂的另一所期望的特征在于该液体溶剂是无菌的。如果没有采取措施来确保无菌，则水性液体可能存在具有相当多的微生物污染物和微生物生长的风险。为了提供基本上无菌的液体，可加入有效量的可接受的抗微生物剂或防腐剂，或者在提供所述液体前对其进行灭菌以及使用气密性密封件将其密封。在一实施方案中，所述液体是无防腐剂的无菌液体，并被装在合适的气密性容器。然而，根据另一实施方案，其中所述雾化器容纳多剂量的活性化合物，所述液体可以在多剂量容器中供给，例如定量分配器，该液体可能需要防腐剂以在第一次使用后防止微生物污染。定量吸入器(MDI)推进剂驱动的吸入器(pMDI)每次启动时就释》丈定量的药剂。在诸如囟代烃的合适的推进剂中，将药物配制为原料药的悬浮液或溶液。例fe口，在Newman,S.P"AerosolsandtheLung(气溶胶剂与肺)，Clarke等人，eds.,pp.197-224(Butterworths,London,England,1984)中描述了pMDI。在某些实施方案中，可以最佳地选择MDI中的原料药的粒径。在某些实施方案中，活性成分的颗粒的直径小于约50微米。在某些实施方案中，所述颗粒的直径小于约10微米。在某些实施方案中，所述颗粒的直径为约1微米至约5微米。在某些实施方案中，所述颗粒的直径小于约l微米。在一有利的实施方案中，所述颗粒的直径为约2微米至约5微米。与MDI—起使用的推进剂可以是本领域z〉知的任何推进剂。推进剂的实例包括诸如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷和二氯四氟乙烷的氯氟烃(CFC);氢氟烷(HFA)和二氧化碳。出于与CFC的使用相关的环境关系，使用HFA代替CFC是有利的。第6，585，958号；第2,868,691号和第3,014,844号美国专利提出了含有HFA的药物气溶胶剂制备的实例，在此将其全部内容引入作为参考。在某些实施方案中，将共溶剂与推进剂混合有助于原料药的溶解或悬浮。在某些实施方案中，推进剂和活性成分被容纳在分开的容器中，正如第4,534,345号美国专利所描述的，在此将其全部内容引入作为参考。在某些实施方案中，通过患者按压手柄(lever)、按钮或其它执行元件启动本发明所使用的MDI。在其它实施方案中，气溶胶剂的释放是呼吸激发的，以致于在最初提供所述单元后，当患者开始吸气时，活性化合物气溶胶剂被释放，正如第6,672,304号；第5，404，871号；第5,347,998号；第5,284,133号；第5,217,004号；第5,119,806号；第5,060,643号；第4,664,107号；第4,648,393号；第3,789,843号；第3，732，864号；第3,636,949号；第3,598,294号；第3,565,070号；第3,456,646号；第3,456,645号和第3,456,644号美国专利所描述的，在此将每一专利的全部内容引入作为参考。这样的系统能够使更多的活性化合物进入患者的肺部。帮助患者获得适当剂量的活性成分的另一机械装置可包括阀动装置，其可使患者利用超过一次的呼吸来吸入药物，正如第4,470,412号和第5,385,140号美国专利所描述的，在此将这两篇专利的全部内容引入作为参考。本领域公知的并且适用于本发明的MDI的其它实例包括第6,435,177号；第6,585,958号；第5,642,730号；第6,223,746号；第5,404,871号；第4,955,371号；第5，364，838号和第6,523,536号美国专利，在此将其全部内容引入作为参考。干粉吸入器(DPI)干粉吸入器有两种主要的设计。一种设计是计量装置，在该计量装置中，将药物的贮存器置于该装置中，并且患者将一定剂量的药物加入到吸入室中。第二种设计是工厂计量装置(factory-metereddevice),在该装置中，将每个单次剂量制造在分开的容器中。两种系统取决于将药物配制成质量中位直径为约1nm至5nm的小颗粒，以及这两种系统通常涉及具有较大的赋形剂颗粒(通常是直径为100pm的乳糖颗粒)的复合制剂(co-formulation)。将药粉放入吸入室中(通过装置计量或通过破碎由工厂计量的剂量来放入)，患者的吸气流加速粉末离开装置并进入口腔。粉末路径的非层流特征51起赋形剂-药物聚集体分解，大多数大的赋形剂颗粒使其在咽喉的后部发生碰撞，而较小的药物颗粒沉积在肺的深处。如同液体雾化和MDI—样，氟喹诺酮抗微生物剂气溶胶制剂的粒径可以;故最优化。如果粒径大于约5pmMMAD，则颗粒沉积在上气道。如果气溶胶的颗粒小于约1pm，则其被输送到肺泡内并可以被转移至全身的血液循环中。根据非限制性实例，在干粉吸入器中，以多种剂量制备本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂以便在约1ml至约5ml的给药溶液中输送约7mg至约700mg,优选为约lml至约5ml的给药溶液中输送约14mg至约350mg,最优选为约lml至约5ml的给药溶液中输送约28mg至约280mg，所产生的MMAD粒径为约2(xm至约5|im。在某些实施方案中，干粉吸入器(DPI)用于分配本发明所描述的氟喹诺酮抗微生物剂。DPI含有干燥的细颗粒形式的原料药。通常，患者的吸入使干燥颗粒形成气溶胶云(aerosolcloud),其被吸入到患者的肺中。通过本领域已知的任何技术可以生产干燥的药物细粒。某些公知技术包括气流粉碎机或其它粉碎设备的使用、从饱和或过饱和溶液中沉淀、喷雾干燥、原位微粉化(Hovione)或超临界流体方法。典型的粉末制剂包括J求形丸剂或粘合混合物(adhesivemixtures)的生产。在粘合混合物中，将药物颗粒附着在较大的载体颗粒上，例如大小为直径约50微米至约100微米的乳糖一水合物。较大的载体颗粒增加了载体/药物团聚物上的气动力，以改善气溶胶形成。湍流和/或机械装置将该团聚物打碎成其组成部分。较小的药物颗粒被吸入到肺中，而较大的载体颗粒沉积在口或咽喉中。粘合混合物的某些实例在第5,478,578号美国专利和第WO95/11666、WO87/05213、WO96/23485和WO97/03649号的PCT^^开中有所描述，在此将其全部内容引入作为参考。其它赋形剂也可与原料药一起被包括在内。有三种普通类型的DPI,其全部可与本发明所描述的氟喹诺酮抗微生物剂一起使用。在单次剂量的DPI中，将含有一个剂量的干燥的原料药/赋形剂的胶嚢装载到吸入器中。一旦启动，胶嚢破裂，使用干粉吸入器使干粉被分散或吸入。为了分配另外的剂量，必须将旧胶嚢移去并装载另外的胶嚢。第3,807,400号；第3,906,950号；第3,991,761号和第4,013,075号美国专利中描述了单次剂量的DPI的实例，在此将其全部内容引入作为参考。在多个单位剂量的DPI中，提供了含有多个单次剂量隔室的包装。例如，所述包装可包括泡罩包装，其中每一泡罩隔室含有一个剂量。每一剂量可被分配到泡罩隔室的破口处。可以使用所述包装中多种排列的隔室中的任意排列。例如，环形交叉排列或带状排列是常见的。在第0211595A2号、第0455463A1号和第0467172A1号EPO专利申请公开中描述了多个单位剂量的DPI的实例，在此将其全部内容引入作为参考。在多个剂量的DPI中，使用单独的干粉贮存器。提供了从贮存器中按量配给出待气溶胶化或吸入的单次剂量的机械装置，例如第5,829,434号；第5,437,270号；第2，587，215号;第5,113,855号；第5,840,279号；第4,688,218号；第4,667,668号；第5,033,463号和第4,805,811号美国专利以及第WO92/09322号PCT公开中所述，在此将其全部内容引入作为参考。在某些实施方案中，可提供除了患者吸入以外的或不同于患者吸入的辅助能量以使DPI便于使用。例如，可提供加压的空气以促使粉末解团聚，例如第3,906,950号；第5,113,855号；第5,388,572号；第6,029,662号美国专利和第WO93/12831号、第WO90/07351号以及第WO99/62495号PCT公开中所描述，在此将其全部内容引入作为参考。还可提供电力驱动的推进器，正如第3,948,264号；第3,971,377号；第4，147，166号；第6,006,747号美国专利和第WO98/03217号PCT公开中所描述，在此将其全部引入作为参考。另一机械装置是电动抽头活塞(tappingpiston)，例如第WO90/13327号PCT公开中所描述，在此将其全部内容引入作为参考。其它DPI使用振动器，例如第5,694,920号和第6,026,809号美国专利中所描述，在此将其全部内容引入作为参考。最后，可使用刮料系统(scrapersystem),正如第WO93/24165号PCT公开中所描述，在此将其全部内容引入作在第4,811,731号；第5,113,855号；第5,840,279号；第3,507,277号；第3,669,113号；第3,635,219号；第3,991,761号；第4,353,365号;第4,889,144号；第4,907,538号；第5,829,434号；第6,681,768号；第6,561,186号；第5,918,594号；第6,003,512号；第5,775,320号；第5,740,794号和第6，626，173号美国专利中描述了用于本发明的其它DPI实例，在此将其全部内容引入作为参考。在某些实施方案中，间隔器或室可与本发明所描述的任何吸入器一起使用以增加患者所吸入的原料药的量，正如第4,470,412号；第4，790，305号；第4,926,852号；第5,012,803号；第5,040,527号；第5,024,467号；第5,816,240号；第5,027,806号和第6,026,807号美国专利所描述，在此将其全部内容引入作为参考。例如，间隔器可延迟从气溶胶产生到气溶胶进入患者口中的时间。这种延迟可改善患者的吸入和气溶胶产生之间的同步化。对于使用传统的吹嘴(mouthpiece)有困难的婴儿或其它患者，还可引入口罩(mask)，正如第4,809,692号；第4,832,015号；第5,012,804号；第5,427,089号；第5,645,049号和第5,988,160号美国专利所描述，在此将其全部内容引入作为参考。干粉吸入器(DPI)，其涉及干粉的解聚和气溶胶化，通常其依赖于突然的快速吸入的气体，该快速吸入的气体通过所述部件;陂吸入以输送药物剂量。在例如第4,807,814号美国专利中描述了这类装置，该专利涉及具有吸入阶段和注入阶段的气动粉剂喷射器；SU628930(摘要)描述了具有轴向气流管的手持式粉剂分散器；Fox等人，PowderandBulkEngineering,第33-36页(1988年三月)描述了文丘里气阻(venturirestriction)的上流具有轴向进气管的文丘里喷射器(venturieductor);EP347779描述了具有折叠式膨胀室的手持式粉剂分散器；以及第5，785，049号美国专利涉及药物的干粉输送装置。溶液/分散体制剂在一实施方案中，提供了包含可溶的或纳米药物颗粒的水性制剂。对于水性气溶胶制剂，药物可以约1mg/mL多至约700mg/mL的浓度存在。这类制剂向肺部的合适区域提供有效的输送，更浓缩的气溶胶制剂具有另外的优点，即能够在极短的时间内使大量的原料药被输送至肺部。在一实施方案中，使制剂最优化以提供耐受性良好的制剂。因此，在一实施方案中，将本发明所公开的氟喹诺酮抗微生物剂配制成具有良好的味道，pH为约5.5至约7，重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg,渗透离子浓度为约30mM至约300mM。在一实施方案中，用于制备气溶胶制剂的溶液或稀释剂的pH为约4.5至约7.5，优选为约5.5至约7.0。该pH范围改善了耐受性。当气溶胶剂是酸性或碱性时，其能够引发支气管痉挛和咳嗽。尽管pH的安全范围是相对的，并且某些患者可以忍受微酸性的气溶胶剂，然而其他患者则经历支气管痉挛。pH小于约4.5的任何气溶胶剂通常会引发支气管痉挛。pH为约4.5至约5.5的气溶胶剂会偶而引发支气管痉挛。pH大于约7.5的任何气溶胶剂可能具有低耐受性，这是由于身体组织通常不能緩冲碱性气溶胶剂。受控的pH为小于约4.5以及大于约7.5的气溶胶剂通常导致伴随严重的支气管痉挛咳嗽和炎性反应的肺刺激性。出于这些原因以及为了避免患者支气管痉挛、咳嗽或炎症，气溶胶制剂的最佳pH被确定为约pH5.5至约pH7.0。因此，在一实施方案中，如本发明所述，将所使用的气溶胶制剂的pH调节为约4.5至约7.5，优选的pH范围为约5.5至约7.5。最优选的pH范围为约5.5至约7.5。根据非限制性实例，组合物还可包含緩冲液或pH调节剂，通常为由有机酸或碱制备的盐。代表性的緩冲液包括柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二曱酸的有机酸盐，三羟曱基氨基曱烷(Tris),氨基丁三醇、盐酸盐或磷酸盐緩冲液。许多患者对包括苦味、咸味、甜味、金属感在内的各种化学味道的敏感性增强。为了制造良好耐受的药品，根据非限制性实例，通过加入掩味赋形剂、调节的重量克分子渗透压浓度以及增甜剂可实现，朱道掩蔽。许多患者对各种化学药剂的敏感性增强并且其支气管痉挛、哮喘或其它咳嗽事件的发生频率高。他们的气道对低渗的或高渗的以及酸性或碱性的条件特别壽文感，并且对任何渗透离子的存在，例如氯化物的存在特别敏感。这些条件中的任何不平衡或存在超过一定值的氯化物会导致支气管痉挛或炎性事件和/或咳嗽，这很大程度上削弱了使用可吸入制剂的治疗。这些条件均阻止了将气溶胶化的药物有效输送至支气管内的空间。在某些实施方案中，通过提供赋形剂来调节本发明所公开的氟喹诺酮抗微生物剂水溶液的重量克分子渗透压浓度。在某些情况中，为了成功且有效地输送气溶胶化的抗生素，亟需一定量的氯化物或另一阴离子。然而，现已发现，该量低于其它化合物的气溶胶剂所提供并通常使用的量。支气管痉挛或咳嗽反射不对相同重量克分子渗透压浓度的用于气溶胶化的稀释剂作出反应。然而，当稀释剂的重量克分子渗透压浓度在一定范围时，支气管痉挛或咳嗽反射能够被充分控制和/或压制。用于气溶胶化治疗化合物的、安全且耐受的优选溶液的总重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg,氯化物的浓度范围为约30mM至约300mM,优选为约50mM至约150mM。该重量克分子渗透压浓度控制支气管痉挛，氯化物浓度作为渗透阴离子控制咳嗽。由于溴或碘阴离子均为渗透离子，因此它们可取代氯化物。此外，碳酸氢盐可取代氯离子。根据非限制性实例，气溶胶氟喹诺酮抗微生物剂的制剂可以每约1ml至约5ml的稀释盐水(1/10至1/1的标准盐水)中包含约7mg至约700mg，优选约14mg至约300mg,或最优选约28mg至约280mg的氟会诺酮抗孩t生物剂。因此，左氧氟沙星溶液的浓度可大于约25mg/ml,大于约35mg/ml,以及优选地大于约40mg/ml，以及其等于或大于50/ml。在一实施方案中，溶液的重量克分子渗透压浓度为约100mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。在多种其它实施方案中，溶液的重量克分子渗透压浓度为约2000mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg;约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg;以及约350mOsmol/kg至约750mOsmol/kg。在一实施方案中，渗透离子浓度为约25mM至约400mM。在多种其它实施方案中，渗透离子浓度为约30mM至约300mM;约40mM至约200mM;以及约50mM至约150mM。固体颗粒制剂在某些实施方案中，为了产生干燥气溶胶剂或为了产生液体悬浮液中的纳米颗粒，提供了固体药物纳米颗粒。通过喷雾干燥纳米药物与表面改性剂的水分散体，形成由聚集的药物纳米颗粒组成的干粉来制备包含纳米药物的粉末。在一实施方案中，该聚集体的粒径为约l微米至约2微米，这适于肺深处输送。通过增加喷雾干燥分散体中的药物浓度或通过增大喷雾干燥器所产生的液滴大小，能够增大聚集体的粒径以靶向另一选择的输送位点，例如上支气管区域或鼻粘膜。或者，药物与表面改性剂的水分散体可含有溶解的稀释剂，例如乳糖或甘露醇，当喷雾干燥时，该稀释剂形成可呼吸的稀释剂颗粒，每一颗粒含有至少一个被包埋的药物纳米颗粒和表面改性剂。具有被包埋的药物的稀释剂颗粒的粒径可以是约1微米至约2微米，适于肺深处输送。另外，通过在喷雾干燥前增加水分散体中溶解的稀释剂的浓度，或通过增大喷雾干燥器所产生的液滴大小，能够增大稀释剂的粒径以靶向另一选择的输送位点，例如上支气管区域或鼻粘膜。喷雾干燥寿分末可单独地用于DPI或pMDI，或与冻干的纳米粉末联合用于DPI或pMDI中。另外，含有药物纳米颗粒的喷雾干燥的粉末能够被重组并用于喷射式雾化器或超声波雾化器以产生具有可呼吸的液滴大小的水分散体，其中每一液滴含有至少一个药物纳米颗粒。浓缩的纳米分散体也可用于本发明的这些方面。纳米药物分散体还可以被冻干以获得适于鼻输送或肺输送的粉末。这类粉末可包含含有表面改性剂的聚集的纳米药物颗粒。这类聚集体具有在可呼吸范围内的粒径，例如，约2微米至约5微米的MMAD。还可通过冷冻干燥药物与表面改性剂的水分散体来获得具有合适粒径的冻干粉末，该水分散体另外含有溶解的稀释剂，例如乳糖或甘露醇。在这些实例中，该冻干的粉末由可呼吸的稀释剂颗粒组成，每一颗粒含有至少一个被包埋的药物纳米颗粒。冻干并分末可单独地用于DPI或pMDI，或与喷雾干燥的纳米粉末联合用于DPI或pMDI。另外，含有药物纳米颗粒的冻干粉末能够被重组并用于喷射式雾化器或超声波雾化器以产生具有可呼吸的液滴大小的水分散体，其中每一液滴含有至少一个药物纳米颗粒。本发明的一实施方案涉及包含纳米药物颗粒和表面改性剂的、基于推进剂的系统的方法和组合物。在环境压力下或在高压条件下，可通过在液体推进剂中湿磨粗原料药和表面改性剂制备这类制剂。或者，可通过喷雾干燥或冷冻干燥药物纳米颗粒的水分散体制备含有药物纳米颗粒的干粉，将所得到的粉末分散在合适的推进剂中以用于常规的pMDI。这类纳米pMDI制剂可用于鼻输送或肺输送。对于肺部给药，由于从这些方法中获得的小粒径(例如，约1微米至约2微米的MMAD)，这类制剂向肺深处区域提供了增加的输送量。浓缩的气溶月交制剂也可用于pMDI。另一实施方案涉及用于肺输送或鼻输送的含有纳米组合物的千粉。所述粉末可由可呼吸的纳米药物颗粒聚集体组成，或可由可呼吸的稀释剂颗粒组成，该稀释剂颗粒含有至少一个被包埋的药物纳米颗粒。通过经由喷雾干燥或冻干法(冷冻干燥)除去水，可由纳米颗粒的水分散体制备含有纳米药物颗粒的粉末。与冷冻干燥相比，喷雾干燥更省时且更经济，从而更具有成本效益。然而，某些药物，例如生物药剂，在制备干粉制剂中受益于冻干法而非喷雾干燥。用于干粉气溶胶剂输送的、颗粒直径为约2微米至约5微米MMAD的常规微粉化的药物颗粒通常难于以少量定量供给并分散，这是由于这类4分末所固有的静电内聚力(electrostaticcohesiveforces)所致。这些困难可能导致加入到输送装置时原料药损失、以及不完全的粉末分散和向肺的未达最佳标准的输送。意图将许多药物化合物，特别是蛋白质和肽，向肺深处输送并全身吸收。由于常规制备的干粉的平均粒径通常为约2孩史米至约5孩支米MMAD，所以实际到达肺泡区域的物质可能是极小的一部分。因此，由于粉末本身的性质造成微粉化的干粉向肺部输送，尤其是向肺泡区域输送的效率通常极低。可将含有纳米药物的干粉气溶胶剂制备得比可与之相比较的微粉化的原料药更小，因此适于向肺深处有效输送。此外，纳米药物的聚集体在几何上呈球形并具有良好的流动性，因此有助于剂量定量及被给药的组合物在肺或鼻腔中沉积。干燥的纳米组合物可用于DPI和pMDI。在本发明中所佳—用的"干燥的"是指含有小于约5%的水的组合物。在一实施方案中，提供了含有纳米颗粒的组合物，由光散射法测定的该纳米颗4立的有岁丈平均粗-径(effectiveaverageparticlesize)小于约1000nm、更优选小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、或小于约200nm。"有效平均粒径为小于约1000nm"是指当用光散射寺支术测定时，至少50%的药物颗粒的重均粒径小于约1000nm。优选地，至少70%的药物颗粒的平均粒径小于约1000nm，更优选至少90%的药物颗粒的平均粒径小于约1000nm，以及甚至更优选至少约95%的药物颗粒的重均粒径小于约1000nm。对于水性气溶胶制剂，所述纳米药剂可以以约5.0mg/mL至高达约700mg/mL的浓度存在。对于干粉气溶胶制剂，所述纳米药剂可以以约5.0mg/g至高达约1000mg/g的浓度存在，这取决于所期望的药物剂量。特别提供了浓缩的纳米气溶胶剂，其被定义为对于水性气溶胶制剂，其含有浓度为约5.0mg/mL至高达约700mg/mL的纳米药物；以及对于干粉气溶胶制剂，其含有浓度为约5.0mg/g至高达约1000mg/g的纳米药物。这类制剂在短的给药时间内，即每剂量小于约3秒至15秒内，向肺或鼻腔的合适区域提供有效输送，而与此相比，常规的肺部雾化器治疗中所得到的给药时间长达4分钟至20分钟。通过以下步骤可制备用于气溶胶剂给药的纳米药物组合物例如(l)雾化通过研磨或沉淀得到的纳米药物的分散体；(2)使纳米药物和表面改性剂的聚集体的干粉气溶胶化(气溶胶化的组合物可另外含有稀释剂)；或(3)使纳米药物或药物聚集体在非水性推进剂中的悬浮液气溶胶化。可以将可另外含有稀释剂的、纳米药物和表面改性剂的聚集体在未加压的或加压的非水性系统中制备。也可通过该种方法制备浓缩的气溶胶制剂。通过将药物颗粒分散在液体分散介质中，并且在存在研磨介质的情况下采用机械手段使该药物的粒径减小到所期望的有效平均粒径，可对水成药物(aqueousdrug)进4亍研磨来获得该纳米药物。在一种或多种表面改性剂存在的情况下，可使所述颗粒的粒径减小。或者，研磨后，可使该颗粒与一种或多种表面改性剂接触。在粒径减少的过程中，可将诸如稀释剂的其它化合物加入到药物/表面改性剂的组合物中。