3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚延迟制剂的制作方法

专利名称：：3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚延迟制剂的制作方法3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚延迟制剂本发明涉及控制释放3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚，优选(1,2R)立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物剂型。3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚在现有技术中是已知的。它是一种可口服给药的止痛活性药物(参照例如DE-A19525137、WO02/43712和WO02/67916)。由于具有两个手性中心，3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚以四种立体异构体(两对光学异构体)形式存在，即(111,211)-、(18,23)-、(111,28)-和(lS,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚。这四种立体异构体具有以下结构(1R,2R)3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚的常规口服给药剂型导致全部活性成分在胃肠道中的迅速释放，由此导致其迅速发挥止痛作用。因此，用3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚治疗严重的慢性疼痛迄今为止都是以相对短的时间间隔》合药药物，例如每日四次至六次，以在患者血浆中在24小时的时间内获得充分的活性成分浓度。然而，频繁给药的需求通常会导致服用误差和血浆浓度的不期望波动，这对顺应性和治疗学益处具有不利的影响，特别是在慢性疼痛的治疗中。此外还已知，利用常规的剂型口服给药3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚会导致副作用，特别是恶心和呕吐。为了确保活性成分在持续时间内的连续释放，已知可以提供控制释放包含于其中的活性成分的剂型。多种活性成分的控制释放制剂在现有技术中都是已知的。控制释放通常通过适宜的包衣和/或通过将活性成分嵌入控制释放的基体中而实现。在包衣的控制释放制剂的情形中，含活性成分的核具有延迟活性成分释放的亲水和/或疏水聚合物的包衣。在基体控制释放的剂型的情形中，活性成分被嵌入到控制活性成分释放的聚合物基体中。然而，如果对于活性成分要实现特定的释放轮廓，不可能直接从具有期望的释放轮廓的现有技术已知的组合物开始，简单替换其中包含的活性成分。而是，对于各个具体情形，必须要考虑具体活性成分的个体物理和化学性质。活性成分的多种个体性能可能相应地对它的释放轮廓具有显著影响。活性成分的具体释放行为可以通过以下进行确定，例如，意欲给药的剂量、粒径、粒形、硬度、吸湿性、溶解性、溶解性对pH值的依赖性、亲水性/亲油性、酸性/碱性等等。本发明的目的是提供优于现有技术制剂的3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的药物制剂，优选其(1R,2R)立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物制剂。据此，所述制剂应当在延长的时间内提供活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚的药理学活性血浆浓度，优选至少12小时(控制释放)，在所述情形下，其特征在于最小的可能副作用范围，特别是关于恶心和/或呕吐。其药物动力学行为应当在较大程度上进一步不同于无控制释放的对比制剂(活性成分溶液，体液，立即释放)的药物动力学行为。该目的通过权利要求的主题内容得到实现。现已惊人地发现，可以生产以控制的方式释放活性成分的活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，并且在所述情形下，具有优于现有技术剂型的优点。本发明涉及控制释放活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚，优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基-曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其(1)在210h之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平，和/或(ii)在体外，根据欧洲药典，在pH值6.8的緩冲液(优选900ml)中，在37。C的温度和75rpm下，使用桨式搅拌器装置测量-在0.5小时之后释放3.0-37重量％,-在1小时之后释放5.0~56重量％,-在2小时之后释放10-77重量％,-在3小时之后释放15~88重量％,-在6小时之后释放至少30重量％，隱在12小时之后释放至少50重量％,-在18小时之后孝奪;改至少70重量％和-在24小时之后释方文至少80重量％原来包含于剂型中的活性成分。号8):「、3[<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根据本发明的剂型优选在口服给药之后以延迟方式释放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚，由此适于以至少12小时的间隔给药。据此，为了确保充分的活性成分血浆浓度，根据本发明的剂型允许治疗疼痛，其每日仅仅需要给药活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚一次，例如以24小时的间隔给药，或者每日两次，优选以12小时的间隔给药。现已惊人地发现，同设计用于口服给药3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚的常规剂型相比，可以实现副作用，特别是恶心和/或呕吐的显著降低。