专利名称：至少一种阿弗菌素或米尔倍霉素在治疗眼科疾病中的用途的制作方法
至少一种阿弗菌素或米尔倍霉素 在治疗眼科疾病中的用途本发明涉及阿弗菌素家族或米尔倍霉素家族中的至少 一个化合 物在制备药用组合物中的用途，所述药用组合物打算用于治疗包括眼 酒渣鼻的眼科疾病。当合并存在酒渣鼻的皮肤体征或症状时，经常诊断为眼酒渣鼻(Browning D.J.和Proia A. D.,目艮酒渣鼻，Surv. Ophthalmol.， 1986, 31, 145-58)。眼酒渣鼻是独立于皮肤酒渣鼻的严重病症(DonshikP. C, Hoss D.M.和Ehlers W.H.,皮肤和眼的炎症性和丘渗鳞屑性疾病， D函atologic Clinics, 1992, 3, 533-47)。某些研究显示， 一旦眼部疾病发作，妇女比男人更易受到侵袭， 然而对于皮肤的酒渣鼻性别间没有显著差异(Ramelet A.A.,酒渣鼻 与眼损伤和头痛相关的反应才莫式，Arch. Dermatol., 1994, 130, 1448)。由于受眼酒渣鼻侵袭的患者比例范围最高至20%，可在皮肤表现 之前发生眼部体征和症状。与诊断眼酒渣鼻的相关症状如下眼部灼 烧感或刺痛感、眼内异物感、眼干燥感、对光的敏感度增加、视觉并莫 糊。受眼酒渣鼻影响的最不严重的临床体征是眼睑缘毛细血管扩张、 睑板腺炎、霰粒肿、结膜充血和乳头状结膜炎(DonshikP. C, Hoss D.M. 和Ehlers W.H.,皮肤和眼的炎症性和丘渗鳞屑性疾病，Dermatologic Clinics, 1992, 3, 533-47)。常常存在伴大量缺乏眼泪和细菌重复传染的 眼干燥。更严重的是由浅层点状角膜炎和深层角膜炎的形式侵袭角膜引 起的问题，其可发展为视敏度减少、溃疡或穿孔(Jenkins M.S., Brown S. I.， Lempert S.L.和Weinberg R.J.,目艮酒渣鼻，Am. J. Ophthalmol., 1979, 88,618-22)。以上提到的眼科疾病的原因特别包括存在多种有机物，诸如最常 见的人体外寄生物毛嚢脂螨(1)柳0^义/0///0//0^附)。然而，不是所有 眼科疾病均涉及这种体外寄生物的存在。如果包括在眼科疾病中的眼酒渣鼻不加以治疗，则会发生严重的 角膜并发症，并且该并发症可对视觉产生有害影响。常用的治疗措施是使用热敷布和局部使用抗生素，例如甲硝唑凝 胶。获得显著的改善，但随后常常结膜炎的形式复发。也可使用口服抗生素，诸如盐酸四环素或多西环素。然而，6个 月治疗后的复发的水平大约为66% (Zug K.A., Palay D.A.和Rock B., 红痒的眼睑的皮肤病学诊断和治疗，Surv. Ophthalmol., 1996, 40, 293-306)。常常需要维持治疗，有时要几年，甚至确实要终身。环素 类(Cyclines)具有抗炎作用，但是不具有医疗作用。治疗时间越长，则 存在越多的抗药性表现的风险(Quaterman M丄，Johnson D. W., Abele D. C., Lesher J丄.，Hull D. S.和Davis L. S.,眼酒渣鼻，Arch. Dermatol., 1997,133,49-54)。长期治疗期间，可能使抗炎效力丧失，因此在短期 (1至2个月)治愈中有益。由于存在对眼的后效应的风险，因此在对眼 的数次侵袭期间的第 一期愈合(in first intention)中使用该治疗。也可使用大环内酯类(红霉素)系列的抗生素，但治疗响应不是全 身性的。此外，罹患眼酒渣鼻的患者不必服用异维A酸，因为该物质加重 眼部症状(Michel J. L., Valanconny C, Gain P., Montelimard N.