可以连续方式或以分批方式制造分散体。形成纳米颗粒分散体的另一方法是通过微量沉淀。该方法是在存在一种或多种表面改性剂和一种或多种增强胶体稳定性的表面活性剂且不含任何痕量的有毒溶剂或可溶解的重金属杂质的情况下，制备稳定的药物分散体的方法。这样的方法包括，例如(l)边混合边将药物溶解在合适的溶剂中；(2)边混合边将步骤(1)中得到的制剂加入到包含至少一种表面改性剂的溶液中以形成澄清溶液；以及(3)使用适当的非溶剂，边混合边使步骤(2)中得到的制剂沉淀。在该方法后，如果存在任何所形成的盐，则将其除去，通过用常规方法进行渗析或渗滤并且浓缩分散体来将所形成的任何盐除去。得到的纳米药物分散体可用于液体雾化器或^:加工以形成用于DPI或pMDI的干粉。在非水性的、未加压的研磨系统中，室温下蒸气压等于或小于约1atm且所述原料药基本上不溶于其中的非水性液体可用作湿磨介质来制备纳米药物组合物。在该方法中，药物和表面改性剂的浆液可在非水性介质中被研磨以产生纳米药物颗粒。合适的非水性介质的实例包括乙醇、三氯一氟曱烷(CFC-11)以及二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-ll的优点在于其可在仅临界冷的室温时被处理，而CFC-114需要更多的控制条件来避免蒸发。一旦研磨完成，就可除去液体介质并在真空或加热下回收，得到干燥的纳米组合物。然后可将该干燥的组合物装入合适的容器中并装入最终的推进剂。理想上不含有氯化烃的示例性的最终产品推进剂包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。虽然由于环境原因可优选不含氯的推进剂，但是含氯的推进剂也可用于本发明的所述方面。在非水性的、加压的研磨系统中，室温下蒸气压显著大于1atm的非水性液体介质可用于该研磨处理以制备纳米药物组合物。如果该研磨介质是合适的卣化烃推进剂，则得到的分散体可被直接装入合适的pMDI容器中。或者，可除去该研磨介质并在真空或加热下回收，以产生千燥的纳米组合物。然后可将该组合物装入合适的容器中并加入用于pDMI的合适推进剂。喷雾干燥是在液体介质中药物的粒径减小后，用于获得含有纳米药物颗粒的粉末的方法。通常，当室温下液体介质的蒸气压小于约1atm时，可使用喷雾干燥。喷雾干燥装置是允许液体蒸发和药物粉末收集的装置。将液体样品，即溶液或悬浮液，进料至喷雾嘴中。该喷嘴产生直径为约20]wm至约100/mi的样品液滴，然后通过载气将其输送至干燥室中。载气温度通常为约80。C至约200。C。所述液滴经过快速液体蒸发，留下干燥颗粒，将其收集在旋风装置之下的特定贮存器中。如果液体样品是由纳米颗粒和表面改性剂的水分散体组成，则所收集的产品是由纳米药物颗粒的球形聚集体构成。如果液体样品是由将惰性稀释剂物质(例如乳糖或甘露醇)溶解于其中的纳米颗粒的水分散体组成，则所收集的产品是由含有被包埋的纳米药物颗粒的稀释剂(例如，乳糖或甘露醇)颗粒组成。能够控制所收集产品的最终粒径，该粒径取决于液体样品中纳米药物和/或稀释剂的浓度，以及由喷雾干燥器的喷嘴所产生的液滴的大小。所收集的产品可在用于肺输送或鼻输送的常规DPI中使用，该产品可被分散在用于pMDI的推进剂中，或者所述颗粒可在用于雾化器的水中重组。在某些情况中，可以期望向喷雾干燥的物质中加入惰性载体来改善最终产品的计量性能。这尤其适用于如下情况喷雾干燥粉末极小时(小于约5pm)或当预期的剂量极少时，使得剂量定量变得困仅在嘴和咽喉^碰撞且被吞咽。、这类载体通常是由诸如乳糖、甘露醇或海藻糖等糖组成。包括多糖和纤维素在内的其它惰性物质也可用作载体。含有纳米药物颗粒的喷雾干燥粉末可用于常规的DPI,其可被分散在推进剂中以用于pMDI中，或者在液体介质中被重组以便与雾化器一起使用。对于因热而变性或不稳定的化合物，例如具有低熔点的化合物(即，约70°C至约150°C),或例如生物制剂，相对于蒸发，优选升华来获得干粉纳米药物组合物。这是由于升华避免了与喷雾干燥相关的高的处理温度。此外，升华，也称为冷冻干燥或冻干法，能够提高药物化合物的贮存稳定性，尤其是对于生物产品。冻干的颗粒还可以被重组并用于雾化器中。冻干的纳米药物颗粒的聚集体可以单独地或者与干粉中间体混合地用在DPI和pMDI中以用于鼻输送或肺输送。升华包括冷冻产品并使该样品处于强真空条件。这使得形成的水直接从固态转变成气态。这样的处理非常有效，因此比喷雾干燥提供了更高的收率。得到的冻干产物含有药物和改性剂。药物通常以聚集的状态存在并可单独用于吸入(肺或鼻)，或者与与稀释剂物质(乳糖、甘露醇等)联合4吏用，或者用在DPI或pMDI中，或被重组以用于雾化器中。脂质体组合物在某些实施方案中，可将本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂配制成脂质体颗粒，然后可使其气溶胶化以用于吸入输送。用于本发明中的脂质可以是多种脂质中的任意脂质，其包括中性脂质和带电荷的脂质。可使用脂质、靶向基团(targetinggroups)和循环增强剂(circulationenhancer)的恰当组合来制备具有所期望性质的载体系统。另外，本发明提供的组合物可以是脂质体或脂质颗粒的形式，优选脂质颗粒的形式。本发明所使用的术语"脂质颗粒"是指"包覆"核酸且内部含有极少水或不含水的脂双层栽体。更特别地，所述术语用于描述自组装的脂双层载体，其中部分内层包含阳离子脂质，其可与在核酸(例如，质粒磷酸二酯骨架)上的负电荷形成离子键或离子对。内层还可包含中性或融合性脂质以及在某些实施方案中还另外包含负电荷脂质。颗粒的外层通常包含脂质的混合物，所述脂质与内层的疏水性尾部以尾-对-尾的方式(如在脂质体内)定向。存在于外层的脂质上的极性头部基团形成颗粒的外表面。可将脂质体生物活性剂设计成具有持续的疗效或较低的毒性，允许较少频率的给药和增加的治疗指数。脂质体由包封(entrap)所期望的药物的双分子层组成。可将这些脂质体配置成含有药物的同心双分子层的多层脂质体，所述药物被截留在不同层的脂质内或层之间的水性空间内。根据非限制性的实例，用于组合物的脂质可以是合成的、半合成的或天然存在的脂质，包括磷脂、维生素E、类固醇、脂肪酸、诸如白蛋白的糖蛋白类、带负电荷的脂质和阳离子脂质。磷脂包括蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、蛋黄磷脂酰甘油(eggphosphatidylglycerol)(EPG)、蛋黄磷脂酰肌醇(eggphosphatidylinositol)(EPI)、蛋黄磷脂酸丝氨酸(eggphosphatidylserine)(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和蛋黄璘脂酸(eggphosphatidicacid)(EPA);大豆对应物(soyacounterpart),大豆磷脂酰胆碱(SPC);SPG、SPS、SPI、SPE和SPA;氢化的蛋黄对应物和氢化的大豆对应物(例如，HEPC、HSPC);由甘油的第2位和第3位上的含有12至26个碳原子的脂肪酸的酯链以及甘油第1位上的头部基团组成的其它磷脂，所述头部基团包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺；以及对应的磷脂酸。这些脂肪酸上的链可以是饱和的或不饱和的，以及磷脂可以由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，所述制剂的组合物可包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、天然存在的肺表面活性剂的主要成分、以及二油酰磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine)(DOPC)和二油酰磷月旨酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol)(DOPG)。其它实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleylphosphatidylethanolamine)(DOPE)以及诸如棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(palmitoylstearoylphosphatidylcholine)(PSPC)和棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(palmitoylstearoylphosphatidylglycerol)(PSPG)的混合磷脂和诸如单油酰石舞月旨酰乙醇胺(mono-oleoyl-phosphatidylethanolamine)(MOPE)的单酰化磷脂。在优选的实施方案中，将PEG改性的脂质加入到本发明的组合物中作为阻聚剂(aggregation-preventingagent)。PEG改性的脂质的用途是将大体积的PEG基团安置在脂质体或脂质载体表面上并且阻止了DNA与载体的外表的连接(从而抑制脂质载体的交联和聚集)。PEG-神经酰胺的使用通常是优选的并且具有稳定膜双分子层和延长循环寿命的附加优点。另外，可使用不同的脂质尾部长度来制备PEG-神经酰胺以控制PEG-神经酰胺在脂质双分子层中的寿命。在该方法中，可以完成"可编程的"释放，这导致对脂质载体熔化的控制。例如，具有与神经酰胺部分连接的C2。-酰基基团的PEG-神经酰胺从脂双层载体扩散出，其半衰期为22小时。分别含有Cw.和Cs.酰基基团的PEG-神经酰胺从相同载体扩散出，其半衰期分别为10分钟和小于1分钟。因此，脂质尾部长度的选择提供了双分子层以已知的速率变得不稳定(从而融合)的组合物。尽管不是优选的，但是其它PEG-脂质或脂质-聚氧乙烯轭合物也可用于本组合物。合适的PEG-改性的脂质的实例包括PEG-改性的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、PEG-改性的二酰甘油和二烷基甘油、PEG-改性的二烷基胺和PEG-改性的1,2-二酰基氧基丙烷-3-胺。第5,820,873号美国专利描述的PEG-神经酰胺轭合物是特别优选的(例如，PEG-Cer-C8、PEG-Cer-C14或PEG-Cer-C2o)，在此将其引入作为参考。可制备本发明的组合物以提供直径为约50nm至约400nm的脂质体组合物。本领域技术人员应理解，组合物的粒径可以更大或更小，这取决于所包嚢的体积。因此，对于较大的体积，粒径分布通常为约80nm至约300nm。表面改性剂可以将本发明公开的氟喹诺酮抗微生物剂与合适的表面改性剂制备在药物组合物中，该表面改性剂可选自已知的有机和无机药物赋形剂。这类赋形剂包括低分子量的低聚物、聚合物、表面活性剂和天然产物。优选的表面改性剂包括非离子型和离子型表面活性剂。两种或更多的表面活性剂可联合使用。表面改性剂的典型实例包括氯化十六烷基吡啶(cetylpyridiniumchloride)、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单)哽脂酸酯、十六十八醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，诸如聚西托醇1000的聚乙二醇醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，商业可获得的Tweens(吐温).RTM，例如Tween20.RTM和Tween80.RTM,(ICISpecialtyChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxs3350.RTM和1450.RTM.、以及Carbopol(卡伯波)934.RTM,(UnionCarbide))、十二烷基三曱基溴化铵、硬脂酸聚氧乙烯酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基曱基纤维素(HPMC)、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、非晶体状纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯酮(PVP)、带有环氧乙烷和曱醛的4-(l，l,3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙伯、superione和曲拉通(triton))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如，PluronicsF68.RTM和F108.RTM.，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908.RTM.,也称为Poloxamine908.RTM.，其是四官能团的嵌段共聚物，通过向乙二胺(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,NJ,)中顺序力口入环氧丙烷和环氧乙烷得到该共聚物)；带电荷的磷脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛酯磺基盐(dioctylsulfosuccinate)(DOSS);Tetronic1508.RTM;(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、磺基琥珀酸钠(sodiumsulfosuccinicacid)的二烷基酯(例如，AerosolOT.RTM.，其是磺基琥珀酸钠的二辛基面旨(AmericanCyanamid));DuponolP.RTM.,其是月桂基硫酸钠(DuPont);TritonsX-200.RTM，其是烷基芳基聚醚磺酸酉旨(RohmandHaas);CrodestasF國llO.RTM.，其是蔗糖石更脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为Olin-log.RTM或表面活性剂IO-G.RTM，(OlinChemicals,Stamford,Conn.);CrodestasSL-40.RTM，(Croda，Inc.);以及SA90HCO，其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-曱基葡糖胺；正癸基-]8-D-吡喃葡糖苷；正癸基-iS-D-吡喃麦芽糖苷(maltopyranoside);正十二烷基-j8-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-l8-D-麦芽苷；庚酰-N-曱基葡糖胺；正庚基-Z3-D-吡喃葡糖苷；正庚基-Z3-D-硫代葡萄糖苷；正己基-j3-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖胺；n-壬基(noyl)-)S-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-曱基葡糖胺；正辛基-Z3-D-吡喃葡糖苷；辛基-)8-D-硫代吡喃葡糖苷等等。泰洛沙泊是特别优选的用于类固醇的肺部或鼻内输送的表面改性剂，更多用于雾化疗法。用于本发明公开的溶液中的表面活性剂的实例包括但不限于十二酯硫酸胺、cetamineoxide、十六烷三曱基氯化铵(cetrimoniumchloride)、鲸蜡醇、肉豆蔻酸鯨蜡酯鲸腊异丙酯、棕榈酸鯨蜡酯、椰油酸二乙醇酰胺(cocamideDEA)、椰油酰基胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基氧化胺、椰油酸单乙醇酰胺(cocamideMEA)、DEA月桂基硫酸盐、二硬脂酰基邻苯二曱酰胺(di-stearylphthalicacidamide)、三十二烷基二曱基氯化铵(dicetyldimethylammoniumchloride)、二棕榈酰乙基羟乙基曱基铵(dipalmitoylethylhydroxethylmonium)、月桂基磺基琥珀酸单酯二钠(disodiumlaurethsulfosuccinate)、二氢化牛脂邻苯二曱酸(di(hydrogenated)tallowphthalicacid)、二月桂酸甘油酯、二石更脂酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十四烷酸异丙酯nf(isopropylmyristatenf)、棕榈酸异丙酯nf(isopropylpalmitatenf)、月桂酸二乙醇酰胺(lauramideDEA)、月桂酸单乙醇酰胺(lauramideMEA)、月桂酰胺氧化物、肉豆蔻酰胺氧化物(myristamineoxide)、异壬酸辛酯(octylisononanoate)、棕榈酸辛酯、辛基十二烷醇新戊酸酯(octyldodecylneopentanoate)、油基二曱基千基氯化铵(olealkoniumchloride)、PEG-2硬脂酸酯、PEG-32辛酸甘油酯/癸酸甘油、PEG-32硬脂酸甘油酯、PEG-4和PEG-150硬脂酸酯&二硬脂酸酯、PEG-4至PEG-150月桂酸酯&二月桂酸酯、PEG-4至PEG-150油酸酯&二油酸酯、PEG-7椰油酸甘油酯、PEG-8蜂蜡、硬脂酸丙二醇酯(propyleneglycolstearate)、十四碳-十六碳烯磺酸钠(sodiumC14-16olefinsulfonate),月桂基磺基乙酸钠、月桂基硫酸钠、十三烷基醚硫酸钠(sodiumtridecethsulfate),硬脂氯化物(stearalkoniumchloride)、硬脂酰胺氧化物(stearamideoxide)、十二烷基苯磺酸三乙醇胺(TEA画dodecylbenzenesulfonate)、月桂基硫酸三乙醇胺(TEA-laurylsulfate)。大部分的这些表面改性剂是已知的药物赋形剂，并且在美国药学仂、会(TheAmericanPharmaceuticalAssociation)和英国药学协会(ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)耳关合出X反的HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物贝武形剂手册)(ThePharmaceuticalPress(英国医药出版社)，1986)中对其进行了详细描述，特别引入作为参考。表面改性剂是可商业获得的和/或可通过本领域公知知的技术进行制备。药物和表面改性剂的相对量可广泛变化，表面改性剂的最佳量可取决于，例如，所选择的具体药物和表面改性剂；如果表面改性剂形成胶束的话，该表面改性剂的临界胶束浓度；表面改性剂的亲水亲油平衡(HLB);表面改性剂的熔点；表面改性剂和/或药物的水溶性；表面改性剂的水溶液的表面张力等。在本发明中，药物对表面改性剂的最佳比率是约0.1%至约99.9%的氟喹诺酮抗微生物剂，更优选为约10%至约90%。微球通过首先加入待溶于水中的适当量的药物化合物，微球可被用于氟喹诺酮类药物的肺部输送。例如，通过在水浴上进行探针声处理(probesonication)lmin至3min，可将左氧氟沙星水溶液分散在含有预定量(0.1%-1%w/v)的聚(D，L-丙交酉旨-乙交酉旨)共聚物(PLGA)的二氯曱烷中。个别地，将左氧氟沙星溶于含有PLGA(0.1。/。-l。/。w/v)的二氯曱烷中。通过在水浴上进行探针声处理3min至5min，将得到的油包水型初乳或聚合物/药物溶液分散在水性连续相中，该水性连续相含有1%至2%的聚乙烯醇(预先冷却至4。C)。将所得到的乳液在室温下连续搅拌2至4小时以蒸发二氯曱烷。通过在8000rpm至10000rpm下离心5min至IO分钟，将所形成的微粒从连续相中分离出。用蒸馏水将沉降颗粒洗涤三次并冷冻干燥。在20。C下贮存冷冻干燥的左氧氟沙星微粒。根据非限制性实例，可使用喷雾干燥法来制备左氧氟沙星微球。将适当量的左氧氟沙星溶解在含有PLGA(0.1-1%)的二氯曱烷中。将该溶液喷雾干燥以获得所述微球。根据非限制性实例，使用合适的技术和方法，通过粒度分布(要求90%<5/mi，95%<10][mi)、形状、药物载药量和药物释放来表征左氧氟沙星微粒。根据非限制性实例，该方法还可用于多价螯合并改善固体的水溶性、AUC形状增加的制剂的水溶性，例如基于纳米颗粒的制剂的低溶解度左氧氟沙星盐形式。首先将一定量的氟喹诺酮溶于最小量的96%乙醇中，该最小量为当用水将乙醇从96%稀释到75%时，将氟喹诺酮维持在溶液中的所必需的量。然后用水将该溶液稀释以获得75%的乙醇溶液，可再加入一定量的4-乙酰氨基酚以获得如下的w/w药物/聚合物之比1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、9:1和19:1。在以下条件下将这些最终溶液喷雾干燥加料速度，15mL/min;进口温度，110。C;出口温度，85。C;压力，4巴，以及干燥空气的通过量，35m3/h。然后收集粉末，并真空贮存于干燥器中。固体脂质颗粒氟喹诺酮固体脂质颗粒的制备可包括将药物溶解在脂质熔体(磷脂，诸如磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸)中，该脂质熔化物被维持在至少在该脂质的熔化温度下；然后使含有药物的熔体分散在热的表面活性剂水溶液(通常为1%至5。/。w/v)中，该表面活性剂水溶液被维持在至少在该脂质的熔化温度下。应用Microfluidizer⑧使粗分散体均勾化1min至10min以获得纳米乳液。将该纳米乳液冷却在4。C至25。C的温度下，这使得所述脂质再凝固，从而导致固体脂质纳米颗粒的形成。运用最佳的配方参数(脂质基质的类型、表面活性剂浓度和生产参数)以实现延长的药物输送。根据非限制性实例，该方法还可用于多价螯合和改善固体的水溶性、AUC形状增加的制剂的水溶性，例如基于纳米颗粒的制剂的低溶解度左氧氟沙星盐形式。