其具有提高3-(2-二甲基氨基曱基-环己基)苯酚的治疗学范围(治疗学剂量与中毒活性成分剂量的比例)的优点，由此尤其是可以提高活性成分剂量和由此还可以提高治疗学效能。图l显示了同常规制剂(无控制释放的对比制剂、活性成分溶液、体液、IR)相比，在以控制释放PR(A)、PR(B)和PR(C)口服给药根据本发明的剂型之后的活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚的平均血浆浓度。在图1A中，Y轴是线性的，而在图1B中Y轴是对数曲线。在无控制释放的常规剂型(立即释放IR,活性成分溶液，体液)中，通常可以认为，在刚刚给药之后，血浆浓度/时间曲线的过程基本上仅仅通过代谢动力学和活性成分的体内排泄即可确定。所述动力学随着活性成分的变化而变化(物质常数)，但是基本上与剂型的配制无关。与此相反，在控制释放的常规剂型中，通常可以认为只要活性成分仍然在从剂型中释放，剂型的配制就对血浆浓度/时间曲线过程具有影响。在此时间间隔内，活性成分从剂型中再补给的动力学和已经释放的活性成分的代谢与排泄的动力学彼此重叠。然而，从某一时间点开始，活性成分从剂型中的释放到此为止，几乎没有进一步的活性成分提供。那么，活性成分从剂型中的再补给动力学至多只对血浆浓度/时间曲线过程具有轻微的影响。作为替代，在该状态下，血浆浓度/时间曲线过程仍然基本上由活性成分的体内代谢和排泄动力学占据；据此，在此时间内，血浆浓度/时间曲线的过程类似于在无控制释放的剂型中》见察的过程。然而，在图1中显然可以看出，在根据本发明的剂型(PR(A)、PR(B)和PR(C))中，有时甚至在给药多个小时之后，血浆浓度/时间曲线的过程也不严格遵循无控制释放的对比制剂(活性成分溶液，体液，IR)的血浆浓度/时间曲线的过程。在图1B中特别清楚，即使给药多个小时之后，在具有控制释放的根据本发明的剂型(PR(A)、PR(B)和PR(C))中，血浆浓度/时间曲线过程的终端部分的梯度也明显不同于无控制释放的对比制剂的梯度(曲线的末端运行不是平行过程，而是曲线束)。在具有对数线性回归的血浆浓度/时间图中，在末端消除期中，回归线的负梯度被定义为速率常数入z。由此，根据本发明的控制释放的制剂同无控制释放的常规制剂相比的惊人行为可以由Az或者由其衍生的半衰期标识。根据本发明剂型的该惊人行为具有以下优点，基于体外释放速度数据，在不能预期进一步的显著控制释放作用时，该剂型在体内仍然对活性成分的血浆浓度具有控制释放作用。据此，体内控制释放作用(测量的血浆浓度)相对于体外控制释放作用(测量的释放值)得到了增强；它具有超比例的作用。预期的作用持续时间据此可以延长，并且与预期无该体内作用的情形相比，相容性得到进一步促进。为了说明的目的，在本发明的范围内，活性成分的"控制"释放可以是延迟释放(延伸释放)、重复作用释放、延长释放或者持久释放。即时活性成分释放(立即释放)，比如借助于活性成分溶液而实现的释放，为了说明的目的，不应当被理解为是指活性成分的控制释放。在根据本发明剂型的优选实施方案中，所述剂型包含优选以延迟方式释放至少一部分包含于剂型中的全部活性成分的聚合物基体(基体控制释放制剂)。为此，至少这部分活性成分，优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐被包埋存在于聚合物基体中。在根据本发明剂型的另一优选实施方案中，所述剂型包含优选以延迟方式释放至少一部分包含于剂型中的全部活性成分的薄膜包衣(包衣控制释放制剂)。还可以将基体控制释放制剂与包衣控制释放制剂组合。然而，根据本发明，活性成分的释放优选基本上仅仅通过聚合物基体进行控制。在优选的实施方案中，根据本发明的剂型包含聚合物基体，其优选包括一种或者多种亲水或者疏水的、药学上可接受的聚合物，例如纤维素醚、纤维素酯、聚乙二醇(PEG)、树胶、(曱)丙烯酸酯、蛋白质衍生的物质、脂肪、石蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯。当亲水聚合物被用作先前的基体时，相对于根据本发明剂型的总重量，优选聚合物基体的重量比为5.0~85重量％,优选20~60重量％。根据本发明的剂型优选包含聚合物基体，其中包埋了至少部分活性成分，优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，其中聚合物基体以纤维素醚和/或纤维素酯为基础，其在2(TC下，在浓度2.0重量％的水溶液中，优选通过根据欧洲药典的毛细管粘度测定法确定的粘度为3,000~150,000mPa，优选5,000~145,000mPa,更优选10,000~140,000mPa,更优选25,000~135，000mPa，最优选50,000~130,000mPa和特别是80,000~120,000mPa。在根据本发明剂型的优选实施方案中，聚合物基体包括至少一种选自曱基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧曱基纤维素(CMC)和羟丙基曱基纤维素(HPMC)的纤维素醚和/或纤维素酯。最优选在20。C下在2重量％水溶液中测量的粘度大约为100,000mPa的HPMCs。替代地或者另外地，基体还可以具有含量为0~60重量％的聚乙二醇(PEG)。相对于剂型的总重量，聚合物基体的重量比为5.0-85重量％，更优选为10~50重量％和最优选为25-45重量％。当确定重量比时，数量优选仅仅取自于形成其中包埋了至少部分活性成分的基体的根据本发明剂型的那些聚合物。与此相比，常规的聚合辅助剂，比如例如为微晶纤维素，如果它们事实上在基体形成中没有起到作用，那么未^皮包含在测定中。在根据本发明剂型的优选实施方案中，相对于剂型的总重量，活性成分(优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐)的重量比为0.5~85重量％，更优选为5.0~50重量%和最优选为15~35重量％。在根据本发明剂型中，活性成分的含量优选为0.5~85重量％并且聚合物基体的含量为8.0-40重量％。特别优选的是那些相对于药物组合物的总重量，活性成分含量为3.0-70重量％,特别是8.0~66重量%,并且聚合物基体含量为10-35重量％,特别是10-30重量％的剂型。聚合物基体与活性成分的相对重量比，优选与(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的相对重量比优选为3:1~1:10,更优选为2.5:1~1:8,更加更优选为2.2:1~1:5和最优选为2:1~1:2。