， Tchaplyguine F和Cambazard F.， Manifestations oculaires des retinoides [类维生素A的眼科表现],Ann. Dermatol. Venereol.， 1998, 125, 438-42)。所有这些治疗均不能完全和持久消除眼酒渣鼻。鉴于以上情况， 对组配治疗眼酒渣鼻显示改进疗效并且不表现出在先技术中所描述 的副作用的组合物存在需求。伊维菌素是属于阿弗菌素类的两种化合物，5-0-去甲基-22,23-二氢阿弗菌素A!a和5-0-去曱基-22,23-二氢阿弗菌素A化的混合物。它 们还已知名为22,23-二氢阿弗菌素B!a和22,23-二氢阿弗菌素B化。伊 维菌素包含至少80%的22,23-二氢阿弗菌素B^和少于20%的22，23-二氢阿弗菌素B化。该活性药物形成阿弗菌素类的一部分，其由除虫 链霉菌(泣reptowyc&y avewn力fo)的细菌产生的一组大环内酯类药物 (Reynolds J. E. F. (Ed), (1993)马丁代尔药典(Martindale， The Extra Pharmacopoeia),第29版,Pharmaceutical Press, London)。在二十世纪八十年代中期，伊维菌素呈现为兽用的广谱抗寄生虫 药(Campbell W. C.等(1983),伊维菌素有效的新的抗寄生虫药， Science, 221, 823-828)。其有效对抗大多数常见的肠道蠕虫(除了绦虫 (Teniae))、大多数螨和一些虱子。其尤其对存在于无脊推动物的神经 和肌肉细胞中的谷氨酸盐依赖的氯离子通道表现出高亲合力。其连接 至这些通道促使膜对氯离子的通透性增加，导致神经或肌肉细胞的超 极化。此导致神经肌肉麻痹，可造成某些寄生虫死亡。伊维菌素还与 其它的配体依赖的氯离子通道，诸如那些涉及GABA (y-氨基丁酸)神 经介质的通道相互作用。更具体地说，伊维菌素是一种驱虫剂。在由旋盘尾丝虫引起的人 的盘尾丝虫病、胃肠道类圆线虫病(产品为Stromectol⑧)和人齊疮中 (Meinking T. L.等，N. Engl. J. Med.， 1995, Jul" 6， 331(1), 26-30,用伊维 菌素治疗疥疮)的治疗中和在诊断或疑似为由班氏吴策线虫 (『wc/2^ena 6a"cra,)引起的淋巴丝虫病侵袭的患者的微丝蚴血症的 治疗中已有描述。此外，美国专利6 133 310公开伊维菌素在治疗皮肤酒渣鼻中的 局部用途，伊维菌素是以由伊维菌素和水的混合物组合的洗液原型的 形式呈现的，并且还提及部分由伊维菌素和赋形剂，诸如丙二醇或十 二烷基硫酸钠的混合物组成的乳膏原型的可能性，但没有描述任何这 样的药用组合物。这些混合物类似于将用于皮肤的实验制剂，用途于 ^t念验证的最初结果的上下文中。明确的是，在该专利中^^开的事实并不教导本领域专业技术人员有关在工业上可接受的药用组合物在 治疗眼酒渣鼻中的任何可行性和有效性。令人惊讶的是，本申请人公司已经公开，阿弗菌素家族或米尔倍 霉素家族的化合物，并且更具体的是伊维菌素，适合治疗任何病原引起的眼科疾病，优选由毛嚢脂螨(Demo6tec/o肌cw/on/m)引起的眼科疾 病，而且更具体的是眼酒渣鼻。依据本发明，术语"治疗"被理解为意指治疗人。因此，本发明的主题是选自阿弗菌素家族和米尔倍霉素家族的至 少一个化合物在制备独特的药用组合物中的用途，所述药用组合物是 打算用来治疗眼科疾病的，优选由毛嚢脂螨引起的眼科疾病，并且更 具体是眼酒渣鼻。依据本发明，术语"药用组合物"被理解为意指包含治疗活性剂的 适合的组合物，其具有良好的化妆品质和满意时限(最低18个月)。依据本发明，术语"独特的药用组合物"被理解为意指，包含阿弗 菌素家族和/或米尔倍霉素家族的化合物的组合物，其单独用于治疗眼 科疾病；因此不包括与其它药用组合物的联合。