熔体挤出AUC形状增加的制剂可以通过以下步骤制备熔体挤出AUC形状增加的氟喹诺酮制剂通过加入表面活性剂或制备微乳液使药物溶解在胶束中，与诸如环糊精的其它分子形成包合配合物，形成药物的纳米颗粒，或者将无定形药物包埋在聚合物基质中。将药物均匀地包埋在聚合物基质中产生固体分散体。固体分散体可以两种方式制备溶剂法和热熔融法。溶剂法使用将药物和适当的聚合物溶解于其中的有机溶剂，然后(喷雾)干燥。该方法的主要缺点在于有机溶剂的使用和分批式生产过程。热熔融法利用加热使药物分散或溶解在适当的聚合物中。熔体挤出法是热熔融法的最佳形式。熔体挤出法的优点在于没有使用有机溶剂以及运用连续生产过程。由于熔体挤出是新颖的制药技术，因此相关文献是有限的。根据非限制性实例，技术方案包括氟喹诺酮、羟丙基-b-环糊精(HP-b-CD)以及羟丙基曱基纤维素(HPMC)的混合和挤出，以产生左氧氟沙星或其它氟*诺酮的AUC形状增加的制剂。环糊精是羟基在外表面，空腔在中心的环形分子。环糊精通过形成包合配合物多价螯合药物。环糊精和药物之间的配合物形成已得到广泛研究。已知在配合物形成过程中，水溶性聚合物与环糊精和药物相互作用，形成与该聚合物共配合的环糊精和药物的稳定的配合物。该配合物比传统的环糊精-药物配合物更稳定。作为一实例，HPMC是水溶性的；因此预期在熔体中使用该聚合物和HP-b-CD以产生水溶性的AUC形状增加的制剂。根据非限制性实例，该方法还可用于多价螯合和改善固体的水溶性、AUC形状增加的制剂的水溶性，例如，基于纳米颗粒的制剂的低溶解度左氧氟沙星盐形式。共沉淀通过形成氟喹诺酮与药理学惰性的聚合物质的共沉淀，可制备共沉淀氟喹诺酮制剂。据证明，与多种水溶性聚合物形成分子固体分散体或共沉淀以产生AUC形状增加的制剂能够显著减慢其在体外的溶解速率和/或体内吸收。在制备粉末状产品中，由于粒径严重影响溶解速率，因此通常使用研磨以减小粒径。此外，强力(例如研磨)可增加表面能和引起晶格变形，同时减小粒径。用羟丙基曱基纤维素、b-环糊精、曱壳质和壳聚糖、微晶纤维素和明胶共研磨药物可增加溶解性，以使得易于生物可利用的氟喹诺酮类药物的AUC形状增加。根据非限制性实例，该方法还可用于多价螯合和改善固体的水溶性、AUC形状增加的制剂的水溶性，例如，基于纳米颗粒的制剂的低溶解度左氧氟沙星盐形式。增强分散性的肽组合物可以包括含有两个或多个亮氨酸残基的一种或多种二肽或三肽。根据进一步的非限制性实例，第6,835,372号美国专利公开了增强分散性的肽，在此将其全部内容引入作为参考。该专利描述了这样的发现含有二-亮氨酰基的二肽(例如，二亮氨酸)和三肽在增强粉末状组合物的可分散性的能力方面是优异的。在另一实施方案中，将包含氨基酸在内的高分散性颗粒进行给药。优选疏水性氨基酸。合适的氨基酸包括天然存在以及非天然存在的疏水性氨基酸。包括但不限于一些天然存在的疏水性氨基酸，非天然存在的疏水性氨基酸包括例如^-氨基酸。能够采用D、L和外消旋构型的疏水性氨基酸。合适的疏水性氨基酸还可包括氨基酸类似物。本发明所使用的氨基酸类似物包括具有下列通式的D构型或L构型的氨基酸—NH—CHR—CO—，其中R是脂族基团、取代的脂族基团、苄基基团、取代的苄基基团、芳族基团或取代的芳族基团，其中R不对应于天然存在的氨基酸的侧链。本发明所使用的脂族基团包括直链、支链或环状C1-C8烃，该烃是完全饱和的、该脂族基团含有诸如氮、氧或石危的一种或两种杂原子和/或含有一个或多个不饱和单元。芳族基团包括诸如苯基和萘基的碳环芳族基团，以及杂环芳族基团，例如咪唑基、巧l咮基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基以及吖啶基。在脂族基团、芳族基团或千基基团上的合适的取代基包括—OH、卣素(—Br、—Cl、—1和—F)—O(脂族基团、取代的脂族基团、千基基团、取代的节基基团、芳基基团或取代的芳基基团)、-CN、-N02、—COOH、—NH2、—NH(脂族基团、取代的脂族基团、节基基团、取代的卡基基团、芳基基团或取代的芳基基团)、-N(脂族基团、取代的脂族基团、千基基团、取代的苄基基团、芳基基团或取代的芳基基团)2、--COO(脂族基团、取代的脂族基团、节基基团、取代的千基基团、芳基基团或取代的芳基基团)、-CONH2、-CONH(脂族基团、取代的脂族基团、千基基团、取代的千基基团、芳基基团或取代的芳基基团))、--SH、--S(脂族基团、取代的脂族基团、节基基团、取代的千基基团、芳族基团或取代的芳族基团)以及-NH-C(=NH)-NH2。取代的苄基基团或芳族基团还可含有脂族基团或取代的脂族基团作为取代基。取代的脂族基团还可含有节基基团、取代的千基基团、芳基基团或取代的芳基基团作为取代基。取代的脂族基团、取代的芳族基团或取代的千基基团可含有一个或多个取代基。修饰氨基酸取代基可增强例如亲水性天然氨基酸的亲油性或疏水性。许多合适的氨基酸、氨基酸类似物及其盐是可商业获得的。其它可通过本领域公知的方法来合成。通常对疏水性的定义是对于氨基酸在非极性溶剂和水之间的分配而言。疏水性氨基酸是对非极性溶剂表现出优选性的那些酸。可用疏水性标度(hydrophobicityscale)来表达氨基酸的相对疏水性，甘氨酸在该标尺上的值为0.5。在这样的标尺上，对水有优选性的氨基酸的值低于0.5,以及对非极性溶剂有优选性的那些氨基酸的值高于0.5。本发明所使用的术语一疏水性氨基酸是指在疏水性标尺上的值大于或等于0.5的氨基酸，换言之，趋向于在非极性酸中分配的氨基酸，该氨基酸的分配至少等于甘氨酸的分配。可使用的氨基酸的实例包括但不限于甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸。优选的疏水性氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸和甘氨酸。还可以使用疏水性氨基酸的组合。此外，还可以采用疏水性氨基酸和亲水性氨基酸(优选在水中分配)的组合，其中组合整体为疏水性的。所述氨基酸可存在于本发明的颗粒中，其量可以是至少10%重量比。优选地，该氨基酸在所述颗粒中的量可以是约20%至80%重量比。疏水性氨基酸盐可存在于本发明的颗粒中，其量可以是至少10%重量比。优选地，该氨基酸盐在所述颗粒中的量是约20%至80%重量比。在优选的实施方案中，颗粒的堆积密度为小于约0.4g/cm3。第6，586，008号美国专利描述了形成和输送包含氨基酸在内的颗粒的方法,题为UseofSimpleAminoAcidstoFormPorousParticlesDuringSprayDrying(在喷雾干燥过程中4吏用简单氨基酸以形成多孔颗粒)，在此将该专利教导的全部内容引入作为参考。蛋白质/氨基酸蛋白质赋形剂可包括诸如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)等的白蛋白，明胶，酪蛋白，血红蛋白等。合适的具有緩沖能力的氨基酸(本发明的二亮氨酰-肽的外部)包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等。可用作分散剂的氨基酸和多肽是优选的。属于该范畴的氨基酸包括疏水性氨基酸，例如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和脯氨酸。增强分散性的肽赋形剂包括包含一种或多种如上文所述的疏水性氨基酸组分的二聚体、三聚体、四聚体和五聚体。碳水化合物类根据非限制性实例，碳水化合物赋形剂可包括单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(xylitolsorbitol)(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇(pyranosylsorbitol)、肌醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、海藻糖等。聚合物根据非限制性实例，组合物还可包括聚合赋形剂/聚合添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，诸如羟曱基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基曱基纤维素等衍生的纤维素，聚蔗糖(Ficolls)(聚合的糖)，羟乙基淀粉，葡聚糖结合剂(根据非限制性实例，环糊精包括2-羟丙基妥环糊精、2-羟丙基-7-环糊精、任意甲基化的/5-环糊精、二甲基-a-环糊精、二曱基-a-环糊精、麦芽糖基-a-环糊精、葡糖基-l-ce-环糊精、葡糖基-2-a-环糊精、o;-环糊精、/3-环糊精、7-环糊精、以及磺丁基醚-/3-环糊精)，聚乙二醇，以及也可使用果胶。被给药的高度分散的颗粒包含生物活性剂和生物相容的，优选生物可降解的聚合物、共聚物或混合物。可对聚合物进行调节以使颗粒的不同特性最优化，该特性包括i)待输送的药剂与聚合物之间的相互作用以在输送时提供该药剂的稳定性和活性的保持性；ii)聚合物降解的速率以及药物释放曲线的速率；iii)通过化学改性的表面特性和耙向能力；以及iv)颗粒孔隙率。诸如聚酐的表面侵蚀聚合物(surfaceerodingpolymer)可用于形成颗粒。例如，可使用诸如聚[(对羰基苯氧基)己烷酐](PCPH)的聚酐。在第4,857,311号美国专利中描述了生物可降解的聚酐。还可以使用体积侵蚀聚合物(bulkerodingpolymer),例如基于包括聚(羟基酸)在内的聚酯的那些聚合物。例如，聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物可用于形成颗粒。聚酯还可以具有带电荷的基团或可功能化的基团(functionalizablegroup),例如氨基酸。在优选的实施方案中，聚(D,L-乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物("PLGA")能够形成具有控释性质的颗粒，该颗粒加入表面活性剂，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。其它聚合物包括聚酰胺，聚碳酸酯，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚对苯二曱酸乙二酯的聚烯类，诸如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯的聚乙烯化合物，丙烯酸和曱基丙烯酸的聚合物，纤维素和其它多糖，以及肽或蛋白质，或者其共聚物或其混合物。可选择在体内具有合适稳定性和降解速率的聚合物，或者可选择被改性为在体内具有合适稳定性和降解速率的聚合物以用于不同的受控药物输送的应用。高度分散的颗粒可由功能化的聚酯接枝共聚物形成，正如在Hrkach等人，Macromolecules,28:4736-4739(1995);以及Hrkach等人，HydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications(用于生物应用的水凝月交和生物可降解的聚合物)中的"Poly(L-Lacticacid-co-aminoacid)GraftCopolymers:AClassofFunctionalBiodegradableBiomaterials(聚(L-乳酸-氨基酸共聚)接枝共聚物一类功能性的生物可降解的生物材料)"，ACSSymposiumSeriesNo.627;RaphaelM，Ottenbrite等人，Eds.，AmericanChemicalSociety,Chapter8,pp.93-101，1996中所描述的。在本发明的优选实施方案中，将包括生物活性剂和磷脂在内的高度分散的颗粒给药。合适的磷脂的实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇以及其组合。磷脂的具体实例包括但不限于磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或其任意组合。其它的磷脂是本领域技术人员所公知的。在优选的实施方案中，磷脂是对肺是内源性的。磷脂可以约0至90%重量比的量存在于所述颗粒中。更普遍地，磷脂可以约10%至60%重量比的量存在于颗粒中。在本发明的另一实施方案中，选择磷脂或其组合以将控制释放的性质赋予所述高度分散的颗粒。特定磷脂的相变温度可以小于、约等于或大于患者的生理体温。优选的相变温度范围为30。C至50。C(例如，患者正常体温的+A10。内)。通过根据其相变温度选择磷脂或磷脂的组合，可对颗粒进行调节以使其具有控制释放性质。例如，通过将包含磷脂或磷脂的组合的颗粒进行给药，所述磷脂的相变温度比患者体温高，能够减慢多巴胺前体、激动剂或前体和/或激动剂的任意组合的释放。另一方面，通过将具有较低相变温度的磷脂包含在颗粒内可获得快速释放。掩味剂、调味剂、其它根据非限制性实例，组合物还可以包括调味剂、掩味剂、无机盐(例如，氯化钠)、抗微生物剂(例如，苯扎氯铵)、甜味剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，诸如"TWEEN20"和"TWEEN80"的聚山梨醇酯)、山梨糖醇酐酯、糖精、环糊精、脂质(例如，诸如卵磷脂和其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的磷脂)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(例如，胆固醇)以及螯合剂(例如，EDTA、锌和其它合适的阳离子)。在"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy(雷明顿药物科学与实践)，，，19thed.,Williams&Williams,(1995)中，以及在"Physician'sDeskReference(医师的案头手册)"，52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ.(1998)中列出了适用于本发明的组合物的其它药物赋形剂和/或添加剂。根据非限制性实例，用于氟喹诺酮制剂的掩味剂的种类包括调味剂、甜味剂的加入以及其它各种包衣方法。根据非限制性实例，这些掩味剂可选自诸如蔗糖、葡萄糖和乳糖的糖，羧酸，诸如镁和钙的盐(非特异性的或基于螯合作用的氟喹诺酮掩味剂)，薄荷醇，诸如精氨酸、赖氨酸和谷氨酸单钠的氨基酸或氨基酸衍生物，以及合成的调p未油和调味芳香物(flavoringaeromatics)和/或天然油，来自植物、叶、花、果实等的提取物，以及其组合。这些掩味剂可包括肉桂油，冬青油，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉树，香草，诸如柠檬油、橙油的柑橘油，葡萄油和葡萄柚油，包括苹果、桃子、梨、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等在内的果香香精。另外的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、天冬甜素(Nutrasweet⑧)、安赛蜜(acesulfame-K)、三氯蔗糖(sucrolose)和糖精、有机酸(根据非限制实例，其为柠檬酸和天门冬氨酸)。这类调味剂可以以约0.05%至约4%的量存在。改善或掩蔽令人不愉快的被吸入的药物味道的另一方法是降低药物的溶解度，例如药物必须溶解来与味道受体相互作用。因此，输送固体形式的药物可避免味道响应并获得所期望的改良的味道影响。本文描述了降低氟喹诺酮溶解度的非限制性方法，例如使用羟萘曱酸、油酸、硬脂酸和双羟萘酸的盐形式的左氧氟沙星或吉米沙星。另外的共沉淀剂包括二氢吡咬和诸如聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。此外，通过产生亲脂性嚢泡(lipopilicvesicle)可实现味道掩蔽。另外的包衣剂或封端剂包括葡聚糖结合剂(根据非限制性实例，环糊精可包括2-羟丙基-jS-环糊精、2-羟丙基1-环糊精、任意曱基化的^-环糊精、二曱基普环糊精、二曱基-/3-环糊精、麦芽糖基-a-环糊精、葡萄糖基-l-ce-环糊精、葡萄糖基-2-ce-环糊精、a-环糊精、/5-环糊精、7-环糊精和磺丁基醚-i8-环糊精)，诸如乙基纤维素、曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素的改性纤维素，聚烷撑二醇，聚环氧烷，糖和糖醇，蜡，紫胶，丙烯酸酯类及其混合物。根据非限制性实例，输送未被溶解形式的氟喹诺酮类药物的其它方法是将药物单独给药或者以简单的，不受溶解度影响的制剂形式给药，该制剂如微粉化的结晶制剂、干粉制剂、喷雾干燥的制剂以及纳米悬浮液制剂。然^，另一方法是包括味道改变剂。这些味道改变剂包括掩味物质，该掩味物质与氟喹诺酮活性药物混合，被包被在氟喹诺酮活性药物上或与氟喹诺酮活性药物以其它方式组合。然而，该添加还可用于改善另一^皮选择的药品添加剂的P未道，例如粘液溶解剂的味道。这类物质的非限制性实例包括酸性磷脂、溶血磷脂、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯和亚曱基双羟萘酸(双羟萘酸盐)。许多这些试剂可单独使用或者可与氟喹诺酮类药物联合使用以用于气溶胶给药。粘液溶解剂(mucolyticagent)生产如下制剂的方法包括以下内容，该制剂将气溶胶治疗过程中降低痰粘度的试剂与氟喹诺酮组合。在气溶胶剂氟喹诺酮治疗时，这些药剂可以固定组合的形式被制备或连续被给药。最常见的处方剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)，其通过破坏大分子间的二硫桥在体外使粘液解聚。假设这种痰粘性的下降促进痰从呼吸道排出。另外，NAC可用作氧自由基清除剂。NAC可口^l良或通过吸入法摄入。尚未正式研究这两种给药方法之间的差异。在口服给药后，NAC在肝和肠中纟皮还原为半胱氨酸一抗氧化剂谷胱甘肽的前体。抗氧化特性可用于阻止嚢性纤维化(CF)中的肺功能衰退。特别在欧洲大陆，喷雾型NAC是CF患者常见的处方药，以通过降低痰粘性来使其容易咳出。该药物的最终目的是减緩CF患者的肺功能衰退。L-赖氨酸-N-乙酰半胱氨酸盐(ACC)或Nacystelyn(NAL)是具有粘液溶解性、抗氧化性和抗炎性的新颖的粘液溶解活性剂(mucoactiveagent)。化学上，其是ACC的盐。由于L-赖氨酸和ACC的增效的粘液溶解活性，该药物表现出具有优于其母体分子ACC的活性。此外，该药物几乎中性的pH(6。2)使其在肺部的给药具有极低的支气管痉挛发病率，这对酸性ACC(pH2.2)是不可能的情况。由于所需要的肺剂量极高(大约2mg)以及微粉化的药物具有粘性且是粘着的，所以NAL不易配制成可吸入形式，/人而难以产生可再分散的制剂。NAL首先被发展为装有氯氟烃(CFC)的定量吸入器(MDI)，由于这种形式是最容易且最快速地开展临床前研究和首次临床研究。NALMDI每次喷出输送2mg，其中在健康志愿者中，约10%的量能够到达肺部。该制剂的一个主要的不便之处在于患者的依从性，这是由于需要多达12次的喷出才能获得所需要的剂量。此外，CFC气体从药品中渐次移除伴随着在大部分的患者群体(12)中遇见的协同问题，促使开发NAL的新型植物制剂形式。选择干粉吸入器(DPI)制剂来解决与MDI的依从性的问题，并且使其与最佳的、可再现的和令人舒适的方法相结合以将药物对最广泛的、可能的患者群体进行给药，包括年幼的孩子在内。NAL的DPI制剂涉及使用非常规的乳糖(通常被保留以便直接压制片剂)，即滚筒干燥的(RD)无水/3-乳糖。当使用单剂量DPI装置进行体内测试时，该粉末制剂产生的细颗粒部分(FPF)为标称剂量的至少30%,即是使用MDI时的三倍。该方法可与氟喹诺酮抗生素联合用于共给药或用于以固定联合给药形式进行抗生素治疗。除了粘液溶解活性以外，在嚢性纤维化(CF)患者的气道内过多的中性粒细胞弹性蛋白酶活性导致越来越严重的肺损害。用还原剂使弹性蛋白酶上的二硫键断裂可改变其酶活性。研究三种天然存在的二疏醇还原系统对弹性蛋白酶活性的作用l)大肠杆菌硫氧还蛋白(Trx)系统、2)重组的人石克氧还蛋白(rhTrx)系统以及3)二氢碌u辛酸(DHLA)。Trx系统由Trx、Trx还原酶和NADPH组成。如弹性蛋白酶活性的分光光度测定所示，两种Trx系统和DHLA抑制存在于CF痰液的可溶相(solublephase)(sol)中的纯化的人中性粒细胞弹性蛋白酶和促弹性组织离解活性。除去三种Trx系统组分中的任一组分阻碍了抑制作用。与单碌u醇N-乙酰半胱氨酸和还原的谷胱甘肽相比，二^e克醇显示出更好的弹性蛋白酶抑制作用。为了使Trx简化为研究工具，合成稳定的还原形式的rhTrx并将其用作单一的组分。在没有NADPH或Trx还原酶的情况下，还原的rhTrx抑制纯化的弹性蛋白酶和CF痰液可溶相中的弹性蛋白酶。由于Trx和DHLA具有粘液溶解效果，所以我们研究在进行粘液溶解处理(mucolytictreatment)后弹性蛋白酶活性的变化。用还原的rhTrx、Trx系统、DHLA或DNA酶直接处理未加工的CF痰液。Trx系统和DHLA未增加弹性蛋白酶活性，而还原的rhTrx处理将可溶相中的弹性蛋白酶活性增加了60%。相反，DNA酶处理后，弹性蛋白酶活性增加了190%。Trx和DHLA限制弹性蛋白酶活性的能力与其粘液溶解效果相结合，使这些化合物潜在治疗CF。此外，存在于嚢性纤维化(CF)患者的痰液中的，但是不存在于正常气道液体中的F肌动蛋白束和DNA束促使痰液的粘弹性改变，该痰液的粘弹性抑制被感染气道液体的清除并使CF的病状恶化。改变这些不利性质的方法之一是使用将DNA酶解聚为组成单体的DNA酶和将F肌动蛋白切断成小片段的凝溶胶蛋白，除去这些丝状聚集体。DNA和F肌动蛋白上的高密度的负表面电荷表明多化合价的阳离子，例如组蛋白、抗微生物的肽以及普遍存在于气道液体中的其它正电荷分子，可使这些仅显示出强的静电排斥的丝状体束稳定。此外，事实上，现已观察到，加入组蛋白H1或溶菌酶后形成的DNA束或F肌动蛋白束被诸如聚合的天冬氨酸盐或谷氨酸盐等可溶的多化合价阴离子有效溶解。