在根据本发明剂型的特别优选的实施方案中，聚合物基体包括在2(TC下，在2.0重量％浓度的水溶液中，优选通过才艮据欧洲药典的毛细管粘度测定法测定的粘度为50,000-130,000mPa的羟丙基曱基纤维素，其中同时，相对于剂型的总重量，羟丙基甲基纤维素的重量比为15~35重量％。根据本发明的药物剂型可以进一步含有常用的药物辅助材料作为其它纟且分，比如，例如填料，例如乳糖、微晶纤维素(MCC)或者磷酸氲钙，和/或-滑动剂、润滑剂和流动控制剂，例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和/或高度分散的二氧化硅，其中其在片剂中的总含量优选为0~80重量%,更优选为5.0~65重量％。所述辅助材料是本领域熟练技术人员已知的辅助材料。就此而论，可以参考例如H.P.Fiedler,LexikonderHilfsstoffefurPharmazie,KosmetikundangrenzendetechnischeGebiete,EditioCantorAulendorff,2002的全部内容。根据本发明的剂型优选含有至少一种填料，其中填料的相对重量比例或者所有填料与聚合物基体的总比例小于6:1，更优选5:1~1:2,更加更优选4:1~1:1.5,和最优选3:11:1。在根据本发明剂型的优选实施方案中，它含有选自以下的填料-可溶于含水介质的填料，例如乳糖，-不溶于含水介质的非溶胀填料，例如磷酸氬钓；和-不溶于含水介质的溶胀填料，例如微晶纤维素。优选所述填料选自微晶纤维素、磷酸氲钓和乳糖。活性成分(优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐)从根据本发明的剂型中的释放轮廓优选与pH值无关，如同通过胃肠道期间的可能生理学一样。在pH值为1.2和6.8的环境下的释放轮廓优选基本上彼此等同，并且与pH1.2至pH2.3和至pH6.8至高达7.2的pH值时间分布#奪》文相当。根据本发明的剂型含有3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐作为活性成分。活性成分在此可以以其两种或者更多种立体异构体(对映异构体和/或非对映异构体)的混合物形式存在。3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚不仅可以以任何期望混合比的所有四种非对映异构体的混合物，而且可以以四种立体异构体中的两种或者三种的混合物或者以立体异构纯形式存在于根据本发明的剂型中。在优选的实施方案中，活性成分以(1R,2R)/(1S,2S)光学异构体对的外消旋化合物存在，其中既不存在(1R,2S),也不存在(1S,2R),或者其重量比相对于活性成分的总重量小于2.0重量％。基于本发明目的的活性成分的药学上可接受的盐为在药学上使用时，是生理学相容的所述活性成分的盐，特别是用于哺乳动物和/或人类应用中。所述药学上可接受的盐可以是，例如，与无机酸或者有机酸形成的盐。可以提及的无机酸的盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和磷酸二氲盐。可以提及的有机酸盐的实例为曱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸、马来酸盐等等。在特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型含有立体异构体(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，其中其光学异构过量优选为至少90%ee,更优选至少95。/。ee,更加更优选至少97%ee和特別是至少98%ee。活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚不仅可以照此存在，即作为游离碱存在，而且可以以药学上可接受的盐形式存在，例如作为酸酸盐的生产/人例如DE-A19525137中已知。现有4支术中已知将盐酸盐转化为游离碱或者转化为其它药学上可接受的盐的方法。知的。非对映异构体可以，例如，通过HPLC进4亍分离，而对映异构体可以在手性固定相上通过HPLC进行分离。除了活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐之外，根据本发明的剂型可以含有其它药学上的活性物质。然而，优选根据本发明的剂型仅仅含有3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚，优选(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，而不进一步含有其它药学上的活性物质。根据本发明剂型的优选实施方案(序号1~序号5)包含以下量(在各种情形中，百分比相对于剂型的总重量)的以下组分<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根据本发明剂型的其它组分可以为任选可消化的长链(即具有8~50个C原子，优选12~40个碳原子)未被取代或者被取代的烃，比如，例如为脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油以及石蜡，其中优选烃的熔点为25°C卯。C。特别是优选脂肪醇，最特别是月桂醇、十四烷醇、十八烷醇、十六烷醇和十六烷基十八烷醇。其在剂型中的含量优选为0~20重量％。根据本发明的剂型的特征在于有利的药物动力学参数。