优选地，依据本发明，阿弗菌素家族和/或米尔倍霉素家族的化合 物为用于治疗眼科疾病的组合物中的仅有的活性成分；依据本发明使 用时，特别是局部给予或者口服给予时，再没有比阿弗菌素类和米尔 倍霉素类的其它活性成分。术语"阿弗菌素类"被理解为特别是指选自伊维菌素、invermectin、 阿弗菌素、阿巴克丁、多拉克丁、伊立诺克丁、埃玛菌素(emamectin) 和司拉克丁的化合物。术语"米尔倍霉素"被理解为指特别是指选自lepimectin、米尔螨素 (milbemectin)、米尔倍霉素肟和莫昔克丁、奈马克丁的化合物。所选的化合物优选为伊维菌素。本发明的另 一个主题是伊维菌素在制备药用组合物中的用途，所 述药用组合物是打算用来治疗眼科疾病的，优选由毛嚢脂螨引起的眼科疾病，并且更特别是眼酒渣鼻。依据本发明的药用组合物包含选自阿弗菌素家族和米尔倍霉素 家族的至少一个化合物，且优选为伊维菌素，其特别是打算用来治疗选自以下眼科症状眼部灼烧感或刺痛感、眼内异物感、眼干燥感、对光的敏感度增加、视觉模糊、眼睑缘毛细血管扩张、睑板腺炎、霰 粒肺、结膜充血和乳头状结膜炎。依据本发明的另一个方面，依据本发明的药用组合物包含选自阿 弗菌素家族和米尔倍霉素家族的至少一个化合物，且优选为伊维菌 素，所述药用组合物特别是打算用来治疗结膜炎或睑炎的。依据本发明的药用组合物打算用来经局部、口服、胃肠外或经直 肠用于治疗眼。所述局部用途代表眼科药物最常用的给药方法。局部途径使以下制剂滴入或应用于眼中成为可能溶液剂、洗眼液、混悬剂、油膏、 软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、粉剂、洗剂、粘弹性溶液，和/ 或固体形式在眼表面铺展、渗透药液的眼垫、合成洗涤剂或搽剂(wipes) 的应用。还可以微球或纳米球，或者由脂质或聚合体形成的嚢泡，或 聚合贴片和水凝胶的混悬剂形式提供药物，以使控制释放成为可能。 可以无水的形式、含水的形式或以乳剂的形式提供用来局部用途的该 组合物。用来局部使用的药用组合物必须对眼无刺激性并与眼的组织相 容。溶液剂为去除所有粒子的灭菌制剂。混悬剂是于适当用于眼科滴 用的液体介质中包含固体粒子的灭菌制剂。软膏剂为半固体的和灭菌 的制剂。用于口服的制剂，可以液体、糊状或固体的形式、散剂的形式提 供药用组合物，更特别是包括糖衣片在内的片剂、硬明胶胶嚢剂、糖 浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球或纳米球或者由 脂质或聚合体形成的嚢泡(使之可能控制释放)的形式。用于胃肠外给药的制剂，可以用于输注或注射的溶液剂或混悬剂的形式提供所述组合物。用于直肠给药的制剂，可以栓剂的形式提供所述组合物。 依据本发明的组合物，优选包含以重量计相对于组合物总重量的 从0.001至10%的选自阿弗菌素家族和米尔倍霉素家族的至少一个化 合物，优选伊维菌素。更优选依据本发明的组合物包含以重量计相对于组合物总重量的从0.01至5%的选自阿弗菌素家族和米尔倍霉素家族的至少一个化合物，优选伊维菌素。在优选的本发明的备选形式中，依据本发明的药用组合物为适于 局部使用的。更优选地，以洗眼液或滴眼液的形式提供依据本发明的组合物。 术语"洗眼液"被理解为意指特别适合用于给予眼结膜和角膜的液体配方。洗眼液的特征是体积为约25-50微升的持续地滴入的滴眼液 (instilled drops)。如上所提到的，依据本发明的组合物必须符合特殊的条件以能够 用途于眼部。这样的条件尤其包括无菌、无刺激性并与眼的组织相容。 后者的标准比用于皮肤的组合物更难达到；特别是，在配制用于皮肤 的组合物中的诸如乙醇或二醇类化合物，不能在用于眼科的组合物中 出现。