聚天冬氨酸盐或聚谷氨酸盐的加入也使得CF痰液中的含有DNA和肌动蛋白的束分散并且将这些样品的弹性模量降低至相当于用DNA酶I或凝溶胶蛋白处理后得到的水平。当将聚天冬氨酸加入到含有用组蛋白H1形成的DNA束的样品中时，加入的聚天冬氨酸也增加了DNA酶的活性。当将聚天冬氨酸加入到CF痰液中时，其显著减少了细菌的生长，这表明了内源性抗菌因子的活化作用。这些发现表明，可溶的多化合价阴离子单独地或与其它粘液溶解剂的组合具有选择性地离解CF痰液中形成的大束带电荷的生物聚合物的潜能。因此，NAC、未分段的组蛋白、还原的谷胱甘肽、二硫醇、Trx、DHLA、其它单硫醇、DNA酶、a链道酶、高渗制剂(例如大于约350mOsmol/kg的重量克分子渗透压浓度)、诸如聚合的天冬氨酸盐或谷氨酸盐的多化合价阴离子、糖苷酶和其它上述所列的实例能够与氟会诺酮抗生素和其它粘液溶解剂联合用于气溶胶剂给药，以通过减少痰液粘性获得较好的分布来改善抗菌活性、通过改善肺功能(来自改善痰液流动性和黏膜纤毛的清除率)来改善临床结果、以及降低来自免疫炎性应答的肺组织损伤。实施例下列实施例致力于更全面地描述使用上述发明的方案，以及提出了实现本发明各方面的最佳方案。应理解，这些实施例决不用于限制本发明真正的范围，而是为了示例性的目的提出这些实施例。实施例l一高局部浓度、短持续时间的气溶胶氟喹诺酮暴露诸如左氧氟沙星的氟喹诺酮类药物的气溶胶给药在大鼠和人的上皮衬液(ELF)中产生高浓度。然而，现已观察到该浓度在给药后迅速下降。为了确定短持续时间、高浓度的左氧氟沙星在铜绿假单胞菌(P.flen/g/mwa)(PA)的治疗中是否有效，因此进行研究来测定其对该生物体在不同条件下生长的各种菌抹的杀菌活性。选择这些菌林是在已知嚢性纤维化(CF)肺中的环境和PA生长的基础上进行的。铜绿假单胞菌(P.aen/g/"o^)的四种同基因株用于这些试验(表2)。表2.用于时间-杀菌试验的PA菌株菌株基因型左氧氟沙星MICOig/ml)PAM1020wt0.25PAM1032wa/51PAM1020是亲代野生型菌4朱(parentwild-typestrain),PAM1032包含wa/万突变，由于能够将左氧氟沙星逐出细胞的MexAB-OprM流出泵的过表达，该突变导致左氧氟沙星耐药性增力口。实验l.左氧氟沙星对指数生长的细胞的活性才法財儲务在35。C下，使菌抹在Mueller-Hinton肉汤(MHB)中需氧生长过夜。然后，将培养物按1:1000的比例在100ml的新鲜MHB中进行稀释，使其生长至OD6Q()~0.3,以达到CFU/ml~108。将10ml的该培养物移至50ml烧瓶中，每一烧瓶含有10ml预加温的MHB肉汤和适当浓度的左氧氟沙星(是暴露浓度的2倍)。对所有的菌才朱处理IO分钟、20分钟、40分钟、80分钟和160分钟。以下浓度的左氧氟沙星(ug/ml)用于PAM1020和PAM1032的暴露16、32、64、128和256。将所有菌冲朱在每一浓度下处理10分钟、20分钟、40分钟、80分钟和160分钟。译勿應炎时确定在合适的时间，将1ml的每一暴露培养物离心分离2分钟，用1ml的不含药物的MHB对所述片状沉淀洗涤两次，并在1ml的MHB中重新悬浮。通过液滴(10ul)平板菌落计数法将连续稀释的样品(一式两份)接种在MHB平板上来计算活细胞数。；险测限为100CFU/ml。杀菌作用被记录为相对于抗生素暴露开始时的细胞计数所计算的对数减少。使用相对的抗生素浓度(相对于对应菌抹的MIC)。抗生素暴露开始时的细胞数目如表3所示。表3.初始细菌暴露时的细菌数<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>结果对于最易感的菌抹，PAM1020,在用浓度相当于256倍MIC的左氧氟沙星(测定为64ug/ml)孵育IO分钟后达到最大杀菌作用(活细胞数减少了5.5个对数)。使用最低测试浓度(16ug/ml或64倍MIC)，杀菌作用就已达到5个对数(图4A)。对于菌抹PAM1032，只要达到大于128倍MIC的浓度(128ug/ml),IO分钟的暴露就足以导致最大杀菌作用(大于5个对数)。在短持续时间暴露时(IO分钟或20分钟)，观察到浓度小于128倍MIC时杀菌作用较差。在较长的暴露时间时，相当于16倍MIC以及大于16倍MIC的浓度导致了相似的最大杀菌作用(图4B)。这些结果表明，在短持续时间暴露于高浓度的左氧氟沙星后，有效杀灭对数期的铜绿假单胞菌细胞。实验2.左氧氟沙星对稳定期细胞的活性才法耕麵务在35。C下，使菌林在Mueller-Hinton肉汤(MHB)中需氧生长过夜(总共350ml)。对过夜的培养物离心分离并过滤上清液后，得到用过的培养基。将培养物在用过的培养基中稀释至OD=0.3。相同的培养基还用于制备多种浓度的抗生素(同试验1)。4處抗生素浓度、暴露时间和活细胞数的确定与实验1相同。潜^抗生素暴露开始时的细胞数如表4所示。表4.初始细菌暴露时的细菌数<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>对于PAM1020的稳定期细胞，在相当于64倍以上的MIC的最低浓度(16ug/ml)下且在最短暴露持续时间为IO分钟时，观察到最大杀菌作用(图5A)。然而，PAM1032显示出清楚的剂量依赖性杀菌作用，在浓度为64倍MIC下、在短暴露时间时获得最大杀菌作用(4个对数)。延长暴露时间不会产生更大程度的杀菌作用。然而，需要较低浓度的药物以在较长的暴露时间实现相同的杀菌作用(图5B)。然后，我们比较了在使用不同浓度的左氧氟沙星处理10分钟或160分钟后PAM1020和PAM1032的再生长。在相应处理后，用不含抗生素的培养基洗涤细胞两次。将150jtd的细胞接种在96孔板中并使用SpectraMax(MolecularDevices)在A柳下连续监测其生长。结果如图6A-6D所示。结果显示，无论使用高浓度的左氧氟沙星对细胞处理10分钟或160分钟，在近乎相同的时间，均可观察到两种菌抹的再生长。这些结果进一步支持了用高浓度左氧氟沙星进行短持续时间处理的效能。试验3.左氧氟沙星对在限氧条件下生长的细胞的活性才法使过夜的培养物在Mueller-Hinton肉汤中需氧生长过夜，然后在MHB中按1:10000的比例稀释，将其装入生长烧瓶至接近顶部。在37。C下，在不振荡的情况下，使培养物生长至OD0.3。在这些条件下，需要平均约20小时到达OD-0.3,与之相比较，在通气(250ml烧瓶中装有50ml培养基，剧烈振荡)条件下需要5小时到达OD-0.3。据分析显示，OD:0.3对应于对数生长末期。除了减少通气外、抗生素浓度、暴露时间和活细胞数的确定均与实验1和2中相同。錄果在抗生素暴露初期的细胞数如表5所示。表5.初始细菌暴露时的细茵数<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>在PAM1020的情况中，在用最低浓度的左氧氟沙星暴露最短的持续时间(10分钟)后实现几乎最大杀菌作用(4个对数对在正常通气下观察到4.5个对数)(图7A)。在PAM1032的情况中，在暴露10分钟或20分钟时可观察到剂量依赖性杀菌作用，在浓度相当于128倍至256倍的MIC时观察到最大杀菌作用。对于较长的暴露间隔，可观察到略微更强的杀菌作用(小于1个对数差)(图7B)。这些数据显示，在限氧条件下，在用高浓度的左氧氟沙星进行短持续时间暴露后，处于对数生长末期的细胞被有效杀灭。实验4.左氧氟沙星对CF痰液中的PAM1032的活性才法使菌抹PAM1032的细胞(MIC=1ug/ml)在MHB中生长到OD=l(生长的指数末期/稳定前期)，然后在IO倍浓缩的MHB中浓缩10倍。再将10ul细胞加入到96孔圆底板中的90ul痰液或水中，使MHB恢复到其最初浓度。在37。C下将定量板(Quantitationplate)预加温5分钟并加入不同浓度的左氧氟沙星(512ug/ml、128ug/ml、32ug/ml、8ug/ml、2ug/ml和0.5ug/ml)。在适当的时间，将10ul的每一处理培养物在MHB中稀释100倍以使保留的左氧氟沙星最小化。通过液滴(IOul)平板菌落计数法将连续稀释的样品接种在MHB平板上来计算活细胞数。检测限为104CFU/ml。将杀菌作用记录为左氧氟杀菌处理后存活的起始接种物的百分数。结果如图8A和8B所示。潜果结果显示，虽然痰液轻微地影响了左氧氟沙星的杀菌程度，但是在高浓度的抗生素进行短持续时间处理后，仍观察到左氧氟沙星在痰液中快速且广泛(高达5个数量级)的杀菌作用。实验"5).左氣氟沙星对PAM1032的集落生物膜的活性才法使集落生物膜生长在置于MHB平板上的聚碳酸酯膜过滤器(直径，25mm;Poretics，Livermore，CA)上。PAM1032的过夜培养物被稀释至OD二0.3，然后在新鲜的MHB中按1:100的比例稀释。将5ul的该培养物放置在该膜过滤器上。在37。C下将细菌孵育48小时(成熟生物膜)。4處生长后，将过滤器放入含有3ml盐水或3ml的盐水与128ug/ml和1024ug/ml的左氧氟沙星的试管中。对每一试管处理10分钟和80分钟。在孵育时间逝去前约5分钟时，为了分离细胞，将试管剧烈涡旋(A)或声处理并涡旋(B)。对lml的每一暴露培养物离心分离2分钟，用1ml不含药物的MHB将该片状沉淀洗涤两次，并再悬浮于1ml的MHB中。通过液滴(IOiil)平板菌落计数法将连续稀释的样品接种在MHB培养板上(一式两份)来计算活细胞数。结果如图9所示。潜来数据显示，在使用最低测试浓度的左氧氟沙星(128倍MIC)处理IO分钟后得到最大杀菌作用(约2个对数)。在更高的左氧氟沙星浓度下，未观察到额外的杀菌作用。这些数据表明，与对数期或稳定期的细胞相比较，集落生物膜对杀菌作用更耐药。然而，在左氧氟沙星中暴露IO分钟后，实现对生物膜的观察到的最大杀菌活性(在这些条件下，99%)。实验5.模拟的短期、快速气溶胶给药，在体外药效学模型中输送高浓度的药物暴露感染的体外药效学模型使得正在生长的细菌接种物暴露在浓度变化的药物中，如同在体内发生。该方法的优点在于人体内药物的血清浓度对时间的关系图可在实验室中被体外模拟，以确定药物和靶病原体的最佳暴露图语(即，剂量和给药间隔)。以下的报道描述了被设计用于确定Cmax和AUC的实验，这提供了氟喹诺酮的气溶胶给药后的最大杀菌效果。#存养才法4染时琳#秀炎夢模藝体外药效学模型是由中央隔室(类似"血清，，隔室)和周边("血管外的")隔室构成。周边隔室是由与中央隔室相连排列的人造毛细管单元(artificialcapillaryunits)(Unisyn,Hopkinton，MA)构成。每一毛细管单元具有分子大小保持为约10,000MW的一束小的半渗透的纤维，以使得营养素通过而阻止细菌通过。在调节至37。C的干热培养箱中建立所述的完整系统。用Mueller-Hinton肉汤将中央隔室和外周隔室充满。每一外周隔室(毛细管单元和管系)含有约23ml的生长培养基。将细菌引入到模型的外周室中并在药物的第一次"给药"前，使其生长2小时。药物剂量向中央隔室给药并通过蠕动泵被泵至外周室。根据一级消除(firstorderelimination)(半衰期)，通过调节至预期清除率的另一蠕动泵引入的不含药物的培养基稀释中央隔室，使模型中的浓度降低。在不同的间隔从外周隔室采集样品(0.3ml)来确定药物和细菌的浓度。从外周隔室采集样品并通过HPLC来测定样品的药物浓度。铜绿假单胞菌CPsew(iowo"waen/g/"osa)PAM1032和PAM1582。这些菌4朱对左氧氟沙星的MIC分别是1.0|ig/ml和32pg/ml。耕嫌务在35°C下，使菌林在Mueller-Hinton肉汤(MHB)中需氧生长过夜，并在新鲜的MHB中次培养，并在35。C下再孵育2小时。2小时后，将接种物进一步按1:1000的比例稀释，以使最终浓度达到约1.0x106CFU/ml。在所得的稀释液，取2.3ml注射入中空纤维生物反应器的每一外周室内(Unisyn,Hopkinton，MA)。秀浙^力夢将左氧氟沙星的半衰期调节至10分钟，其等同于在将左氧氟沙星的气溶胶输送至人的肺隔室后所观察到的半衰期。在两次实验中，目标Cmax为1000pg/ml和600pg/ml。赵如被作为目标的，对于实验5,所述才莫型显示出左氧氟沙星半衰期为IO分钟，Cmax为1000pg/ml。相比4支，对实验6进行调节以获得与实验5相同的半衰期，但是目标Cmax为600/xg/ml。这两种方案的杀菌效果与Cmax相关。在Cmax为1000pg/ml的实验5中，所观察到的最大杀菌效果为PAM1032在10分钟内的细菌计数减少了5个对凄t，PAM1582在20分钟内的细菌计数减少了4个对数，且在实验的剩余2个小时内未观察到再生长(图10)。相反，尽管用于实验6中的Cmax为600|ig/ml使PAM1032的细菌计数维持5个对数的减少，但是即使用30分钟来代替实验1所观察的10分钟，在45分钟后^L察到PAM1582的细菌计凄t减少了仅3个对数(图11)。此外，在2小时实—睑窗口结束之前，PAM1582显示出初始的再生长。结论使用Cmax为600^g/ml和1000)ig/ml时，左氧氟沙星对MIC为1pg/ml的菌4朱能产生高达99.9999%的细菌减少。然而，Cmax为600ng/ml时，最大杀菌活性需要3倍多的时间。用Cmax为600pg/ml时，左氧氟沙星对MIC为32ng/ml的菌林也能产生高达99.9999%的细菌减少。然而，达到最大效果的时间是45分钟。相反，Cmax为1000lug/ml时，左氧氟沙星能产生高达99.999%的该耐药菌抹的细菌减少，并将获得最大效果的时间减至20分钟。根据这些结果，浓度极高的但短持续时间的左氧氟沙星暴露在烧瓶和中空纤维模型中产生快速且持续的杀菌作用。综上所述，上述结果表明，左氧氟沙星或其它氟喹诺酮类药物的人ELF或痰液的初始浓度达到800ng/ml就足以实现对由PAM1582(MIC为32lag/ml)所代表的MIC99群体的上述抗生素效果。实施例2—抗菌氟喹诺酮类药物的气溶胶性质的测定序言K)03061目的.这些研究的目的在于将通过气溶胶剂给药用于治疗肺部细菌感染的各种氟喹诺酮类药物雾化来评价配制和输送能力。被评价的氟喹诺酮类药物如表6所示。表6.被测试的氟全诺酮类药物<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>奥比沙星22ND>32兽医学培氟沙星322〉32〉32欧洲曲伐沙星0.250.068>32已撤回在其有效性、批准状况和抗微生物特性的基础上选择这些氟唾诺酮类药物。所有测试的氟会诺酮类药物是目前已被美国批准的或已批准但由于多种不良反应而随后被撤回的药物。此外，用于兽医学应用的多总氟喹诺酮类药物也已被评估。在造成呼吸道感染的细菌性病原体中，铜绿假单胞菌(Pa)和耐曱氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是用氟喹诺酮类药物治疗所最难治愈的病原体。肺炎链球菌(Sp)大概是造成呼吸道感染的最重要的病原体，众多报道表明了这些细菌中存在高比率的氟喹诺酮耐药性。Pa的MIC9o范围为4pg/ml至32pg/ml，Pa和MRSA的MIC90范围为2pg/ml至>32|ug/ml。环丙沙星、左氧氟沙星、吉米沙星和加替沙星对(vs)吉米沙星和莫西沙星分别是对Pa和MRSA的最有效的氟喹诺酮类药物。表7包含了一列进行潜力评估的另外的氟喹诺酮类药物。列表中在微生物学上最令人感兴趣的化合物是由于不良反应被中止的克林沙星和奥鲁沙星，以及处于III期临床实验的西他沙星。表7.进行潜力评估的氟喹诺酮类药物<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>这两个表格中的氟喹诺酮类药物代表了气溶胶氟喹诺酮备选药物的一部分选项。多种有效的处于临床开发初期的氟喹诺酮类药物也可能是未来研究所感兴趣的，例如DX-619和DW-286。用于进行雾化的具体的物理化学考虑因素包括水溶性、粘性和表面张力。药物的水溶性应当有利地足以达到或超过最小给药需求。装载的药物浓度也影响输送时间。较长的输送时间在商业上是不接受的或可能导致患者依从性低。虽然较长的输送时间可有效改变AUC形状，但是根据非限制性实例，现已发现PARIeFlow装置在小于5分钟内给予4ml的左氧氟沙星水溶液。此外，使用这类高效装置，高浓度的左氧氟沙星能够在时帧内输送本发明所述的有效剂量，进一步能够实现最佳的氟喹诺酮治疗所需的快速给药、高浓度药物需求。在氟喹诺酮类药物的情况中，pH直接影响溶解性。通常，随着pH在1.5至6.5范围内增加，溶解性显著降低。由于pH也影响患者耐受性(见下文)，因此通过气溶胶剂进行肺部输送的最优选的氟喹诺酮具有一定的溶解度和pH水平。出于可行性研究的目的，在计算治疗剂量和可利用的雾化器的输送度量(deliverymetric)的基础上，在pH为4.5或大于4.5下，将目标溶解度设定为10mg/mL或大于10mg/mL。为了高于防突变浓度(MPC)，气溶胶剂给药后，氟喹诺酮在感染部位的峰浓度有利地达到约100|ig/ml至约1000ng/ml，保持在感染性生物体的MIC之上。基于这些考虑因素，处于该治疗相关范围内的最小剂量被设计为至少约30mg至40mg的适于呼吸的输送剂量(RDD)。给定左氧氟沙星在人的肺中的相对半衰期，通过在高效振动筛装置中使用负荷剂量为约2mL体积中含有至少约100mg左氧氟沙星(约50mg/mL)，可获得通过雾化作用的该剂量的实际效果，该高效振动筛装置以其最大性能效率运转，在小于4分钟内输送该剂量。标准的超声波雾化器或喷射式雾化器可以要求负荷剂量为约5mL的体积中含有至少约400mg(约80mg/mL)。然而，这些效率较低的装置的给药速率不足以获得高局部浓度和短持续时间暴露。通过将左氧氟沙星以干粉形式给药也可获得相似的有效剂量，其中左氧氟沙星的快速溶解性质可允许迅速溶出，产生这些期望的可溶性药物浓度。然而，可选择的浓度或氟查诺酮AUC形状图谱的改变是所期望的。或者，虽然水溶性是重要的，但是可以合理地预测利用颗粒或配位技术的制剂能够实现溶解性较低的氟4r诺酮类药物的雾化。不幸地是，更复杂的制剂增加了药物开发的复杂性和成本，以及在喷射雾化器和超声雾化器的情况中，输送效率显著减少，并且限制了将其它设计要素引入最终药品中的能力。对于振动筛装置，除了药物溶解性外，雾化也对药物制剂的表面张力每丈感。因此，在一实施方案中，在配制过程中，通过改变药物浓度、赋形剂浓度和/或加入表面活性剂来调节表面张力。除了影响有效雾化的因素外，还考虑关于患者耐受性和依从性的其它因素。根据非限制性实例，这些因素可包括重量克分子渗透压浓度、pH和味道。重量克分子渗透压浓度影响在呼吸道中的急性耐受性，对于大多数药物，在配制过程中可使重量克分子渗透压浓度最优化。同样地，气溶胶剂的pH也对耐受性起作用，然而仅当制剂pH小于4.5时，其对耐受性起消极作用。因而，由于pH直接对氟喹诺酮的溶解度起作用，所以因溶解度而要求pH小于4.5的氟会诺酮类药物可能是不良耐受的。最后，氟喹诺酮的味道能够影响良好的患者依从性。已知氟喹诺酮类药物通常带有令人不愉快的、有时甚至非常强烈的味道。虽然存在可以掩蔽不良药物味道的可利用的技术，但是这些技术增加了开发的复杂性和成本，并且其在氟唾诺酮类药物的情况中可能不是完全有效的。因此，与pH相似，在判断氟喹诺酮是否适用于雾化时可考虑味道因素。测试溶液的制备和表征/人众多来源购买抗生素，如表8所示。表8.氟喹诺酮测试溶液的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>a.LKT:LKT实验室。LG:LG化学。NA.难以获得的来源b.测试物质的纯度。描述为GMP或API百分数。c.25mg/ml溶液。将每一抗生素在无菌塑料管内称重2mg至20mg样品并用一定体积的无菌水进行配制以得到10mg/mL的抗生素溶液或悬浮液。进一步处理前，在室温下将样品孵育约IO分钟并偶尔混合。孵育期后，观察抗生素溶液的可见外观，结果如表9所示。五种受试的氟喹诺酮类药物显然是可溶的，无色或浅黄色。八种氟全诺酮类药物显然是不溶的，出现云雾状(细颗粒)、不透明(密集的细颗粒至中等颗粒)或混浊(厚的大颗粒浆液)，在所有的情况中具有明显的沉淀物。测定这些初始溶液的pH，其范围为3.5至7.0。用1NHC1滴定不溶的溶液至明显溶解的程度，并测定被增溶的溶液的pH。在马波沙星、司帕沙星和妥舒沙星的三种情况下，pH1.5时未达到溶解度，停止进一步加入酸。除氧氟沙星外，这些滴定过的溶液的pH为1.5至3.0。表9.氟喹诺酮溶液特性<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>a.NR:无需pH调节。在pH>4的初始溶液中，氟全诺酮是可溶的。pH调节后，再进行IO分钟孵育期并偶尔混后，在进行气溶胶剂耐受性和味道实验前，确定溶液的最终外观。结果如表10所示。表IO.氟喹诺酮最终溶液的外观<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>6氧氟沙星5.2+LY+/-无了洛美沙星4.2+C+/誦无至极小8马波沙星1.5—w++9奥比沙星1.7+c无略微10培氟沙星4,5+c无略微11司帕沙星1.5—DY+++++++12妥舒沙星1.5—W+++++13曲伐沙星4.2+c+略微Y=黄色；LY=浅黄；VLY=极浅的黄色；DY=深黄；C=无色;W=白色。化合物(在pH为4.5或pH大于4.5下，10mg/mL)为左氧氟沙星、吉米沙星、莫西沙星、氧氟沙星和培氟沙星。左氧氟沙星、氧氟沙星和莫西沙星显示出最佳的溶解度/pH特性。味道和耐受性评估进行两种评估以确定氟喹诺酮溶液关于p未道和耐受性方面的适合性。首先，在口腔味觉试验中，通过直接将所述物质置于舌头的中前部，在个别的、^:康人类志愿者中测定20^L部分的测试样品的味道。然后在1分钟内对味道进行监测。对制备的初始溶液和pH调节后的最终溶液进行该试验。数据如表ll所示。表ll.