为了说明的目的，由3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚的血浆浓度确定的药物动力学参数;波定义如下CmaX在单个给药之后测量的活性成分血浆浓度最大值(E平均峰值血浆水平)c誦在单个给药之后测量的活性成分血浆浓度最小值Cav在单个给药之后测量的活性成分血浆浓度平均值Cav=AUCT/Ttmax从活性成分给药至达到Cmax的时间间隔tlag，t(O)从给药直至活性成分的第一可检测血浆浓度的时间间隔(滞后时间)AUCT在t期间内血浆浓度/时间曲线的总面积AUC(m从给药直至最终测量值的血浆浓度/时间曲线的总面积AUCt-oc从最终测量值延伸至无限的血浆浓度/时间曲线的子面积AUC包括从最终测量值延伸至无限的子面积的血浆浓度/时间曲线的总面积AUC%extr从最终测量值延伸至无限的血浆浓度/时间曲线的子面积百分比入z末端消除状态的速率常数，定义为具有对数线性回归的回归线的负梯度ti/2，z末端消除期的半衰期t1/2，z=ln(2)/入zHVD半值持续时间，定义为血浆浓度大于50%Cmax的时间间隔MRT平均留存时间，定义为AUMC(在"第一力矩曲线"下的面积)和AUC(参照M.Gibaldi,DPerrier，JPharm.Sci.1982,71(4),474-5)的比例CL/f口服给药之后的总清除CL/f二剂量/AUCVz/f口服给药之后，在末期处理状态期间的表观分布容积Vz/f二剂量/(AUC入z)PTF给药期间波峰至波谷的波动PTF%=100x(Cmax-Cmin)/Cav在各种情形中，上述参数被描述为所有被研究的患者/试验对象的个体值的平均值。本领域熟练技术人员已知如何由测量的血浆中的活性成分浓度计算活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的药物动力学参数。就此而i仑，可以参照，例如WilliCawello(ed.)ParametersforCompartment-freePharmacokinetics,ShakerVerlagAachen(1999)。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，体内平均峰值血浆水平(Cmax)平均优选在tmax210h之后达到，更优选38小时之后，更加更优选3.5h~6h，最优选4.0-5.5h之后和特别是在4.2~5.2h之后。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，MRT的体内平均值优选大于7.5h,更优选大于8.0h，更加更优选大于9.0h;最优选为10.0~25.0h和特别是11.0~20.0h。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，HVD的体内平均值优选大于5.0h，更优选大于6.0h,更加更优选大于7.0h;最优选为8.0~20.0h和特别是9.0~18.0h。在等同剂量时，优选入z的平均值低于无控制释放的对比制剂。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，入z的体内平均值优选小于0.125h人更优选小于0.122h人更加更优选小于0.118h";最优选为0.050~0.115h—1和特别是0.060~0.112h—1。在等同剂量时，优选t1/2,z的平均值高于无控制释放的对比制剂。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，t1/2,z的体内平均值优选大于5.7h,更优选大于6.0h,更加更优选大于6.2h;最优选为6.4~20.0h和特别是6.6~15.0h。为了说明的目的，"无控制释放的对比制剂"是指立即释放活性成分的制剂，例如体液，例如具有相同剂量的活性成分溶液或者活性成分分散体。在优选的实施方案中，这是指活性成分溶液，lml该溶液含有以下组分10.0mg3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚或者相同剂量的其一种药学上可接受的盐7.0mg氯化钠，Ph.Eur.,用于胃肠外应用0.5mg柠檬酸钠.2H20,Ph.Eur.,用于胃肠外应用985.5mg注射用水，Ph.Eur.*在另一优选的实施方案中，"无控制释放的对比制剂"是指含有辅助物质微晶纤维素、低取代的羟丙基纤維素、硬脂酸镁和二氧化硅的月交嚢制剂，优选以下组合物30mg3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者相同剂量的其一种药学上可接受的盐231mg摆i晶纤维素，PH102,Ph.Eur.,72mg低取代羟丙基纤维素，NF(L-HPC,等级LHll)，18mg硬月旨酸镁，Ph.Eur.,和9mg高度分散的二氧化硅，Ph.Eur.;总重量360mg，优选在石更月交囊中，尺寸Oel。在活性成分的剂量D时，优选在口服给药根据本发明的剂型之后，体内C丽/D的平均值优选为7.0.10-5卜《Cmax/D《1.051(r31-1,更优选8.0.10墨5l"《Cmax/D《1.0.lO,-1,更加更优选9.0.10—51"《Cmax/D《9.o.io-Y1，最优选i.o.10—4l"《Cmax/d《8.0.ictV,和特别是2.0'10-4l,c丽x/d《7.0.1ct41—1。优选在口服给药根据本发明的剂型之后，体内Cmax/AUC的平均值优选为0.150-0.010h.1,更<尤选0.125—0.020h.1,更力口更亏尤选0.100~0,030t1,最优选0.095~0.04011-1和特别是0.0卯-0.050h"。可以将Cmax/AUC的值认为是吸收速率的替代。在每日给药两次的情形中，优选间隔12小时，PTF的平均值优选<80%,更优选<75%,更加更优选《70%,最优选《65%和特别是《60%。根据本发明的剂型含有活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚，优选(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚，其自身和/或药学上可接受的盐，每剂量单元其常规的量为2.5-800mg,特别是5~400mg,非常特别优选10~250mg(相对于3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚为盐酸盐的重量)，其中根据本发明的剂型的释放行为事实上不受活性成分的准确量的影响，条件是观察到上述含量限。根据本发明剂型的优选实施方案被配制用于口服或者直肠给药，优选每日一次或者两次。如果每天服用一次或者两次，根据本发明的药物剂型在患有慢性、严重疼痛的患者中可以可靠地实现良好的疗效。根据本发明的药物剂型可以采用筒单片剂和包衣片剂的形式，例如薄膜片剂或者糖衣片。片剂通常是圆形或者双凸形的；还可以允许将片剂分开的长方形片剂形状。还可能是包装在小袋或者胶嚢或者可以压缩形成崩解片剂的粒剂、球体、丸剂或者微胶嚢。