依据本发明的局部用组合物，通过局部作用，使直接和特异性地 治疗眼和眼睑病变的症状成为可能；尤其是，由于仅以眼为标靶，可 期望获得更好的效应。再有，依据本发明的局部用组合物优选为仅有 的治疗眼酒渣鼻而给予的药物，可减少、甚至确实避免活性成分间的 相互作用。依据本发明的药用组合物还可包含惰性添加剂或这些添加剂的 组合，诸如-润湿剂、软化剂； -改善气味的试剂； -防腐剂；-稳定剂；-调节湿度的试剂；-pH调节剂；-緩冲剂；-修正渗透压的试剂； -乳化剂；-增加粘性的试剂； -和抗氧化剂。当然，本领域技术人员应对将要加入到这些组合物中的任选一种 或多种化合物d、心地进行选择，以使附着于本发明的固有的优越特性 不或基本不受设想的添加物的有害影响。将在此通过举例说明的发生给出包含选自阿弗菌素家族和米尔 倍霉素家族的至少 一个化合物的组合物的多种配方，但没有任何限制 的性质。实施例1-伊维菌素 0.03%-聚山梨醇酯80 2.00%-苯扎氯铵 0.05%-EDTA 0.05%-水 适量至100-緩冲系统pH6.3 实施例2-伊维菌素 0.10%-聚山梨醇酯80 5.00%誦苯基乙醇 0.50%-羟丙基纤维素 1.20%-山梨醇 2.00% -水 适量至100-磷酸二氢钠/亚硫酸钠七水合物(緩冲系统)适量，pH6.权利要求
1.选自阿弗菌素家族和米尔倍霉素家族的至少一种化合物作为惟一的活性成分在制备打算用于治疗眼科疾病的、独特的药用组合物中的用途。
2. 依据权利要求l的用途，其特征在于所述药用组合物打算用于治疗眼酒渣鼻。
3. 依据权利要求1或2的用途，其特征在于所述药用组合物打 算用于治疗选自以下的症状目艮部灼烧感或刺痛感、眼内异物感、目艮 干燥感、对光的敏感度增加、视觉模糊、眼睑缘毛细血管扩张、睑板 腺炎、睑炎、霰粒肿、结膜充血和乳头状结膜炎。
4. 依据权利要求1至3中任一项的用途，其特征在于所述药用 组合物打算用于治疗睑炎或结膜炎。
5. 依据权利要求1至4中任一项的用途，其特征在于所述阿弗 菌素家族的化合物选自伊维菌素、invermectin、阿弗菌素、阿巴克丁、 多拉克丁、伊立诺克丁和司拉克丁。
6. 依据权利要求1至4中任一项的用途，其特征在于所述米尔 倍霉素家族的化合物选自lepimectin、米尔螨素、米尔倍霉素肟和莫 昔克丁、奈马克丁。
7. 依据权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于所选的化 合物是伊维菌素。
8. 依据权利要求1至7中任一项的用途，其特征在于所述組合 物经局部给予。
9. 依据权利要求1至7中任一项的用途，其特征在于所述组合 物经口服给予。
10. 依据权利要求8的用途，其特征在于所述组合物以洗眼液的 形式提供。
11. 依据权利要求8的用途，其特征在于所述组合物以凝胶剂、洗液、油膏剂、软膏剂、溶液剂或粉剂的形式提供。
12.依据权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于所迷组合物包含相对于组合物总重量的0.001%至10%重量的伊维菌素。
全文摘要
本发明涉及阿弗菌素家族或米尔倍霉素家族的至少一个化合物在制备药用组合物中的应用，所述药用组合物计划用于治疗包括眼酒渣鼻的眼科疾病。本发明的另一个主题是伊维菌素在制备意欲治疗眼酒渣鼻的药用组合物中的应用。
文档编号A61P33/14GK101272796SQ200680035441
公开日2008年9月24日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月30日
发明者A·考尤科夫, C·维拉德, P·鲍伊索 申请人:盖尔德玛公司