氟喹诺酮的口腔味觉试验编号氟会诺酮初始溶液最终溶液1力口替沙星中度的苦的、令人不愉快的味道，微香强烈的苦的、令人不愉快的杏仁p未，强烈的余p未2吉米沙星具有强烈余味的极苦的、令人不愉快的味道，未做<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>pH的降低通常具有增强溶液的味道特性的作用。加替沙星、吉米沙星、环丙沙星、奥比沙星和曲伐沙星在味觉实验中是最不值得期待的。在受试的氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星是在测试浓度下，就味道而言可耐受的唯一氟喹诺酮。洛美沙星具有中度的强杏仁样味道，该味道是略微令人不愉快的。在第二实验中，在用PARIeFlow雾化器雾化后，在个别的、健康人类志愿者中确定来自0.5ml等分的测试制剂的小气溶胶剂样品的耐受性和味道(表12)。表12.气溶胶剂氟喹诺嗣的耐受性和味觉试验<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>在奥比沙星、马波沙星和曲伐沙星的情况中，由于溶解度的限制，对其较少部分进行测试。在校准实验中，吸入器产生4.1微米VMD的气溶胶剂输出，其几何标准差(GSD)为1.64微米VMD。除了这些测量外，吸入器产生了54.9。/o的细颗粒剂量(FPD)(小于5微米,的颗粒的喷出剂量的百分比)。在非常短的给药期间以及给药后10分钟内监测药物的耐受性和味道。耐受性参数有以下类型(i)咳嗽、咳嗽感觉或喷咬，(ii)咽喉刺激、咽喉灼热或咽喉发紧，(ii)鼻道或眼的刺激或流出分泌物，(iii)肺部刺激、灼热或紧缩，或呼吸短促，以及(iv)头晕、头痛、恶心或其它全身效应。马波沙星、司帕沙星和妥舒沙星极难溶解以致无法在本试验中评估。对于剩余的受试的氟喹诺酮类药物，在气溶胶剂暴露过程中或气溶胶剂暴露后，经观察，没有出现ii、iii或iv(见上文)类的耐受性效应。加替沙星、莫西沙星、环丙沙星、奥比沙星和培氟沙星均伴随咳嗽。在环丙沙星和奥比沙星的情况中，这种症状可能与溶液的低pH有关。在经测试的氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星在10mg/ml时具有最佳的味道特性。与左氧氟沙星相比较，氧氟沙星、洛美沙星和培氟沙星具有更易辨别的味道，在短期的给药过程中，该味道也是可接受的。氟全诺酮味觉试验的概述和结论在本研究中受试的13种氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星具有适于气溶胶剂给药的优选物理化学性质以及其在受试的氟喹诺酮类药物中显示出最佳的急性耐受性(表13)。左氧氟沙星还被公认为对可吸入的病原体具有最佳的抗微生物特征镨的氟喹诺酮类药物之一，且对于铜绿假单胞菌感染的治疗，相较于环丙沙星，左氧氟沙星具有最高的体内效能。表13.对于雾化的总体适合性<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>氧氟沙星、洛美沙星和培氟沙星显示出比左氧氟沙星更低的溶解性并且在10mg/mL时，比左氧氟沙星更强的味道。氧氟沙星的效力比左氧氟沙星低1倍，以及洛美沙星和培氟沙星的效力比左氧氟沙星低3倍。较高浓度的这些抗生素具有优选的效力以及15分钟以内的给药时间。在以相似的方法进行的单独研究中，对诺氟沙星进行测试并且发现，除了对革兰氏阳性病原体具有明显更低的活性外，诺氟沙星具有与加替沙星极为相似的溶解度、味道和效力特征谱。左氣氟沙星和吉米沙星的气溶胶盐制剂的味道试验基于上述研究结果，左氧氟沙星及其外销旋化合物氧氟沙星，以及吉米沙星和更小范围的加替沙星和诺氟沙星能够用于肺部抗菌治疗的气溶胶剂给药。为了进一步测试左氧氟沙星和吉米沙星的味道和急性耐受性(咳嗽感觉和咳嗽)特性，用不同的有机酸和无机酸制备若干制剂，并用上述方法进行测试。通过以下步骤制备溶液先将500mg的左氧氟沙星加入10ml的水中，或者将500mg的吉米沙星加入20ml的盐水中(由于溶解性限制)，用HCl或有机酸滴定pH至约6.5，然后用氯化钠调节含有左氧氟沙星的溶液的重量克分子渗透压浓度至约300mOsmol/kg。受试的制剂如表14所示。在小心控制的、交头接耳(head-to-head)、全盲测试中，采用上述相同的方法用3名健康人类志愿者测试这些制剂，左氧氟沙星的浓度为50mg/mL，吉米沙星的浓度为25mg/mL。结果如表15和16所示。这些结果显示，与左氧氟沙星的乙酸、乳酸和酒石酸制剂相比，左氧氟沙星的盐酸、柠檬酸和抗坏血酸制剂具有良好的味道和耐受性。此外，这些左氧氟沙星制剂比对等的吉米沙星制剂具有更好的p未道和耐受性。对于吉米沙星，与吉米沙星的HC1和抗坏血酸制剂相比，其柠檬酸制剂具有良好的味道和耐受性，随着进一步的制剂精制，吉米沙星的柠檬酸制剂能够用于气溶胶剂给药。表14.左氣氟沙星和吉米沙星制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表15.50mg/mL的左氣氟沙星制剂的气溶胶味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表16.25mg/mL的吉米沙星制剂的"未道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>另外的气溶胶左氣氟沙星制剂的味道测试为了进一步以系统方法测试另外的左氧氟沙星赋形剂组合的味道和耐受性性质，制备一系列制剂并进行测试。所述制剂被列于表17中。它们包括糖、盐、甜味剂和其它赋形剂，通过如下方法制备制剂将左氧氟沙星和水混合，加入表17列出的赋形剂，以及如果需要，用稀释的HC1滴定至所期望的pH，这些研究中的重量克分子渗透压浓度未净皮最优化。然而，^吏用AdvancedInstrumentsModel3250渗透压剂来测定重量克分子渗透压浓度。对250jtiL样品实施的该测量依靠冰点降低来测定重量克分子渗透压浓度。在小心控制的、交头接耳、全盲方法中，采用上述相同的方法用3名健康人类志愿者进行一系列试验(A-G)来测试这些制剂。所有试验均以全盲方式进行。试验结果(表19-25)如下所述。使用如下的评分系统(表18)。r003361试-睑A:甜味剂、二^f介金属盐和表面活性剂的味觉试-睑。该试验包括甜味剂、钙盐和镁盐以及表面活性剂(即，甘油和PS-80)。如表17所示，所示的含有甜味剂的制剂微苦且具有金属味。人造甜味剂似乎产生苦味，该苦味区别于另外观察到的苦味。更显著地是，相对于对照，含有CaCl2的制剂具有最大改良的味道(MgCl2未在本实验中进行测试)(表19)。「003371试-验B:在氯化钓存在下单糖和二糖的味觉试验。本实验所筛选的所有制剂均是良好耐受的并且其味道比对照样品更好。同时含有钙盐和糖的制剂比单独含钙盐或糖的制剂效果好，这表明这些化合物通过不同机理改善味道。在这些制剂中，5。/。CaCl2+7.5。/。葡萄糖的效果最好。应注意，乳糖以比其它糖更低的浓度存在(表20)。表17.含有多种赋形剂的左氧氟沙星制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表18.味觉试验评分系统<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>1.5轻微的苦/金属味咳嗽感，；微咳1.751.5至2中间-2中度的苦/金属味咳嗽感，中度咳嗽2.252至2.5中间一2.5强烈的苦/金属味2.752.5至3中间-3极强的苦/金属味咳嗽感并强烈的咳嗽4极强的苦/金属味以及其它不可接受的味道咳嗽感，强烈的咳嗽以及其它刺激表19.含有甜味剂、二价金属盐和表面活性剂的左氣氟沙星制剂的味道和耐受性试味员123中位数赋形剂味道耐受性味道耐受性味道耐受性味道耐受性天冬甜素(0.1%)21.25212121三氯蔗糖(0.1%)211.7512121蔗糖(7.5%);NaCl(0.225%)212.2522工葡萄糖(5%)1.522.512121甘油(5%)2.2512.2512.512.31PS-80(0.1%)1.7512,2512.512.31CaCl2(5%)1.2511.51.5211.51MgS04(5%)1.51.52.52.52.512.51.5对照-A(0.225。/。NaCl)31312.5131表20.左氣氟沙星CaCl^制剂的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>「003381试验C:在氯化镁存在下单糖和二糖的p未觉试验。如上所述，本实验所篩选的所有制剂均具有良好的耐受性并且其味道比对照样品更好。同时含有镁盐和乳糖的制剂似乎比单独含镁盐或乳糖的制剂效果略微更好。本实验证明，与二价金属盐和单糖组合在改善味道方面是有效的(表21)。表21.左氧氟沙星MgCl^制剂的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>r003391试验D:在疏酸镁存在下单糖和二糖的味觉试验。与含有氯化钙和氯化镁的制剂一样，含有硫酸镁和葡萄糖、蔗糖或乳糖的制剂的味道比对照样品更好。该实验再次证明，与二价金属盐和单糖组合可改善p未道(表22)。表22.左氧氟沙星MgSO^制剂的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>「003401试验E:在低pH和高pH时、在葡萄糖存在下二价金属盐的味觉试验。在本实验中，在低pH(<5.5)和高pH(〉6.0)下，测试葡萄糖与三种二价阳离子盐中的每一种进行组合对味道和耐受性的效果。在较高的pH下观察到轻微的但始终如一的味道改善(表23)。表23.左氧氟沙星CaCl二制剂在低dH和高dH下的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>「003411试验F.单糖和二糖的味觉试-验。本实验中筛选的所有制剂均具有优良的耐受性并且其味道比对照样品更好。三种糖在5%时均比对照更好，乳糖在2.5%时比对照更好，但味道不如为5%时一样好。该实验再次再次证明，单糖改善味道(表24)。表24.左氧氟沙星糖制剂的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>「003421试验G.在乳糖存在下左氧氟沙星CaCb制剂的味道和耐皇。在本实验中，左氧氟沙星与不同浓度的氯化钙和乳糖进行配制(表25)。正如通过一系列实验所指出的，相对于对照制剂，含有二价金属盐和糖的所有制剂的味道和耐受性均有所改善。最重要地是，在5%乳糖存在下，5%的氯化钙或2.5%的氯化钙在减少左氧氟沙星苦味方面是最有效的。进一步降低这些赋形剂的浓度获得的效果较小。表25.乳糖存在下左氣氟沙星CaCl^制剂的味道和耐受性试味员<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>实施例3—PARILCPlus喷射式雾化器中的气溶胶左氣氟沙星的表征以下研究描述了通过喷射式雾化器向患者给药的左氧氟沙星的气溶胶化输送的潜能。为了完成这个任务，制备简单的左氧氟沙星制剂并且表征喷射式雾化器中的气溶胶剂。这些研究结果如下述概述中所示。使用带有ProNeb压缩机的PARILCPlus气体喷射式雾化器来评估左氧氟沙星吸入溶液(55mg/ml)。使用MarpleMiller沖击器通过阶式撞击(cascadeimpaction)测量喷出的剂量、粒度分布和细颗粒级分。上述参数用于评估气溶胶化药物的体外性能。MarpleMiller研究J的.为了测定粒度分布和评估患者可能吸入(可吸入级分)的药物量。第二个目的是为了评估喷出的剂量，其为离开雾化器的左氧氟沙星的量。「003461方法.配方55mg/ml左氧氟沙星、120mM氯化物、70mM钠、pH6.7。根据最大溶解度确定配方，该最大溶解度允许6ml中含300mg的剂量以及中性pH。将5.5ml的左氧氟沙星制剂加入到带有ProNeb压缩机的PARILCPlus空气喷射式雾化器中。雾化器杯含有总共为302mg的左氧氟沙星。雾化器与MarpleMiller冲击器(MMI)嵌入连接，其以601/min的气流速度运转。使每一雾化器运转至干(通过目视检查15分钟，判断无气溶胶产生)。气溶胶化后，拆卸MMI，用流动相(90/10CAN:水)从USP进入口、每一冲击器收集杯(阶段)和玻璃纤维过滤器中定量提取左氧氟沙星。结果如表26所示，从MMI实验中回收的总平均量为170.2mg。预期的回收量为302mg。这表示总回收率为约57%，这不符合基于撞击研究的通常可接受的说明(85%至115%的总回收率)。发现该差异归因于左氧氟沙星非特定地附着在LCPlus雾化器装置。离开雾化器的细颗粒药物的平均百分数为约72%。因此，可吸入的喷出剂量为89.7mg。对于这300mg剂量，j艮i殳在标准潮式呼吸过程中约50%的剂量未被吸入，那么总共约40mg的剂量可被沉积在肺中。然而，假设使用该装置并采取緩慢的给药时间，那么与肺清除的竟争可能阻止足够的左氧氟沙星蓄聚，使其不满足"快速给药、高浓度"给药所需要的最小浓度，该"快速给药、高浓度"给药是提供最大的氟喹诺酮抗微生物活性和预防耐药性所需要的。表26.MarpleMiller沖击器数据设定<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>实施例4—动物模型和氟查诺酮类药物以及氟喹诺酮制剂的评估药物动力学模型将每项研究中的6只大鼠经侧尾静脉给予10mg/kg的单次静脉内緩慢推注剂量或使用微喷雾气溶胶剂发生装置(Pe皿Century,Philadelphia,PA)给予10mg/kg的单次微喷雾气溶胶剂量。在3小时中的不同时间采集血液样本以测定血浆药物动力学参数。给药后，在0.5小时、1.5小时和3小时各处死两只大鼠，以测定肺、支气管灌洗(BAL)以及上皮细胞衬液(ELF)水平。通过HPLC法测定血浆和组织浓度，然后使用WinNonlin拟合数据。数据如表27所示。效能模型在持续通气下，在35。C下使铜绿假单胞菌菌抹PAM1723在Mueller-Hinton肉汤中生长，16小时后，将所述接种物在新鲜的MHB中进行次培养，并在持续通气下使其于35。C再生长4小时。使用预定的平板计数，在600nm下通过吸光度的相关性，将接种物调节至约5x106CFU/ml。通过在第1天和第4天腹腔内注射150mg/kg环磷酰胺(Cytoxan,MeadJohnson,Princeton,NJ)使雄性CFW小鼠(4至6周龄，N-4/组)的中性粒细胞减少。在第5天，在异氟烷麻醉的同时(氧气中含5%异氟烷，4L/min流动)，通过气管内滴注0.05ml的接种物使小鼠感染。感染后2小时，将25mg/kg剂量的每一氟喹诺酮对小鼠进行腹膜内给药或气管内给药。在治疗后1小时和4小时处死小鼠，将其肺部摘除，匀化并接种以测定菌落计数。数据如表28所示。表27.药物动力学模型<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>在大鼠药物动力学研究中，对于所有的受试的氟喹诺酮类药物，氟喹诺酮类药物以及妥布霉素的气溶胶剂给药导致ELFAUC从0.5小时增加至3小时，这表明了气溶胶给药途径对肺部感染产生增加的效能。在小鼠肺部感染模型中，证实了大鼠药物动力学研究所提出的增加的效能。对于所有受试的氟喹诺酮类药物，气溶胶给药途径(气管内或IT)比腹膜内(IP)给药途径产生细菌计数的更大减少，表明观察到增加的效能是由于直接气溶胶剂给药产生的高局部浓度造成的。表28.效能模型<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>a.药物给药途径b.药物给药后的时间实施例5—气溶胶左氧氟沙星在PARIeFIow雾化器中的表征激光粒度测量通过测定喷出颗粒的粒径来表征装置性能。根据非限制性实例，在以下条件下，使用MalvernSpraytec粒度仪可进行左氧氟沙星溶液所喷出的气溶胶剂的粒度测量。对环境条件进行控制以将室温维持在23.0。C至24.0。C、相对湿度维持在42%至45%。将25mg/ml的左氧氟沙星装入配有"40"雾化头的2个PARIeFlow雾化器中。将用于MalvernSpraytec粒度分析仪的软件编程以计算下列信息。A)体积平均直径(VMD),穿过激光束的颗粒的体积平均数。B)几何标准差(GSD),第84个百分位数直径/第50个百分位数直径。C)S5;徵米的颗粒的％,小于5微米的颗粒数的百分比；或者〉1微米且<7微米的颗粒的百分比，1-欽米至7孩么米之间的颗粒数的百分比。将2ml的25mg/ml的左氧氟沙星加入装置中。将装置的吹嘴;故置为在x轴上吹嘴的顶端距光束中心2cm处，并且该吹口在y轴上尽可能地接近激光的光学透镜。环境条件下，通过雾化器提供一定量的偏流以获得20LPM的总的雾化器流量。测量前，开启雾化器，并使其连续运转1分钟。1分钟后开始测量顺序，并以1秒的间隔连续进行测量1分钟。在测量阶段的末期，对这60个记录数据求平均以得到VMD、GSD和S5微米的。/。以及〉1微米且<7微米的％。最后，称重该雾化器以确定输出速率。呼吸模拟研究通过使用呼吸模拟器PARICompas呼吸模拟器，在与自然吸入相似的条件下测定装置性能，该呼吸模拟器被编程为使用每分钟呼吸15次的欧洲标准模式和吸气和呼气的比值为1:1。在环境条件下实施这样的测试，该环境条件可被控制为维持室温在23.0。C至24.0。C、相对湿度在42%至45%。对于该实验，将4ml的25mg/ml左氧氟沙星溶液装入PARIeFlow装置中。开始呼吸模拟并开启雾化器。使所述装置连续运转直至雾化停止。持续时间从开始雾化时计时。雾化后，用已知量的溶剂(dH20)单独洗涤吸入过滤器和呼出过滤器。雾化器杯也被单独地洗涤。为了定量，用分光光度测定法在290纳米的波长下分析单独的洗出液并将得到的浓度转化为含量。使用该定量数据，进行下列分析。A)吸入的剂量(ID),从吸入过滤器中测定的药物总量。B)剩余剂量(RD),雾化结束时从雾化器中测定的药物量。C)细颗粒剂量(FPD),ID乘以可吸入部分(例如，S5微米VMD的颗粒。/。，其取决于用于测定从所选定的装置中喷出的颗粒粒径的方法)。D)持续时间，从开始雾化至雾化结束时的时间。E)可吸入的输送剂量(RDD),10的％，即，例如S5孩吏米VMD的％。表29中的结果表明，使用PARIeFlow装置(表29)，100mg剂量的左氧氟沙星在约4分钟内可能有约34mg的氟喹诺酮沉积在肺隔室中，与之相比4交，来自PARLCPlus装置的300mg剂量在〉15min内输送相等的剂量。根据本发明所描述的"快速给药、高浓度"给药和输送装置，LCPlus的15min输送时间可能不合格，而4分钟给药时间输送35mg至40mg左氧氟沙星符合关于最大氟喹诺酮活性的标准。然而，增加药物浓度以能够更快速给药(例如，在约2min内，2ml的50mg/ml给药输送35mg至40mg左氧氟沙星)更可能符合这些最低要求。此外，更短的给药时间改善了患者给药依从性。此外，应注意，对于吸入法，浓度大于10mg/ml的左氧氟沙星的低渗溶液是令人难以耐受的。表29.左氣氟沙星气溶胶剂的性质aOOms负荷剂量)FPD(%)RDD(mg)VMDGSDOsmo持续时间(分钟)剩余剂量吸入的剂量l-7)nl-7npmmOs/kg3.9±0.124,8±3.461.U1.654.973.833.545.14.71.667土1.0实施例6—气溶胶左氧氟沙星在健康人类个体中的耐受性方法使用产生体积平均直径(VMD)为3.4微米的颗粒，或产生约2微米MMAD(下文中为"AerogenSmall")的AerogenClinical振动筛装置；或使用产生约4.7微米VMD的颗粒(下文中为"PARILarge")的PARIeFlow雾化器来确定在单个的健康志愿者个体中输送气溶胶形式的左氧氟沙星的可行性。将左氧氟沙星以等渗溶液中4.25mg/mL或18.75mg/mL的浓度和以10mg、35mg和55mg的剂量进行测试。结果在第一试验中，使用AerogenSmall雾化器吸入6mL的4.25mg/mL溶液。基于使用呼吸模拟的单独的体外装置表征研究，估计RDD为IOmg。输送时间为22分钟。在给药过程中或给药后，经观察在咽喉、气道或肺中没有可辨别的不良反应，包括咳嗜欠感觉或咳嗽。在给药过程中或给药后，仅有轻微的化学味道。在药物给药后的30分钟监测期内，经观察没有不良反应或味道。在这种低浓度和低剂量，以及緩慢的给药速率时，左氧氟沙星是良好耐受的。在第二试验中，使用AerogenSmall雾化器吸入4mL的18.75mg/mL的溶液。基于使用呼吸模拟器的单独的体外装置表征研究，估计RDD为35mg。药物给药的输送时间为14分钟。尽管剂量增加，但是在给药期间和给药后，急性耐受性可比得上第一次试验。味道较强，这是左氧氟沙星所特有的具有更苦味道/金属化学味道更重的溶液的味道。给药结束后的几分钟内该味道更易辨别，这是左氧氟沙星的另一特征。在第三试验中，使用PARILarge装置吸入4mL的I&75mg/mL溶液。基于单独的体外装置表征研究，估计的RDD为约55mg(使用<5微米的FPD定义)。药物给药的输送时间为约5分钟。尽管与试验2相比，药物的粒径和输送速度显著增加，但是在整个给药期间以及剂量输送后的30分钟观察期内，除了上述提到的味道的急性效应外，在咽喉、气道或肺中未经历不良反应，包4舌咳嗽感觉或咳嗽。药物的尿液回收是暴露的急性测量法，其证实了喷射出的约55mg的可吸入剂量^皮成功输送。这些结果证实了左氧氟沙星在所测试的中间浓度时在人类个体中进行气溶胶输送的可行性，以及表明可以获得为耐受性和味道而进行适当配制的更高的浓度和剂量。实施例7—左氣氟沙星微粉化左氧氟沙星微粉化将干粉左氧氟沙星碱微粉化以侵_使用干粉肺部给药进行高局部浓度暴露治疗、味道掩蔽或AUC形状增加的左氧氟沙星输送。目前被研究的其它方法包括喷雾干燥微粉化技术和原位微粉化技术。该方法也可与其它氟喹诺酮抗生素一起使用，包括但不限于氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、环丙沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、妥舒沙星、帕珠沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、巴洛沙星、司帕沙星、曲伐沙星、依诺沙星、诺氟沙星、克林沙星、格帕沙星、西他沙星、马波沙星、奥比沙星、沙拉沙星、达氟沙星、二氟沙星、恩诺沙星、加雷沙星、普卢利沙星、奥鲁沙星、DX-619、TG-873870和DW-276。