除了药物剂型中的延迟释放基体之外或者作为药物剂型中的延迟释放基体的替代，还可以使用控制活性成分释放的包衣。优选而非必要地包埋到聚合物基体中的活性成分，和任选其它的药物辅助剂，比如例如为结合剂、填料、滑动、润滑剂和流动控制剂可以在这种情形中存在，并且覆盖或者涂覆有控制和/或调节活性成分在含水介质中延迟释放的材料。适宜的包衣材料是，例如，水不溶性的石蜡和聚合物，比如聚曱基丙烯酸酯(Eudragit等等)或者水不溶性的纤维素，特別是乙基纤维素。所述包衣材料还可以任选地含有水溶性聚合物(比如聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纤维素(比如羟丙基甲基纤维素或者羟丙基纤维素)、其它水溶性试剂(比如聚山梨酸酯80)或者亲水核形成剂(比如聚乙二醇、乳糖或者甘露醇)。可以将一层或者多层包衣层用于包衣的剂型，优选片剂。已知的大约1.0-100mPa低粘度和〈10,000gmol"低分子量的事实上对根据本发明的药物的释放轮廓没有或者仅仅存在轻微影响的羟丙基甲基纤维素(例如在2(TC下，在2.0重量％水溶液中粘度为6.0mPa的Pharmacoat606)适宜于作为包衣材^牛。本领域熟练技术人员已知的扩散包衣，例如基于可膨胀但是不溶中活性成分含量优选为0.5~85重量％，特别优选3.0~70重量％和非常特别优选8.0~66重量％，可以用另外的作为初始剂量以非延迟方式释放的活性成分通过多种本领域熟练技术人员已知的方法覆盖，例如盘包衣、喷雾溶液或者混悬剂或者通过粉末涂刷方法，这对于通过首次给药根据本发明的药物制剂，同时伴随有迅速緩解疼痛的活性成分快速负载的期望延迟释放并非绝对必不可少的。根据本发明剂型的其它实施方案是多层和夹套片剂，其中活性成分在多层片剂的一层或者多层中，活性成分的含量优选为0.5-85重量o/0,特别优选3.0~70重量％和非常特别优选8.0~66重量％，或者活性成分在夹套片剂的核中，活性成分的含量优选为0.5-85重量％，特别优选3.0-70重量％和非常特别优选8.0-66重量％,所述剂型以控制的方式通过聚合物基体进行释放和在多层片剂一层或者多层中或者在夹套片剂外护层中的活性成分以非延迟的方式进行释放。多层和夹套片剂可以含有一层或者多层不含活性成分的包衣。根据本发明的剂型例如可以通过以下一般方法进行生产将剂型的组分(活性成分，形成聚合物基体的聚合物[基体前体]和任选的组分)连续称出，然后在常身见的筛选机上过筛。QuadroComilU10筛选才几可以用于该目的，例如标准筛孔尺寸为大约0.813mm。然后，将过筛的组分混入容器混合才7L中，例如混入Bohle容器混合才几中；一般的操作条件是在20土1rpm的转速下持续时间大约为15mm±45s。然后，将所得粉末混合物压入压片机中以形成片剂，直径10mm圆形、双凸冲压机的KorschEKO压片才凡例如可以用于该目的。另外地，还可以将粉末混合物压紧和压制成型之后过筛(Comil3mm砂、轮切割筛，随后1.2mm圓孔筛板)，然后按照如上所述对所得粒状产品进行压制，另外加入润滑剂(例如硬脂酸镁)，例如在10mm圆形凸才莫的EKO压片机上进行压制。造粒还可以通过基于含水或者有机溶剂的湿式造粒进行；优选有或者无适宜结合剂的含水溶剂。生产方法可以根据具体需要和期望的剂型根据现有技术熟知的方法直接进行改造。根据本发明的生产药物剂型的特征在于获得的组合物具有升高的释放特性可重复性，其含有3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其药学上可接受的盐。已经证实，在#^居ICHQ1AR稳定性测试准则的常规储藏条件下，根据本发明的剂型的释放轮廓在至少一年的储存期内是稳定的。本发明的另一方面涉及药物组合物，其中含有活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，优选(1R,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚，为其自身和/或药学上可接受的盐，和在2(TC下在2.0重量％浓度的水溶液中的浓度为3,000~150,000mPa的纤维素醚或者纤维素酯。在根据本发明组合物的优选实施方案中，纤维素醚或者纤维素酯选自曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基曱基纤维素。纤维素醚或者纤维素酯的其它实施方案是关于根据本发明剂型的维素酯。本发明还提供了3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐用于生产抗击疼痛的上述剂型或者上述组合物的用途。所述疼痛优选选自剧痛和慢性疼痛，特别是炎性疼痛或者神经性疼痛，其中疼痛可以是微痛、中等严重、严重或者极端疼痛。同无控制释放的剂型相比，与疼痛的抗击优选伴随副作用恶心和/或呕吐的显著降低。给药优选口服进行。本发明还提供了活性成分3-(2-二曱基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐用于生产控制活性成分释放的剂型的用途，用于抗击疼痛，同时同无控制释放的剂型相比，显著降低副作用恶心和/或呕吐。给药优选口服进行。所述疼痛优选选自剧痛和慢性疼痛。本发明还提供抗击疼痛的方法，包括给药患者药学活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，其中活性成分的峰值血浆水平在2~10h之后达到。给药优选口服进4亍。所述疼痛优选选自剧痛和'f曼性疼痛。本发明还提供抗击疼痛的方法，包括向患者给药含有药学活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的控制释放剂型，同时同无控制释放的剂型相比，显著降低副作用恶心和/或呕吐。给药优选口服进行。所述疼痛优选选自剧痛和慢性疼痛。以下实施例用于说明本发明和优选的例i正性实施方案，〗旦不应当将其解释为限制。实施例1:每片片剂具有以下组成的基体片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>:按照以下方式以每批次1000片剂的量生产将所有组分称出和使其过筛通过使用0.813mm筛孔尺寸的QuadroComilU10筛分机，在转速20±1rpm的容器混合机(BohleLM40)中混合15mm±15s和在KorschEKO偏心压力机上进行压制，从而形成直径为10mm,曲率半径为8mm和平均片剂重量为240mg的双凸片剂。