潘迷为了表征微粉化左氧氟沙星碱的可行性，进行以下研究。微粉必使用气流磨(jetmill)将左氧氟沙星药物粉末微粉化。微粉化后，将药物粉末收集为两个部分一个部分为5微米至6微米另一部分为更细的部分。研磨前以及研磨后，使用激光衍射技术按照粒径和粒度分布来表征所述药物。通过差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)来评估药物外形的任何变化。使用扫描电子显微镜(SEM)研究颗粒形态学。通过热重分析法(TGA)或KarlFischer(卡尔费休法)测定微粉化前和微粉化后的药物粉末的平衡含水率。通过HPLC评估微粉化过程中药物的任何降解。使用分离条件来测定在微粉化后是否形成任何新的峰。微粉化使用气流磨(GlenMills)将两批左氧氟沙星微粉化。实施方法开发以确定获得所需粒级一a)5微米至6微米和b)2微米至3微米—所需要的微粉化压力。通过SympatecHELOS激光衍射粒度分析仪测定左氧氟沙星的粒径。錄果图12显示了平均颗粒直径(X50)对微粉化压力的图。微粉化前，第1批左氧氟沙星显示的平均颗粒直径为10.6微米。从该图中可以看出粒径随着微粉化压力的升高而减小。需要约120psi的压力以获得2.5微米的粒径。对于第2批左氧氟沙星，其在微粉化前的平均粒径为12.99微米，需要约30psi的压力以获得5.2微米的粒径。粉乂表在i^々潘f趟法-發才法夢使用TAInstrumentDSCQ1000对预孩i粉化的和《效粉化的左氧氟沙星(平均粒径为2.5微米)实施差示扫描量热法。在盘中称重1mg至2mg的每一样品，密封，并在氮气下以10。C/min从25。C力口热至300。C。潜来图13显示了预微粉化的和微粉化的左氧氟沙星的DSC特征i普。微粉化的左氧氟沙星的DSC图谱与预微粉化的左氧氟沙星的DSC图谱没有差异。《發才法夢使粉末(微粉化的和预微粉化的)附着在铝座(aluminumstubs)上的双面碳带(carbontabs)上，然后用金钇对其进行包覆。使用扫描电子显微镜对座上的粉末的若干不同区域拍摄显微照片。潜来图14A和14B显示了预微粉化和微粉化的左氧氟沙星的代表性扫描电子显微照片。微粉化前，左氧氟沙星的结晶是片状的。该形状在微粉化后被保留。将薄层的粉末样品固定在XRD样品固定器中的零背景片上。在以下条件下，使用ScintagXDS2000衍射计分析每一样品激发光源铜KaX光；扫描速度每分钟1°电压40KV;电流35mA。潜^预微粉化和微粉化的左氧氟沙星的X射线衍射图如图15所示。微粉化后，在9。的衍射峰强度减弱。这些结果与关于奥氮平的微粉化的文献中所报道的结果一致(StephensonG，A.TheRigakuJournal,22(2005):2-15)。衍射峰的相对强度的减弱可能是由于形成了新的晶面。微粉化后发展得最好的晶面可能是造成最大程度上减弱强度的晶面。将15mg至25mg的微粉化和预微粉化的左氧氟沙星样品溶解在曱醇中(具有预定的含水量)，通过Aquastar3000库仑卡尔费休滴定仪(CoulometricKarlFisherTitratior)测定样品的含水量。潜果卡尔费休分析的结果如表30所示。表30.预微粉化的和微粉化后的左氣氟沙星的含水量<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>实施例8—左氣氟沙星碱的处方设计该研究的目的在于表征左氧氟沙星石威以了解用于各种配方方法的左氧氟沙星碱的物理化学性能和限制。该研究的目的在于表征左氧氟沙星碱的物理化学性质。处方设计测定作为pH函数的左氧氟沙星的溶解度。首先制备pH为2至10的緩冲液。用药物使小等份的每一緩沖液(约200pL至250/iL)饱和，并搅拌以获得平衡溶解度。然后离心分离该样品，并通过UV或HPLC分析上清液中所溶解的药物。用于该研究的緩沖液显示出影响溶解度结果(因为不同的緩沖液抗衡离子能够在溶液中形成不同的左氧氟沙星盐形式)。因此，在緩冲液不存在下也可评定pH-溶解度(通过滴定)。由浙定通过滴定分析法测定左氧氟沙星的pKa。用UV分光光度测定法证实获得的pKa值。该信息用于帮助对左氧氟沙星的盐进行选择以及用于确定在肺中pH条件下左氧氟沙星的变化。^体屑鍵时^才设奸使用(a)溶解度和(b)表面张力作为仅在盐水中进行配制的基线参数来研究液体制剂的可行性。左氧氟沙星的处方设计研究朋丄C实發才法孛HPLC法用于评估左氧氟沙星测定的线性、准确度和精密度。所用的色i普4主为50mmx4.6mm,OnyxMonolithicCI8(Phenomenex),30。C。流动相由85%的含0.1%TFA的水和15%的含0.1%TFA的乙腈组成。流速调节为3ml/min。将样品注射入色谱系统中并在277nm下监测流出液。赵左氧氟沙星的保留时间为约0.82min。发现该测定在5Mg/ml至15jLig/ml的范围内呈线性，相关系数为1.000。RSD(相对标准差)小于0.5%以及准确度在98%至102%内。dH-溶解度研究谅定法用NaOH滴定左氧氟沙星在0.1NHC1中的饱和溶液。在每次加入碱后，通过涡旋振荡溶液。将等份的样品溶液移出，离心分离并用UV光镨在288nm分析上清液。用HC1反滴定同一溶液。潜果图16显示了左氧氟沙星的pH-溶解度特征语。通过滴定分析法，左氧氟沙星在pH7.3时显示出溶解度为25.4mg/ml。然而，与振动实验的结果相反，通过滴定分析法，溶解度在pH6.5以下时降低，这可能归因于共同离子效应。由于左氧氟沙星的溶液是在HC1中制备，因此会在溶液中形成左氧氟沙星的盐酸盐。以盐酸形式进一步加入氯离子将抑制盐酸盐的溶解度。DKa测定谅定々、浙法姿^l^才法孛在水中(18.45mg/g)制备左氧氟沙星溶液(18mg/g)。该溶液的初始pH为7.36。用1NHC1滴定该溶液。加入经测量的等份HCl,并在每一次加入后记录pH。连续滴定直至pH为l。为了测定酸性pKa，在0.1NHC1中制备左氧氟沙星溶液(18.38mg/g)。该溶液的初始pH为1.32。用1NNaOH滴定该溶液。连续滴定直至pH为6.55。錄果图17显示了用HCl滴定左氧氟沙星的pH对所加入的滴定剂体积的图。该数据适合下列方程Vt[OH]=Kb.V印-Kb.Vt其中，Vt=加入的滴定剂的体积vep=加入滴定剂直至等当点时的体积[Off]=氢氧离子浓度=Kw/[H+][H+]=水合氢离子浓度=10—pHVt[OH-]对Vt的图产生一直线(图18)。所显示的数据来自等当点前的区域。从斜率我们得到斜率Kb=2.09xIO-8pKb=-logKb=7.7pKa=14-pKb=6.3图19显示了用NaOH滴定左氧氟沙星时pH对所加入的滴定剂体积的图。由于酸性pKa极低(<2.0),因此其难以计算。然而，pKa的粗略近似值能够被认为是等当点一半时的pH。从dpH/dV对滴定剂体积(Vt)的图(图20)中看出，等当点在250^1。等当点一半(即当Vt:125/il)时的pH为1.6。因此酸性pKa为约1.6。^發才法夢在多种緩冲液中制备左氧氟沙星的稀释溶液(0.013mg/ml)。所用的緩沖液为HC1(pH1,2)、乙酸盐(pH4,5)、磷酸盐(pH6,7，8)和硼酸盐(9,10)。通过UV光i普在257nm分析左氧氟沙星溶液。潜果pH对左氧氟沙星溶液在257nm的吸光度的图如图21所示。该数据适合修正的HendersonHasselbach方程Abs观察的一Absha[H十]+Absa-[H十]Ka+[H+]Ka+[H+]其中，Abs观察的=左氧氟沙星溶液的吸光度Absha=pH1.2的左氧氟沙星溶液的吸光度；AbsA.=pH7.8的左氧氟沙星溶液的吸光度；[H+]=水合氢离子浓度=10—pH该拟合方程提供了pKa的估值=5.91。实施例9一左氣氟沙星盐形成本研究的目的是为了制备左氧氟沙星的多种盐形式，这样可通过降低溶解度和/或溶解作用来获得AUC形状增加的性质。在使用纳米颗粒悬浮液或干粉吸入法进行肺部给药后，这些益处可改变左氧氟沙星的药效学特性。可将这些制剂最优化以延长左氧氟沙星从降低溶解度的盐形式中释放。这些特性还可以被引入到其它氟喹诺酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、诺氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普卢利沙星和帕珠沙星。正在进行研究来表征吉米沙星的多种盐形式和共沉淀，以便用于味道掩蔽、AUC形状增加、纳米颗粒悬浮液和干粉吸入给药。目前正在研究的其它方法包括喷雾干燥和原位微粉化技术。对于悬浮液和粉末制剂，特定的盐形式能够提供重要的物理和化学性质，该性质可对产品性能产生影响。对于AUC形状增加的制剂，选择盐的目的在于降低左氧氟沙星的溶解度和/或减少溶解速率。酸性抗衡离子能够通过下列因素进行选择熔点的控制熔点的增加通常伴随着盐溶解度的降低。由平面的、高熔点的芳香酸形成的盐通常产生高熔点的结晶盐。疏水性的控制用疏水性共轭酸形成的盐是疏水性的并且难以润湿，该盐可最终导致延长溶解。用于制备盐所选定的酸的实例》口下戶斤歹寸a)双羟萘酸(双羟萘酸(embonicacid))b)2-萘磺酸(萘磺酸)C)油酸d)羟萘甲酸e)硬脂酸f)月桂基磺酸盐(丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate))其它考虑的因素包括盐表面性质、多晶形物以及化学稳定性。描述研究的目的在于制备左氧氟沙星的盐形式，以降低其溶解度和/或溶解速率。目的在于(a)通过与合适的赋形剂形成盐，制备较难溶的左氧氟沙星。(b)制备左氧氟沙星的盐形式，与游离碱相比，其具有较低的溶解度和/或溶解速率。为了完成这些任务，将研究工作集中到在该分子的碱位(pKa为约6.8)制备盐。双羟萘酸(mp=280。C)和萘磺酸(mp=125。C)具有被预期向盐提供疏水性特征的平面、疏水性结构。双羟萘酸的高熔点可产生高熔点的结晶盐形式。选择油酸主要是因为其被批准用于肺部输送。油酸的熔点低(4。C),这不可能满足(l)的条件，但是期望长脂肪链可赋予足够的疏水性以降低溶解度。羟萘曱酸(1邵=195。C)也被选择用于盐形成，这是由于其也具有被预期向盐提供疏水性特征的平面、疏水性结构。选择硬脂酸和月桂基磺盐盐(丙酸酯十二烷基硫酸盐)的理由与油酸相似，只是它们的肺毒性是未知的。丙酸酯十二烷基硫酸盐被批准用于口服输送(依托红霉素的溶解度是游离碱的约1/12，并且其被配制为口服悬浮液)。盐形成通常，将左氧氟沙星碱和所述酸溶解在合适的挥发性、有机溶剂中(l:l摩尔比)，并在室温下搅拌。将所形成的任何结晶产品过滤、干燥和表征。表征包括DSC、FTIR和元素分析。左氣氟沙星和双羟萘酸的共结晶的形成和表征i秉戚，差和欢,蕃^的^潜^^多^通过搅拌将0.31g(0.8mM)双羟萘酸溶解在100ml的四氢呋喃(THF)中。向该溶液中加入0.30g(0.8mM)左氧氟沙星，通过搅拌进行溶解，并将所得溶液回流2.5小时。将形成的悬浮液冷却至室温，过滤，并且在约70。C下于真空中将获得的沉淀干燥3小时。^在热分析.使用差示扫描量热计(TAInstrumentDSCQ1000)对(a)双羟萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶沉淀(d)双羟萘酸和左氧氟沙星的物理混合物进行热分析。在盘中称量2mg至5mg的每一样品，密封，并在氮气下以10。C/min从25。C加热至300。C。傅立叶变换红外(FT-IR)光谱法.使用FTIR光i普仪(ModelIRPrestige-21，Shimadzu)测定(a)双羟萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶沉淀(d)双羟萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光谱。饱和溶解度.通过用水平衡过量的固体来测定左氧氟沙星和左氧氟沙星双羟萘酸共结晶沉淀的饱和溶解度。用HC1将悬浮液调节至pH4、pH5、pH6和pH7，振荡，离心分离并通过UV光谱法在288nm分析上清液。赵热分析.(a)双羟萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶沉淀(d)双羟萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的DSC扫描如图22所示。双羟萘酸和左氧氟沙星分别在330。C和239。C显示出明显的吸热峰，这最可能分别是由于双羟萘酸和左氧氟沙星的熔融造成的。左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶的DSC语图在210。C显示出一个主要的吸热峰，同时左氧氟沙星和双羟萘酸的1:1摩尔混合物在129。C和220。C显示出宽的吸热峰。FTIR.得自(a)双羟萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶沉淀(d)双羟萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的FTIR光谱如图23所示。由于C=0基团的拉伸造成的双羟萘酸的FTIR谱图中在1650cm'1的高强度吸收镨带在共结晶中显著减少。饱和溶解度.表31显示了左氧氟沙星和左氧氟沙星双羟萘酸盐在不同pH下的饱和溶解度数据。由于緩沖液酸对左氧氟沙星的溶解度有影响，因此在水中测定溶解度。然而，振荡水中的左氧氟沙星或盐溶液后，pH改变，尤其是pH5的左氧氟沙星溶液变为pH1.6。由于pH5的溶液处于左氧氟沙星的两个pKa之间(约1.6和约6),因此这类溶液具有较低的緩沖能力，从而pH改变。溶液的pH接近药物的pKa时，该溶液具有高的緩沖能力并抵抗pH变化。与在所有pH下的左氧氟沙星相比，左氧氟沙星双羟萘酸盐的溶解度明显较低。表31.左氣氟沙星和和左氣氟沙星双羟萘酸盐的饱和溶解度数据<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>由于左氧氟沙星双羟萘酸盐的共结晶沉淀具有与左氧氟沙星、双羟萘酸或其物理混合物不同的熔点和FTIR^"图，因此左氧氟沙星和双羟萘酸的等摩尔配合物可能是左氧氟沙星双羟萘酸盐，其溶解度比左氧氟沙星明显较低。左氧氟沙星和羟萘甲酸的共结晶的形成和表征兰褒戚,產々在茶^^时共潜濕^承成通过在80ml乙酸乙酯中臥流来溶解1.004g(2.7mM)左氧氟沙星。向该溶液中加入溶于35ml乙酸乙酯中的0.51g(2.7mM)羟萘曱酸，并在搅拌条件下将该溶液冷却过夜至环境温度。过滤获得的悬浮液，并且在约75。C下于真空中将该沉淀干燥3.5小时。4在热分析.使用差示扫描量热计(TAInstrumentDSCQ1000)对(a)幾萘曱酸(b)左氧氟沙星羟萘曱酸盐共结晶沉淀进行热分析。在盘中称量2mg至5mg的每一样品，密封，并在氮气下以10。C/min从25。C加热至300。C。傅立叶变换红外(FT-IR)光谱法.使用FTIR光i普仪(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)测定(a)羟萘曱酸(b)左氧氟沙星羟萘曱酸盐共结晶沉淀的FT-IR光i普。饱和溶解度.通过用水平衡过量的固体来测定左氧氟沙星羟萘曱酸共结晶沉淀的饱和溶解度。用HCl将悬浮液调节至pH4、pH5、pH6和pH7，振荡，离心分离并通过UV光i普在288nm分析上清液。錄果FTIR.得自(a)羟萘曱酸(b)左氧氟沙星羟萘曱酸盐共结晶沉淀的FTIR光谱如图25所示。共结晶的FTIR谱图显示出在波数的透射率最小值不同于羟萘甲酸和左氧氟沙星的透射率最小值。饱和溶解度.表32显示了左氧氟沙星羟萘曱酸盐在不同pH下的饱和溶解度数据。羟萘曱酸盐的溶解度介于左氧氟沙星碱和左氧氟沙星双羟萘酸盐共结晶的溶解度之间。表32.左氣氟沙星羟萘甲酸盐共结晶的饱和溶解度数据<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>艘左氧氟沙星羟萘曱酸盐的共结晶沉淀具有与左氧氟沙星和羟萘曱酸不同的熔点和FTIR谱图，这表明可能形成左氧氟沙星羟萘曱酸盐。该盐的溶解度介于左氧氟沙星和左氧氟沙星双羟萘酸盐的溶解度之间。左氧氟沙星和硬脂酸的共结晶的形成和表征左歲戚，！和硬^瞎虔的共錄-f时多^通过加热和声处理将0.77g(2.07mM)硬脂酸溶于40ml曱醇中。向该溶液加入溶于60ml曱醇的1.00g(2.07mM)左氧氟沙星。将所得溶液在55°C下加热约15分钟，然后冷却至室温，然后保持在-20。C。过滤所得到的悬浮液。《在热分析.使用差示扫描量热计(TAInstrumentDSCQ1000)对(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸盐共结晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物进行热分析。在盘中称量2mg至5mg的每一样品，密封，并在氮气下以10。C/min/人25。C加热至250。C。傅立叶变换红外(FT-IR)光谱法.使用FTIR光谱仪(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)测定(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸共结晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光谱。饱和溶解度.通过用水平衡过量的固体来测定左氧氟沙星和左氧氟沙星硬脂酸共结晶沉淀的饱和溶解度。用HC1将悬浮液调节至pH4、pH5、pH6和pH7，振荡，离心分离并通过UV光i普在288nm分析上清液。赵热分析.(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸盐共结晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物的DSC扫描如图26所示。硬脂酸和左氧氟沙星分别在76.4。C和239。C显示出明显的吸热峰，这最可能分别是由于硬脂酸和左氧氟沙星的熔融造成的。左氧氟沙星硬脂酸共结晶的DSC特征语在88.03。C和138.54。C显示出两个明显的吸热峰以及在231。C和242.72。C显示出较小的吸热峰。该较小的吸热峰可能是由于原始样品中残留的痕量左氧氟沙星熔融造成的。左氧氟沙星和硬脂酸的1:1摩尔混合物在68.87。C、134.43。C和240.74。C显示出吸热峰，在79.73。C和86.74。C显示出较小的吸热峰。FTIR.得自(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸共结晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物获得的FTIR光谱如图27所示。在硬脂酸、共结晶沉淀物和物理混合物的谱图中分别于1700cm"、1705cm"和1721cm"看到C=0的拉伸带。饱和溶解度.表33显示了左氧氟沙星硬脂酸共结晶在不同pH下的饱和溶解度数据。表33.左氧氟沙星硬脂酸共结晶的饱和溶解度数据<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>左氧氟沙星硬脂酸共结晶沉淀的DSC特征谱显示出两个吸热峰。这些吸热峰之一可能是由于共结晶的熔融造成的。第二个吸收的性质待被研究。由于左氧氟沙星硬脂酸共结晶沉淀的溶解度值比左氧氟沙星低，该沉淀可能是盐，左氧氟沙星硬脂酸盐。左氣氟沙星和油酸的共结晶的形成和表征i秉戚，i々磁^时^錄^时承4'将0.78g(2.76mM)油酸溶解在10ml氯仿中。向该溶液中加入溶于10ml氯仿的1.025(2.76mM)左氧氟沙星。将得到的溶液充分混合并于40。C蒸发。4在热分析.^使用差示扫描量热计(TAInstrumentDSCQ1000)对(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸盐共结晶沉淀(c)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(50:50)(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(10:90)以及(e)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(90:10)进行热分析。在盘中称量2mg至5mg的每一样品，密封，并在氮气下以l。C/min或10。C/min/人25。C力口热至250。C。傅立叶变换红外(FT-IR)光谱法.使用FTIR光谱仪(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)测定(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸共结晶沉淀(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光"i普。动力学溶解度测定.将左氧氟沙星油酸盐共结晶沉淀(50mg)悬浮在2ml水中。用HCl将该悬浮液调节至pH7并振荡。在不同的时间间隔测定这些共结晶的溶解度。该研究在室温以及在40。C下进行。还测定了左氧氟沙星和油酸的等摩尔物理混合物的动力学溶解度，并使其与40。C时共结晶的动力学溶解度相比较。结果「004281热分析.(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸盐共结晶沉淀(c)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(50:50)(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(10:90)以及(e)油酸和左氧氟沙DSC扫描如图28所示。油酸差示热分析图在-6.15。C和13.05。C显示了吸热峰。在-6.15。C的吸热峰对应于7-a油酸相变(CrowleyKJ,1999)。左氧氟沙星油酸盐共结晶沉淀在127.69。C显示出吸热峰，而左氧氟沙星和油酸的等摩尔物理混合物在123.69。C、179.35。C和224。C显示出吸热峰。等摩尔物理混合物显示出接近共结晶熔点的吸热峰，表明固态的油酸和左氧氟沙星之间可能存在反应。为了研究该现象，对(90:10)和(10:90)的左氧氟沙星和油酸的物理混合物实施DSC。左氧氟沙星和油酸的物理混合物(10:90)在10.33。C(可能是油酸的熔融)和在281。C显示出主要的吸热峰。未显示出在共结晶的熔点附近的吸热峰。左氧氟沙星油酸(90:10)物理混合物显示在10°C没有油酸的熔融吸热峰。其在79.77。C和在128。C(接近共结晶的熔点)显示出吸热峰，表明在高含量的左氧氟沙星存在下左氧氟沙星和油酸之间可能存在反应。FTIR.油酸的FTIR语图在1710cm"显示出CO拉伸强峰，以及在1462cm"和937cm"分别显示出O-H面内弯曲带和O-H面外弯曲带。由于C=0基团的拉伸造成油酸的FTIR谱图中于1710cm"高强度吸收带比共结晶的i普图中略微减少。在共结晶谱图中不存在油酸谱图中在1462cm"和937cm"的O-H面内弯曲带和O-H面外弯曲带。物理混合物的FTIR谱图也不同于所述盐的FTIR谱图(图29)。动力夢溶叙縱图30显示了在室温和40°C下用共结晶沉淀进行的动力学溶解度实验的数据。室温时，共结晶的溶解度为约0.9mg/ml,在研究期间其始终保持恒定。在40。C时，共结晶的溶解度从第15分钟时的1.17mg/ml增加至第4小时时的1.86mg/ml,直至第24小时,该溶解度几乎保持恒定。40。C时的等摩尔物理混合物的溶解度特征谱看起来与共结晶不同。与共结晶(在第24小时，溶解度为1.89mg/ml)相比，物理混合物具有更高的溶解度(在第24小时，溶解度为9.16mg/ml)。魅等摩尔的物理混合物的DSC数据显示出吸热峰接近共结晶沉淀的熔融吸热峰。然而，共结晶的FTIR和溶解度数据不同于物理混合物，共结晶的饱和溶解度较低。与左氧氟沙星碱的饱和溶解度为25mg/ml相比，共结晶的饱和溶解度为0.9mg/ml温度。然而，左氧氟沙星油酸盐在性质上是蜡状的，其可能难以研磨/微粉化从而进行配制。据报道，蜡样的药物脂肪酸盐，普萘洛尔油酸盐的粘性和可变形性使粒径难以减小(Crowley.J.等人，InternationaljournalofPharmaceutics,2000，211(1-2):9-17)。溶解速率研究^歲戚沙j在^在37。C下，将50mg的左氧氟沙星羟萘曱酸盐悬浮在含有500ml的pH7.4三羟曱基氨基曱烷緩冲液(Trisbuffer)的溶解浴(dissolutionbath)中，并且通过搅拌浆以100rpm的速度旋转。在周期时间间隔取出5ml的样品并用相同体积的纯緩冲液(plainbuffer)来替换。潜^左氧氟沙星羟萘曱酸盐的溶解特征谱如图31所示。可以看到，在氧氟沙星羟萘曱酸盐在2至10分钟的初期阶段的溶解速率比10至30分钟所看到的溶解速率快。当将左氧氟沙星羟萘甲酸盐加入到溶解介质中时，其被分散为细粉末，来自这些细颗粒的溶解较快，约1.24mg/min(图32)。该粉末随时间而聚集并移动到由搅拌浆产生的漩涡内，由此将溶解速率降低至0.28mg/min(图33)。兰歲戚沙！在37。C下，将200mg的左氧氟沙星悬浮在含有500ml的pH7.4的三羟曱基氨基曱烷緩沖液的溶解浴中，并且通过搅拌浆以100rpm的速度旋转。在周期时间间隔取出5ml的样品并用相同体积的纯緩沖液来替换。潜^左氧氟沙星的溶解特征谱如图34所示。由于左氧氟沙星比所述盐具有更高的溶解度，因此其溶解速率极快。由于左氧氟沙星太易溶解，早期的溶解来自细微分散的颗粒，因此溶解速率较快。在后期，该颗粒聚集并降低其溶解速率。i歲戚^、i欢在,磁A-發才法夢在37。C下，将10mg左氧氟沙星双羟萘酸盐悬浮在含有500ml的pH7.4的三羟曱基氨基甲烷緩沖液的溶解浴中，并且通过搅拌浆以100rpm的速度旋转。在周期时间间隔(2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟、240分钟、1320分钟和1440分钟)取出5ml的样品并用相同体积的纯緩沖液来替换。该研究进行两次。錄果左氧氟沙星双羟萘酸盐的溶解特征语如图35所示。可以看到，左氧氟沙星双羟萘酸盐在2至10分钟的初期阶段的溶解速率比10至60分钟所看到的溶解速率快。当将左氧氟沙星双羟萘酸盐加入到溶解介质中时，其被分散为细粉末，来自这些细颗粒的溶解较快，约0.146mg/min(图36)。该粉末随时间而聚集并移动到由搅拌浆产生的旋涡内，由此将溶解速率降低至0.0331mg/min(图37)。i歲戚沙f硬^8^^豸^l^才法夢在37。C下，将25mg左氧氟沙星^J旨酸盐悬浮在含有500ml的pH7.4的三羟曱基氨基曱烷緩沖液的溶解浴中，并且通过搅拌浆以100rpm的速度旋转。在周期时间间隔(2分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟、240分钟、1320分钟和1440分钟)取出5ml的样品并用相同体积的纯緩沖液来替换。潜来左氧氟沙星石更脂酸盐的溶解特征谱如图38所示。可以看到，左氧氟沙星硬脂酸盐在2至IO分钟的初期阶段的溶解速率为0.499mg/min(图39),其比10至30分钟所看到的溶解速率快(0.161mg/min)(图40)。左氧氟沙星和所述盐的溶解随数量进行，以使得溶解的溶质在溶解浴中的浓度不超过其饱和溶解度的10%。在力图维持漏槽条件(sinkconditions)下完成该溶解。暂且不谈左氧氟沙星的这些及其它盐形式以及共沉淀的溶解速率，这些AUC形状增加形式的左氧氟沙星、吉米沙星和其它氟查诺酮抗生素最适于纳米颗粒悬浮液(溶解度<100ug/ml,溶解速率慢)或微米大小的干粉(溶解度>100ug/ml，溶解速率比纳米悬浮液最佳的溶解速率快)。通过使用喷射技术、超声技术或振动筛技术进行雾化，可将该纳米颗粒悬浮液进行给药，而使用主动性或被动性干粉吸入器可将干粉制剂进行给药。实施例11—左氧氟沙星固体脂质纳米颗粒本研究的目的在于制备左氧氟沙星的固体脂质纳米颗粒以通过降低溶解度和溶解来获得AUC形状增加性质。在使用纳米颗粒悬浮液或干粉吸入制剂进行肺部给药后，这些益处可增强左氧氟沙星的药效特性。使这些制剂最优化以延长左氧氟沙星从降低了溶解度的盐形式中释放。这些特性也可以被引入到其它氟喹诺酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、诺氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普卢利沙星和帕珠沙星。正在进行研究来表征多种脂质纳米颗粒形式的吉米沙星，以便进行味道掩蔽、AUC形状增加、纳米颗粒悬浮液和干粉吸入给药。目前正在研究的用于固体脂质颗粒的其它方法包括喷雾干燥和原位微粉化技术。处方设计研究在不同的相应的pH值下，测定每一化合物在l-辛醇中(包括左氧氟沙星盐和金属阳离子配合物)的分配。也可以评估作为时间函数的分配以测定左氧氟沙星是否发生解离(来自盐和配合物)，以及在盐的情况中，还测定脂肪酸组分的选择性分配是否随时间发生。对具有显著分配的化合物(logP〉2.0)评估其在多种脂质熔体中的溶解度。此外，还研究了亲脂性的氟喹诺酮(如果可得到)的分配，并且评估其在不同脂质熔体中的溶解度。选择药物在其中充分溶解的脂质以配制固体脂质纳米颗粒。获得药物在固体脂质纳米颗粒中的充分负荷容量的先决条件是药物在脂质熔体中的高溶解度。固体脂质纳米颗粒的配制固体脂质纳米颗粒的配制通常涉及将药物溶解在脂质熔体中，然后将含有药物的熔体分散在热的表面活性剂水溶液中。使用Microfluidizer将粗分散体均质化以获得纳米乳液。将该纳米乳液冷却至室温会使脂质重新凝固，导致固体脂质纳米颗粒的形成。对配方参数进行优化(脂质基质的类型、表面活性剂浓度和生产参数)以实现延长的药物输送。固体脂质纳米颗粒的表征使用动态光散射仪表征纳米颗粒的粒径和f电位，同时使用激光衍射来检测大的微米颗粒。—旦完成合成，实施差示扫描量热分析以研究脂质的外形方面引起的任何可能的改变。使用适合的方法学进行体内药物释放试-验。实施例IO—左氣氟沙星金属离子配合物本研究的目的在于制备各种螯合盐形式的左氧氟沙星，以通过改变溶解度、溶解和/或生物利用度获得味道掩蔽特性、AUC形状增加性质。在使用纳米颗粒悬浮液、干粉吸入法或简单液体制剂进行肺部给药后，这些益处可增强左氧氟沙星的药效特性。使这些制剂最优化以从具有改变的溶解度、或緩慢释放或低生物利用度的螯合物中产生左氧氟沙星的AUC形状增加制剂。这些性质也可以被引入到其它氟查诺酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、诺氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普卢利沙星和帕珠沙星。正在进行研究来表征各种螯合形式的吉米沙星，以便用于味道掩蔽、AUC形状增加、纳米悬浮液和干粉吸入给药。左氯氟沙星-金属离子配合物的制备将左氧氟沙星与特定阳离子的盐的混合物溶解在去离子水中并用氢氧化钠滴定。将滴定曲线与单独使用左氧氟沙星所获得曲线进行比较，以评定左氧氟沙星-金属配合物的形成，如AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理药学)(第四版)(第261-263页)中所述。然后评价各种金属阳离子(例如Ca2+、Mg"等)的盐以确定用于后续评价的合适的备选物。还评价了阳离子和左氧氟沙星的不同摩尔比。忠合敎的辦备用所选定的金属盐的水溶液滴定左氧氟沙星溶液。在恒定pH下完成滴定。通过包括滴定法、荧光分光光度法、溶解度等在内的可适用的不同方法监测配合物的形成。配位反应的终点取决于所采用的方法。左氣氟沙星配合物的表征使用适合的方法学表征左氧氟沙星-金属阳离子配合物的化学计量、形成常数和解离过程动力学。目的用金属阳离子(二价和三价)来配制并表征左氧氟沙星配合物。私炎^"^好评定初步研究表明，左氧氟沙星与金属阳离子形成可溶性配合物。因此，通过沉淀来评估配位过程是不可能的。所尝试的其它方法描述如下。谅定法该方法基于左氧氟沙星的羧酸部分参与了与特定金属阳离子形成配合物，以及配位作用导致质子从左氧氟沙星中释放的假设。因此，释放的质子浓度与配位作用的程度(取决于结合常数)和配合物的化学计量成比例(AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理药学)第四版；第261-263页)。在金属阳离子的盐(等摩尔)存在或不存在下，用6NNaOH滴定约0.35毫摩尔的左氧氟沙星(在16mL去离子水中)。用NaOH滴定前，用6NHCl将左氧氟沙星溶液酸化至pH值小于2.0。所^使用的金属阳离子的盐包括氯化钙、氯化镁、氯化亚铁、氯化锌、硫酸铝和氯化铝。錄果如图41所示，与单独使用左氧氟沙星得到的滴定曲线相比，在金属阳离子存在下进行的滴定导致滴定曲线的正位移，表明在金属阳离子存在下需要额外的NaOH(滴定剂)以获得溶液的特定pH。滴定曲线中任何点的位移大小表示由于配位作用释放的质子摩尔数，从而表示配位的左氧氟沙星的摩尔数。配位作用(结合和/或化学计量)的程度似乎按照Ca2+<Mg2+<Zn2+=Fe2+<A产的顺序增加，其能够与现有的文献合理地相一致。「004601注意:从所述文献中应注意，氯化铝和石危酸铝具有类似酸的性质并降低了水溶液的pH。因此，用AlCl3和Al2(S04)3获得的滴定曲线可能无法提供关于与左氧氟沙星的配位作用方面的结论性信息。欢谅定在该方法中，用给定的金属阳离子溶液滴定左氧氟沙星溶液以观察大概由于配位作用释放出质子所造成的pH下降。在该滴定后加入NaOH以返回至左氧氟沙星溶液的初始pH(在加入阳离子溶液以前)。这能够确定在给定pH下左氧氟沙星的配位形式的部分。使约1.55至1.72毫摩尔的左氧氟沙星溶解在去离子水中，并用6NHC1将得到的溶液酸化至所期望的初始pH。用已知体积的给定金属阳离子(Ca2、Mg2+、Fe"和Zn")的浓缩溶液滴定该酸化的左氧氟沙星溶液。通过加入6NNaOH中和变4匕了的pH(中和至初始pH),记录所加入的NaOH体积。在加入金属阳离子溶液后，继续用NaOH中和直至进一步加入的金属阳离子溶液无法导致左氧氟沙星溶液的pH变化，表明了配位作用的终点。将加入的金属阳离子的累积量对中和pH变化所需要的NaOH的累积量作图(图42-45)。錄^从图42-45中外推曲线的平坦区以获得中和因配位作用造成的pH变化所需要的NaOH总量。这些值也表示配位形式的左氧氟沙星的量(假设左氧氟沙星的配位作用导致等摩尔的质子释》文)。以配位形式与Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn"配位的左氧氟沙星的量分别为0.8毫摩尔、1.0毫摩尔、1.3毫摩尔和1.1毫摩尔。这些表示对Ca2+、Mg2+、Fe2+和Zn2+的配位作用分别为46.5%、64.5%、77.8%和64.5%。应当注意，配位作用的％取决于左氧氟沙星的总浓度。按照以下所述确定左氧氟沙星与金属阳离子的配合物的配位作用的结合常数和化学计量M+nA<Z^>MAn其中M、A和MAn分别表示金属阳离子、左氧氟沙星和所述配合物。Kb为平衡结合常数。上述反应假设'n，摩尔的左氧氟沙星与一摩尔的金属反应，产生一摩尔的配合物。&=[MAn]/{[M][A]n}(单位M.n).......方程1[MAn]是所形成的配合物的浓度[M]和[A]分别是未结合的金属和未结合的左氧氟沙星的浓度。重新整理方程1，[MAn]/[A]n=&*[M]........方程2[A]=[A]总量-[A]结合t=[A]总量-[NaOH]用量[M]=[M]总量-[M]结合量=[M]总量-[NaOH]用量/n[MAn]=[A]结合量/n=[NaOH]用量/n「004651注意:[NaOH]用量是在任意给定点时，用于中和由加入金属阳离子造成的pH变化(推测由于配位作用造成)的氢氧化钠浓度。对方程2进行^畛改以获得，[A]结合量/[A]n=ilS3*[M]--------方程3从方程3中推断，[M]对[A]结合量/[A]n的图在下列条件下会产生直线，斜率为n^b,n=1，对应1:1的配合物n=2，对应2:1的配合物n=3，对应3:1的配合物等下图46至49中所显示的分别是对于Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn2+的这些图。如图46至49所示，当n=2(，tfCa2+，11=2产生比11=1更好的拟合)时，对于每一被评估的阳离子，[A]结合量/[A]n对n^Z)*[M]的图呈线性。这些结果表明，用2摩尔药物每摩尔阳离子(2:1)的化学剂量形成左氧氟沙星和Ca"、Mg2+、Fe"和Zn"的配合物。使用n=2，从各自线性图的斜率可确定上述配合物的结合常数。表示为log(Kb)的2:1配合物的结合常数如下所示Ca2+=2.75、Mg2+=3.69、Zn2+=4.44、Fe2+=4.54。溶艘本方法考虑用相对简单的方法来确定配位作用的化学计量。该方法涉及在存在浓度增加的配合剂(给定的金属阳离子)的情况下，对药物(左氧氟沙星)的溶解度进行评估。由于配位作用，预期药物的总溶解度(配位的和未配位的)呈线性增加，并到达对应于药物和所述配合物两者的饱和溶解度的平台。从这类溶解度曲线确定化学计量已在别处详细解释(AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理药学)第四版，第页)。使用涡漩式搅拌机(vortexmixer),在存在浓度增加的MgCl2情况下，将过量的左氧氟沙星(量被记录)和25mMMES緩冲液(pH5.99)—同搅拌。然后将样品过滤，将滤液适当稀释并通过分光光度法进行分析以确定左氧氟沙星浓度(图50)。錄果如图50所示，左氧氟沙星的溶解度确实随着MgCl2浓度的增加而增加。然而，超过平台溶解度(约650mM左氧氟沙星)，观察到溶解度进一步增加，其与预期的图形不一致。这归因于离子强度对左氧氟沙星溶解度的影响。应特别注意，虽然所有溶液的最终pH是恒定的，虽然其大于5.99(最终pH约7.0)。随后，在恒定的离子强度为约l.OM(用NaCl调节)下，并使用提高溶液緩冲能力的0.5M的MES緩冲液(pH5.99)，重复进行实验(图51)。炎^为、^义產法基于现有文献证据显示配位过程与氟喹诺酮荧光特性相关，采用该方法评估左氧氟沙星配位作用。在存在不同浓度的给定金属阳离子的情况下，通过监测左氧氟沙星的荧光发射的变化，可能确定配位作用的结合常数和化学计量。在分别为298nm和498nm的激发波长和发射波长下，分别评估左氧氟沙星的荧光发射。在两个不同pH值下，即5.0(乙酸盐)和9.0(组氨酸)，进行研究。分析一系列溶液的因左氧氟沙星而产生的荧光发射，在所述溶液中含有恒定的左氧氟沙星浓度，但是给定的阳离子的浓度增加。所研究的金属盐包括CaCl2、MgCl2、FeCl2、ZnCl2和A12(S04)3。潜^如表34所示，仅对于Fe"和Zn2+，获得显著数据被。对于其余的阳离子，左氧氟沙星和阳离子的相对浓度需要进一步被优化以观察到左氧氟沙星荧光的具体变化趋势。Fe"和Zn"浓度的增加对左氧氟沙星荧光发射的影响分别如图52和53所示。如上所述，Fe"和Zn"表现出均与左氧氟沙星形成2:1的配合物；然而，它们对左氧氟沙星荧光性的影响不相似(图52和53)。关于其的确切理由在这点上并不清楚。表34.阳离子存在下的左氧氟沙星的荧光特征<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>左氣氟沙星配合物的样品体内评估左氧氟沙星配合物的七个样品的效能和药物动力学。被测样品的详细资料如下表35所示。表35.左氣氟沙星配合物的摩尔比<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>结论和后续步骤从我们的双滴定研究得到的结论表明，左氧氟沙星与所有的二价金属阳离子形成2:1配合物。与Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn"的配位作用的结合常数(logKb)分别为2.75、3.69、4.44和4.54。实施例ll一使用有机酸的左氣氟沙星和吉米沙星制剂^發才法夢通过使50mg或100mg的左氧氟沙星碱溶解在15ml至20ml的水中制备左氧氟沙星溶液。左氧氟沙星溶液在水中的初始pH为约7.3。用在水中配制的约10%的酸溶液调节溶液的pH。使用下列的酸调节左氧氟沙星溶液的pH:乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸和丙酸。在将溶液的体积补充至约90%的最终体积后，测定溶液的重量克分子渗透压浓度并用在水中配制的约20%的氯化钠溶液将该重量克分子渗透压浓度调节至300mOsm/kg。在调节pH和重量克分子渗透压浓度后，用水将溶液的体积补充至约25ml并测定其表面张力。补充体积后，测定pH和重量克分子渗透压浓度并将其记录在表36中(将称重的精确量的左氧氟沙星、调节pH所需要的酸、调节重量克分子渗透压浓度的氯化钠和溶液的最终体积列在表36中)。通过HPLC测定左氧氟沙星在溶液中的含量。结果关于使用有机酸的左氧氟沙星制剂的详细资料如表36所示。HPLC的结果如表37所示。当使用酒石酸调节100mg/ml左氧氟沙星溶液的pH时，形成沉淀。注意再次制备使用乙酸、柠檬酸和抗坏血酸的溶液用于HPLC分析，因此表36和表37中这些溶液的理论浓度不同。使用有机碱的吉米沙星制剂实^^才法学养潜果使用抗坏血酸钠的吉米沙星制剂将50.30mg的曱石黄酸吉米沙星(相当于40.37mg的吉米沙星)加入到1.5ml的水中。得到的溶液是浑浊的。通过0.45微米的过滤器将其过滤。过滤后获得1.3ml的溶液，其pH为4.28。使用400的在水中配制的约10%抗坏血酸钠溶液(调节pH所需要的碱量=0.04g)将该溶液的pH调节至5.48。该溶液的重量克分子渗透压浓度为308mOsm/kg,因此氯化钠未,皮用于调节重量克分子渗透压浓度。溶液的最终体积为1.7ml。*吉米沙星在该制剂中的理论浓度为20.59mg/ml。<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>表37.左氣氟沙星在制剂中的理论浓度和测定浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>注意再次制备使用乙酸、柠檬酸和抗坏血酸的溶液用于HPLC分析，因此表36和表37中这些溶液的理论浓度不同。炎^乾/^^^賴浙将50.05mg曱磺酸吉米沙星(相当于40.17mg的吉米沙星)加入到1.8ml水中。得到的溶液是浑浊的。通过0.45微米的过滤器将其过滤。过滤后获得1.52ml溶液，其pH为4.21。使用180pL的在水中制备的20%乳酸钠溶液(调节pH所需要的碱量=0.036g)将该溶液的pH调节至5.42。该溶液的重量克分子渗透压浓度为478mOsm/kg。所述溶液的最终体积为1.7ml。吉米沙星在该制剂中的理论浓度为19.95mg/ml。炎^乙磁韵^才^^'i賴身将50.47mg曱石黄酸吉米沙星(相当于40.50mg的吉米沙星)加入到2.0ml水中。得到的溶液是浑浊的。通过0.45微米的过滤器将其过滤。过滤后获得1.77ml溶液，其pH为4.40。使用50的在水中制备的10。/。乙酸钠溶液(调节pH所需要的碱量=0.005g)将该溶液的pH调节至5.40。该溶液的重量克分子渗透压浓度为192mOsm/kg。使用28的在水中制备的20%氯化钠溶液将该溶液的重量克分子渗透压浓度调节至295mOsm/kg。炎^丙^^时#末,i賴浙将50.00mg的曱磺酸吉米沙星(相当于40.13mg的吉米沙星)加入到1.9ml水中。