体外释放在37。C下，在卯0mlpH6.8的Ph.Eur.緩冲液中，使用75rpm的Ph.Eur.桨方法进行确定，并且通过UV光语测定法进行检测，描述在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例2:按照类似于实施例1中所述方法的方式生产每片片剂具有以下组成的基体片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>体外津奪;改如实施例1所述进4亍确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例3:以75片剂的批次按照类似于实施例1中所述方法的方式生产每片片剂具有以下组分的基体片剂。ABCmg重量％(lR,2R)墨3-(2扁二甲基氨基甲基环己基)苯酚(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚(lR，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚8032羟丙基甲基纤维素，lOO，OOOmPas鞋丙基曱基纤维素，100,000mPas羟丙基甲基纤维素，100,000mPas7028微晶纤维素磷酸氢《丐乳糖一水合物97.539高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅高度分散的二氣化硅1.250.5硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁1.250.5总量总量总量250100体外释放如实施例1所述进行确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例4:以100片剂的批次按照类似于实施例1中所述方法的方式生产每片片剂具有以下组成的基体片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>体外释放在以下条件下进行确定(A)如实施例1所述；(B)在37。C下，在900mlpH1.2緩沖液中，应用75rpm的USP22的Ph.Eur.桨方法，同时通过UV光语测定法进行才企测；(C):应用75rpm的Ph.Eur.桨方法，在(T30mm确定pH为1.2,30-120mmpH2.3,120-180minpH6.5和测试期的剩余时间pH7.2。下表描述了多种试验条件的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例5:以100片剂的批次按照类似于实施例1中所述方法的方式生产每片片剂具有以下组成的基体片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>沖压铸模利用不同的沖压作用力进行，从而获得具有以下断裂强度的片剂(A)60N,(B)80N，(C)IOON,(D)150N.体外释放如实施例1所述进行确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例6:以200片剂的批次按照类似于实施例1中所述方法的方式生产每片片剂具有以下组成的基体片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅1.250.5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>体外释放如实施例1所述进行确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例7:以1,000片剂的批次生产每片片剂具有以下组成的基体片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>为此，将所有片剂组分称出，筛过0.315mm筛，混合，与水在Kenwood混合器中进行粒化，冲压通过1mm筛，在50°C下在Hoirden干燥箱中进4亍干燥和在具有7x17mm长方形冲孔的KorschEKO偏心压片机上进行冲压铸模[从而形成片剂],每片片剂重量为550mg。所述片剂显示出以下体外释放性能时间[mm]释放的活性成分的总量[%]0030162406148092实施例8:a)以1,000片剂的批次生产每片片剂具有以下组成的薄膜包衣片剂。[mg]PR(A)PR(B)PR(Q(lR，2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚60.0060.0060.00羟基纤维素IOO'OOOmPa(Shin-Etsu)5000100.00200.00推i晶纤维素(Avicel102,FMC)137.5087.5085.00高度分散的二氧化硅1.251.252.50硬脂酸镁1.251.252.50片剂核的重量250.00250.00350.00为此，称出所有片剂核组分，过筛通过0.315mm筛，混合和4吏其曲率半径为8mm。然后，对片剂(制剂A和B)薄膜包衣由羟基纤维素6mPa、Macrogol6000、丙二醇、滑石、二氧化钛和净化水制备的含水漆器悬浮液(大约29%固体含量)，直至片剂重量提高12mg为止。该薄膜包衣片剂显示出以下体外释放值<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>如上表所示，制剂PR(A)、PR(B)和PR(C)中的80%活性成分分别在大约360min、480mm和720mm之后在体外得到释放。b)在开放的、无规期1的四通路交叉研究中，在体内对表现出不同释放行为[延长释放，PR(A)、PR(B)和PR(C)]的根据本发明的所述三种剂型的药物动力学参数进行确定，并且将其与作为参比制剂的活性成分溶液[立即释放，IR]进行比较。1mlIR活性成分溶液含有10.0mg(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚7.0mg氯化钠，Ph.Eur,用于胃肠外应用0.5mg柠檬酸钠.2H20,Ph.Eur.,用于胃肠外应用985.5mg注射用水，Ph.Eur.,*生产根据用于注射液剂的标准方法进行；将溶液以1ml份量包装在安瓿内。