得到的溶液是浑浊的。通过0.45微米的过滤器将其过滤。过滤后获得1.39ml的溶液，其pH为4.32。使用30pL的在水中制备的20%丙酸钠溶液(调节pH所需要的碱量=0.006g)将该溶液的pH调节至5.50。该溶液的重量克分子渗透压浓度为183mOsm/kg。使用25pL的在水中制备的22%氯化钠溶液将该溶液的重量克分子渗透压浓度调节至296mOsm/kg。重新制备所述溶液，使其重量克分子渗透压浓度调节至237mOsm/Kg。炎^《，谦磁钩的，f賴浙将49.92mg曱磺酸吉米沙星(相当于40.06mg吉米沙星)加入到1.9ml水中。得到的溶液是浑浊的。通过0.45微米的过滤器将其过滤。过滤后获得1.63ml的溶液，其pH为4.20。使用15pL的在水中制备的20%柠檬酸钠溶液(调节pH所需要的碱量=0.003g)将该溶液的pH调节至5.39。实施例12—左氧氟沙星的微球本研究的目的在于制备多种微球形式的左氧氟沙星，其通过降低溶解度和/或溶解可以获得味道掩蔽特性和AUC性状增加特性。在使用纳米颗粒悬浮液或干粉吸入法进行肺部给药后，这些益处可增强左氧氟沙星的药效学特性。可将这些制剂最优化以延长左氧氟沙星从降低了溶解度或溶解作用的形式中释放。这些特性还可以被引入到其它氟喹诺酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、诺氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普卢利沙星和帕J朱沙星。正在进行研究来表征微球吉米沙星，以便用于味道掩蔽、AUC形状增加、纳米颗粒悬浮液和干粉吸入给药。目前正在研究的用于干粉给药的其它方法包括喷雾干燥和原位微粉化技术。左氣氟沙星的处方设计进行处方设计研究以确定左氧氟沙星和聚合物在各种溶剂中的溶解度，预计在处理过程中使用该溶剂。微球藉务喷雾干燥技术正用于配制负载有左氧氟沙星的聚合物微粒。微球的配制通常涉及将药物和聚合物溶解在合适的溶剂中。使用蒸发溶剂的喷雾干燥器将所述溶液喷雾干燥，从而将药物截留在聚合物基质中。对配方参数(药物聚合物的比例、聚合物溶液浓度和生产参数)进行最优化，以实现所期望的微粒大小、最佳药物负载量和体内药物释放。凝辆袭在使用SEM来表征微粒的形态学，同时显微镜或合适的技术(激光衍射)估计其粒径。通过将药物从孩i球中提取到在合适的溶剂内，测定药物负载量并用UV/HPLC分析所述提取物。使用USP溶出度仪进行药物从微球中的释》文。实施例13—大鼠中的吸入毒物学在气溶胶化的左氧氟沙星对雄性和雌性的Sprague-Dawley大鼠进行4天的非GLP渐增剂量研究中，第一天内将25mg/ml的左氧氟沙星溶液给药l小时，以及在第2至4天，每天将50mg/ml的左氧氟沙星溶液给药2小时。在治疗期间，经观察，未出现毒性的临床体征。最后剂量给药后24小时，验尸未显示任何发现。在气溶胶化的左氧氟沙星对雄性和雌性的Sprague-Dawley大鼠进行GLP研究中，在4天中，使用鼻式气溶胶剂输送装置(nose-onlyaerosoldeliverydevice),每天a寻6.92mg/kg/天的平均剂量的气溶胶化的左氧氟沙星对雄鼠进行给药，将10.04mg/kg/天的平均剂量的气溶胶化的左氧氟沙星对雌鼠进行给药。在研究期间，对雄鼠和雌鼠的总暴露量分别为29mg/kg和42mg/kg。每天将每一剂量输送2小时。基于左氧氟沙星的最大溶解度选择用于该研究的剂量，该剂量能够在装置中被给药2小时。在4天的治疗过程中，经观察，未出现毒性的临床体征，所有动物均存活。最后剂量给药后，动物的验尸未显示任何发现。在Sprague-Dawley大鼠的28天GLP研究中，动物被随机施以3种剂量水平的气溶胶化的左氧氟沙星或盐水。在最后剂量给药后的14天恢复期间，还对使用介质对照和最高剂量的另外的恢复组进行处理并观察。对于雄性大鼠，平均气溶胶化的左氧氟沙星的剂量为1.49、3.63和7.29mg/kg/天，以及对于雌性大鼠，平均气溶胶化的左氧氟沙星的剂量为2.20、5.35和11.01mg/kg/天。对于雄鼠，28天治疗期间的总暴露量为41.7mg/kg至204.1mg/kg，对于雌鼠，28天治疗期间的总暴露量为61.6mg/kg至308.3mg/kg。每一剂量每天输送2小时。在28天的治疗期间，经观察，未出现与剂量相关的毒性的临床体征，所有动物均存活。最后剂量给药后的验尸显示，剂量与喉部的鳞状细胞增生有关，在14天的恢复期间，该喉部鳞状细胞增生的严重性下降。权利要求1.药物组合物，包含治疗有效量氟喹诺酮，所述氟喹诺酮被浓缩用于在峰期间输送以减轻或预防微生物感染。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮是重量克分子渗透压浓度大于150mOsmol/kg的溶液。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮的浓度大于35mg/ml。4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述渗透离子浓度为约40mM至约200mM。6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述渗透离子浓度为约50mM至约150mM。7.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述渗透离子为氯化物或溴〗匕物。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮溶液的pH为约4.5至约7.5。9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮溶液的pH为约5至约6.5。10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮溶液的pH为约5.5至约6.5。11.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。12.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg。13.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约350mOsmol/kg至约750mOsmol/kg。14.如4又利要求2所述的药物组合物，还包含掩p未剂。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述掩味剂包含柠檬酸盐或抗坏血酸盐。16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述掩味剂包含甜味剂。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述甜味剂为天冬甜素或三氯蔗糖。18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述甜味剂为单糖或二糖。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述掩味剂为乳糖、蔗糖或右旋糖。20.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述掩味剂为二价阳离子。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述二价阳离子为钙或镁。22.如权利要求14至21中任一权利要求所述的组合物，其中所述掩味剂与所述氟喹诺酮溶液被分开包装。23.如权利要求2所述的药物组合物，还包含粘液溶解剂。24.如权利要求1至23中任一权利要求所述的药物组合物，其被装入无菌的、单独使用的容器中，所述容器包含约1ml至约5ml的所述氟喹诺酮溶液。25.如权利要求1至24中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述氟喹诺酮为左氧氟沙星或氧氟沙星。26.无菌的、单独使用的容器，包含约lml至约5ml的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液和二^f介阳离子，所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的浓度为大于约35mg/ml。27.如权利要求26所述的容器，其中所述二价阳离子为镁或钙。28.如权利要求26所述的容器，其中所述浓度为大于约40mg/ml。29.如权利要求26所述的容器，其中所述浓度为大于约50mg/ml。30.如权利要求26所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。31.如权利要求30所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的渗透离子浓度为约40mM至约200mM。32.如权利要求30所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的渗透离子浓度为约50mM至约150mM。33.如权利要求30所述的容器，其中所述渗透离子为氯化物或溴化物。34.如权利要求26所述的容器，还包括掩味剂。35.如权利要求34所述的容器，其中所述掩味剂为乳糖、蔗糖、右旋糖、天冬甜素、三氯蔗糖、抗坏血酸盐或柠檬酸盐。36.药物组合物，包含左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液以及掩p未剂，其中所述溶液的重量克分子渗透压浓度大于约150mOsmol/kg且pH为约5.5至约7.0。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述渗透离子浓度为约40mM至约200mM。39.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述渗透离子浓度为约50mM至约150mM。40.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述渗透离子为氯化物或溴化物。41.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。42.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约250mOsmol/kg至约1050mOsmol/kg。43.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述重量克分子渗透压浓度为约350mOsmol/kg至约750mOsmol/kg。44.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述掩味剂包含柠檬酸盐或抗坏血酸盐。45.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述掩味剂包含甜味剂。46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述甜味剂为天冬甜素或三氯蔗糖。47.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述甜味剂为单糖或二糖。48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述掩味剂为乳糖、蔗糖或右旋糖。49.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述掩味剂为二价阳离子。50.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述二价阳离子为镁或钙。51.如纟又利要求36所述的药物组合物，还包含粘液溶解剂。52.如权利要求36所述的药物组合物，还包含另一种适于吸入的抗微生物剂。53.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述掩味剂与所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液#皮分开包装。54.治疗组合物，包含权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物和药物可接受的赋形剂。55.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗嚢性纤维化的药物中的用途。56.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗脊推动物的肺部感染的药物中的用途。57.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于预防脊推动物的肺部感染的药物中的用途。58.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于减緩对抗生素的耐药性发展的药物中的用途。59.权利要求1至23中任一权利要求所述的药物组合物在制备治疗由一种或多种下列细菌引起的感染的药物中的用途铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、宋内志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奥克西托克雷白杆菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森氏菌、中间型耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳博德特氏杆菌、支气管败血性博德特氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、溶血性巴斯德菌、卡他布兰汉氏菌、幽门螺旋杆菌、胚胎弯曲菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、博氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、淋病双球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、金氏菌属、莫拉氏菌属、阴道加德纳菌、脆弱类杆菌、吉氏类杆菌、3452A同源群类杆菌、普通类杆菌、卵形类杆菌、多形类杆菌、单形类杆菌、埃氏类杆菌和内脏类杆菌。60.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由革兰氏阴性厌氧菌引起的感染的药物中的用途。61.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由一种或多种下列细菌引起的感染的药物中的用途脆弱类杆菌、吉氏类杆菌、3452A同源群类杆菌、普通类杆菌、卵形类杆菌、多形类杆菌、单形类杆菌、埃氏类杆菌和内脏类杆菌。62.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染的药物中的用途。63.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由一种或多种选自如下的细菌引起的感染的药物中的用途白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、米勒氏链球菌；G群链球菌；C/F群链球菌；粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄^求菌猪亚种、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄j求菌。64.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性厌氧菌引起的感染的药物中的用途。65.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由一种或多种选自如下的细菌引起的感染的药物中的用途艰难梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、破伤风梭菌和肉毒梭状芽胞杆菌。66.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由耐酸菌引起的感染的药物中的用途。67.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由一种或多种选自如下的细菌引起的感染的药物中的用途结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌和麻风分枝杆菌。68.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由非典型细菌引起的感染的药物中的用途。69.权利要求1至25或36至53中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗由一种或多种选自肺炎衣原体和肺炎支原体的细菌引起的感染的药物中的用途。70.如权利要求55至69中任一权利要求所述的用途，其中所述药物为气溶胶剂。71.如权利要求70所述的用途，其中所述气溶胶剂包含平均空气动力学直径为约2微米至约5微米的颗粒。72.如权利要求70所述的用途，其中所述气溶胶剂的平均粒径为约2微米至约5微米的体积平均直径，以及粒径几何标准差小于或等于约2微米。73.试剂盒，包括无菌容器中含有包含左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的药物组合物，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的重量克分子渗透压浓度大于约150mOsmol/kg，以及雾化器，所述雾化器适于将所述浓缩的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液气溶胶化以便通过口服吸入输送至下呼吸道。74.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的浓度大于约35mg/ml。75.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的浓度大于约40mg/ml。76.如权利要求75所述的试剂盒，其中所述浓度大于约50mg/ml。77.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述浓缩的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的渗透离子浓度为约30mM至约300mM。78.如权利要求77所述的试剂盒，其中所述渗透离子为氯化物或溴化物。79.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH为约4.5至约7.5。80.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH为约5至约6.5。81.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH为约5.5至约6.5。82.如权利要求73所述的试剂盒，还包含粘液溶解剂。83.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述重量克分子渗透压浓度为约200mOsmol/kg至约1250mOsmol/kg。84.如权利要求73所述的试剂盒，还包含掩味剂。85.如权利要求84所述的试剂盒，其中所述掩味剂包含柠檬酸盐或抗坏血酸盐。86.如权利要求84所述的试剂盒，其中所述掩味剂包含甜味剂。87.如权利要求86所述的试剂盒，其中所述甜味剂为天冬甜素或三氯蔗糖。88.如权利要求86所述的试剂盒，其中所述甜味剂为单糖或二糖。89.如权利要求88所述的试剂盒，其中所述掩味剂为乳糖、蔗糖或葡萄糖。90.如权利要求84所述的试剂盒，其中所述掩味剂为二价阳离子。91.如权利要求90所述的试剂盒，其中所述二价阳离子为4丐或镁。92.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述雾化器通过超声波雾化起作用。93.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述雾化器通过液力雾化起作用。94.如权利要求73所述的试剂盒，其中雾化器包括振动筛。95.药物组合物，包含干粉形式的适于使用干粉吸入器吸入的氟会诺酮。96.如权利要求95所述的组合物，其中所述氟喹诺酮为左氧氟沙星。97.药物组合物，包含氟喹诺酮的可溶性配合物。98.如权利要求97所述的组合物，其中所述氟喹诺酮为左氧氟沙星。99.药物组合物，包含吉米沙星溶液和掩味剂。100.如权利要求99所述的组合物，其中所述味道掩蔽剂为柠檬酸盐或抗坏血酸盐。全文摘要本发明公开了适于气溶胶化的氟喹诺酮类制剂，以及这类制剂进行氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶给药以治疗肺部细菌感染的用途。特别地，描述了针对肺部细菌感染特别配制并输送的可吸入的左氧氟沙星。方法包括用于生产和使用所述组合物的吸入方案和制备方法。文档编号A61K31/5375GK101222927SQ200680026156公开日2008年7月16日申请日期2006年5月18日优先权日2005年5月18日发明者基思·A·博斯琴,奥尔加·洛莫夫思卡亚,戴维·C·格里菲斯,迈克·N·达德利,马克·W·苏伯申请人:Mpex医药有限公司