将剂量Do\f60mg的(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚给药至8名志愿女性试^^对象，和在32小时时间内，对活性成分的血浆浓度进行测量。使用O-去曱曲马多(Ml)作为内标，对血浆中的(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚的浓度进行定量分析。通过液-液提取法利用叔丁基曱基醚将活性成分从样品中提取出来。利用HPLC通过荧光检测对提取物进行分析。显示线性信号的血浆浓度标定曲线从0.23ng/ml延伸至92ng/ml。所得结果示于图IA和IB中。图1A显示了血浆浓度的线性表示(Y轴)，图IB显示了对数表示。利用GrunenthalGmbH开发的经验证的软件包MODUNA,通过非区分分析对药物动力学参数进行计算。所述计算利用无取舍的所有可获得小数位进行。对从给药至第一有效血浆浓度的取决于给药的类型的第一亚区域进行计算，通过外延至给药tdose的时间的浓度值Ctdose进行计算。如果tlag〉0h,第一亚区域面积由tlag进行计算。通过累加亚区域面积AUC0-t(浓度/时间曲线下的面积，测量浓度高于片全测极限)和残余面积AUCt-oo(=ct/Xz)计算AUC,其中ct是在血浆浓度仍然高于检测极限时确定的最终测量时的对数线性回归计算的血浆浓度。利用梯形规则(Gibaldi和Perrier,1982),通过数值积分对AUC0-t进行计算。应用线性梯形规则至多到Cmax和此后应用对数梯形规则。如果观察到两个或者更多个最大血浆浓度，将Cmax确定为第一最大值。通过血浆浓度曲线的最后阶段的对数线性回归确定最终消除期的速率常数入z(Cawello,1999)。回归的入z时间间隔[h]根据下表进行确定<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>当确定半值持续时间HVD时，通过线性积分确定血浆浓度为50%Cmax的时间。下表概述了由测量的血浆浓度计算的药物动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>D=60mgPR(A)PR(B)PR(C)IR[对比J平均CV[%i平均cv[%]平均CV[%]平均cv[%]Wx问5.0018.54.5023.84.7527.01.2537.06.6823.57.4427.712,1032.55.6925.0MRT[h]11.7511.113.4719,119.5928.57.2816.7,[hi9.4023.112.0524.515.0739.04,7842,8、[h-1]0.10923.40.09926,20.06333.90.12822.2V,1邻9橋1邻529,52,81752.71,10226,1CL/f[mlmirr1j2,70834.92,74744.02,80054.72,39243.7AUCo-t[hngml.1]34339.334141.731042.940432.5AUC[hngm卜135938.636941.438444.341133,0C,[ngml-1]32.258.326.865.619.738.064.240.9Cmax/D[H]5.371(M-4.481(H-3,28-1.0710.3-C,露[h-ij0.090-0.073-0.051-0.156-在体外条件下，控制释放制剂(延长释放PR(A)、PR(B)和PR(C))分别在大约360mm、480mm和720min之后释放80%的活性成分，并且还在人类体内显示出升高的延迟释放作用。虽然给药活性成分溶液的C皿x的平均值为64.2ng/ml(对比，立即释放，IR),但是在给药根据本发明的制剂时，它降低至32.2ng/ml(PR(A))、26.8ng/ml(PR(B))和19.7ng/ml(PR(C))。根据本发明的全部三种制剂的t皿x平均值是类似的，都是4.5-5.0h，但是同给药活性成分溶液(1.25h)相比，明显地得到了延迟。平均半值持续时间HVD从给药活性成分溶液时的4.78h升高到9.40h(PR(A))、12.05(PR(B))和15.07h(PR(C))。平均留存时间的结果证实了该倾向，从给药活性成分溶液时的7.28h升高至19.59h(PR(C))。最终消除期内的半衰期^v给药活性成分溶液的5.69h升高到6.68h(PR(A))、7.44(PR(B))和12.10h(PR(C))。同立即释放制剂(活性成分溶液，体液，IR)相比充分的延迟释放作用的特征在于Cmax减半和HVD翻^f咅，同时升高tm,z,在这种情形下理想地不改变AUC。在一项研究中，在每日给药两次之后的PTF。/。个体值为49%~88%,剂量范围为160-400mg每日剂量。在各剂量组内的平均值为57%和64%。c)在临床试验中已经发现，同设计用于口服给药3-(2-二曱基氨基曱基环己基)苯酚的常规剂型相比，可以获得副作用的显著降低，特别是恶心和/或呕吐。这尤其是具有升高3-(2-二甲基氨基曱基环己基)-苯酚的治疗学范围(治疗剂量与产生毒性的活性成分剂量)的优点。权利要求1.一种用于控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其在2～10小时之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平。2.—种用于控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其在体外，在pH值6.8的緩冲液中，在37。C的温度和75rpm下，根据欧洲药典利用桨式搅拌器装置测量，-在0.5小时之后释放3.0~37重量％，-在1小时之后释方文5.0-56重量％,-在2小时之后释放10~77重量％,-在3小时之后释放15~88重量％,-在6小时之后释放至少30重量％，-在12小时之后释放至少50重量％,画在18小时之后释放至少70重量％和-在24小时之后释放至少80重量％原来包含于剂型中的活性成分。3.根据权利要求1或者权利要求2的剂型，其特征在于0.010h—1《C腿/AUC《0.150h"。4.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，在等同剂量Dti/2z高于无控制释放的对比制剂。下5.根据先前任一项权利要求的剂型,其特征在于t1/2,z>5.7h。6.根据先前任一项权利要求的剂型,其特征在于MRT>7.5h.7.根据先前任一项权利要求的剂型,其特征在于HVD>5.0h.8.根据先前任一项权利要求的剂型D时，7.0.10—51"《Cmax/D<1.05'9.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，在每日给药两次时，PTF<80%。10.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有以延迟释放方式释放至少部分包含于剂型中的全部活性成分的聚合物基体。11.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有以延迟释放方式释放至少部分包含于剂型中的全部活性成分的薄膜包衣。12.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它含有在20。C下，在2.0重量％浓度的水溶液中粘度为3,000~150,000mPa的基于纤维素醚或者纤维素酯的聚合物基体，其中至少部分活性成分被嵌入聚合物基体中。13.根据权利要求12的剂型，其特征在于，纤维素醚或者纤维素酯选自曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基曱基纤维素。14.根据权利要求12或者13的剂型，其特征在于，相对于剂型的总重量，聚合物基体的重量比为5.0-85重量％。15.根据权利要求12~14中任一项的剂型，其特征在于，聚合物基体与活性成分的相对重量比为3:1~1:10。16.根据权利要求12~15中任一项的剂型，其特征在于，聚合物基体含有在2(TC下，在2.0重量％浓度的水溶液中浓度为50,000~130,000mPa的羟丙基甲基纤维素，其中相对于剂型的总重量，羟丙基甲基纤维素的重量比为15~35重量％。17.根据权利要求12-16中任一项的剂型，其特征在于它含有填料，其中填料与聚合物基体的相对重量比小于6:1。18.根据权利要求17的剂型，其特征在于所述填料选自可溶于含水介质的填料，不溶于含水介质的非溶胀填料；和不溶于含水介质的溶胀填料。19.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，所述活性成分为(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐。20.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，相对于剂型的总重量，活性成分的重量比为0.5~85重量％。21.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，在3~8h之后，在体内达到活性成分的峰值血浆水平。22.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它被配制为每天给药一次或者两次。23.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于，它被配制用于口服或者直肠给药。24.根据先前任一项权利要求的剂型，其特征在于它采用片剂形式。25.—种药物组合物，包含活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐和在2(TC下，在2.0重量％浓度的水溶液中粘度为3,000-150,000mPa的纤维素醚或者纤维素酯。26.根据权利要求25的组合物，其特征在于，所述纤维素醚或者纤维素酯选自甲基纤维素、乙基纤维素、鞋乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。27.活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐用于生产用于抗击疼痛的根据权利要求1~24中任一项的剂型或者根据权利要求25或者权利要求26的组合物的用途。28.根据权利要求27的用途，其特征在于，同无控制释放的剂型相比，抗击疼痛伴随有副作用恶心和/或呕吐的显著降低。29.活性成分3-(2-二甲基氨基曱基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐用于生产抗击疼痛的控制活性成分释放的剂型的用途，同无控制释放的剂型相比，该剂型的副作用恶心和/或呕吐显著降低。30.—种抗击疼痛的方法，包括向患者给药药学活性量的活性成分3-(2-二曱基氨基甲基-环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐，其中活性成分的峰值血浆水平在2~10h之后达到。31.—种抗击疼痛的方法，包括向患者给药含有药学活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的控制释放剂型，同无控制释放的剂型相比，该剂型的副作用恶心和/或呕吐显著降低。32.根据权利要求27~29中任一项的用途或者根据权利要求29或者权利要求30的方法，其特征在于，给药口服进行。33.根据权利要求2732中任一项的用途或者方法，其特征在于疼痛选自剧痛和'f曼性疼痛。全文摘要本发明涉及控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚，优选(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其(i)在2～10h之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平，和/或(ii)在体外，在pH值6.8(优选900ml)的缓冲液中，在37℃的温度和75rpm下，根据欧洲药典使用桨式搅拌器装置测量，在0.5小时之后释放3.0～37重量％，在1小时之后释放5.0～56重量％，在2小时之后释放10～77重量％，在3小时之后释放15～88重量％，在6小时之后释放至少30重量％，在12小时之后释放至少50重量％，在18小时之后释放至少70重量％和在24小时之后释放至少80重量％原来包含于剂型中的活性成分。文档编号A61K9/22GK101262857SQ200680033800公开日2008年9月10日申请日期2006年9月15日优先权日2005年9月15日发明者J·巴索罗茂斯,T·琼格申请人:格吕伦塔尔有限公司