作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物的制作方法

专利名称：：作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物的制作方法作为MCH受体拮抗剂的茚满衍生物本发明涉及黑色素浓集激素受体(melanin-concentratinghormonereceptor)拮抗剂及其衍生物。该拮抗剂及其衍生物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。黑色素浓集激素(MCH)是首先从马苏大麻哈鱼的垂体中分离出来的io环肽(Kawauchi，Nature305，321-333)。已经表明MCH的序列在所有硬骨鱼中是相同的，其中它引起黑色素粒化，因而调节颜色变化。最近的报告还提出MCH在硬骨鱼的食物摄取方面起作用。MCH还抑制ACTH的释放，因此充当a-MSH拮抗剂。后来，在哺乳动物中发现作为环九肽的MCH。第一MCH受体(后来称作MCHRl)是G-蛋白偶联的受体(GPCR)，并且15通过使用"反相药理学"方法识别。g卩，证明孤儿GPCR的天然配体，SLC-l，在哺乳动物中是MCH。在此测定之后，识别出第二MCH受体(MCHR-2)。MCH在哺乳动物的进食行为中的作用已经成为研究主题多年(Qu等，(1996)7Vae，380:243-247;Rossi等，(1997)￡w/oc"'"o/ogy138:351-355;Shimada等，(1998)Atowe3%:670-674)。MCH主要在中枢神经系统(CNS)20的外侧下丘脑和未定带中表达。已知中枢给予MCH的刺激食物摄取并且调节能量平衡。在禁食期间，在外侧下丘脑中上调MCH(Rossi等，(1997)五"cfom'wfogy138:351-355)。敲除实验已表明缺少MCH肽的小鼠消瘦、厌食(hypophagic)并且维持升高的代谢率。MCHmRNA水平在正常和肥胖小鼠中都增加。过度表达MCH的转基因小鼠是肥胖的，并且是胰岛素抗25性的。缺少编码MCH的基因的遗传上改变的动物是适度贪食的，但是显示出耐变肥胖性并且具有提高的代谢率(Shimada等，(1998)A^z^396:670-674)。认为MCH通过结合到MCH受体(MCHR1或MCHR2)上从而导致胞内钙的移动和环AMP水平的伴随降低而发挥其在进食行为上的作用。这些发现的一致性表明MCH拮抗作用可以安全地导致人类重量减30轻。在它的进一步支持证据中，大量的研究描述了急性给予MCH受体拮抗剂之后的啮齿类动物的食物摄取在统计学上的显著减少，和/或在慢性给予小分子MCH受体拮抗剂之后体重在统计学上的显著降低(Borowsky等，(2002)iVa似reMe&"'"e8(8):825-830;Souers等，(2005)历wrg.C7^附.丄e//.15:2752-2757，Vasudevan等，(2005)S/oorg.A/eci.CTzew.15:54174-4179，Kym等，(2005)J.Met/.C/zew.5888-91;McBriar等，(2005)/.MedC/zem.48:2274);Takekawa等，(2002)J！尸/z賴歸/.438(3):129-135;Kowalski等，户/zarmaco/.(2004)497:41-47)。从这些研究并不能明确MCH在削弱食物摄取中的准确作用，原因在于所述的小分子MCH受体拮抗剂是或者1)对于MCH受体非选择性的或2)没有公开选io择性数据。然而，釆用小分子的MCHR1拮抗作用现在已经被公认用于治疗肥胖病的有前途的对策。下列涉及小分子MCH受体拮抗剂Kato等，WO2001/21577;Chen等，WO2002/089729;Collins等，WO2003/105850;Souers等，US2005/0137243;Hulme等，WO2005/019167;Tempest等，15WO2005/019240;Barvian等，WO2004/092181;Barvian等，WO2005/042541;McKittrick等，WO2002/051809;Sasikumar等，WO2005/034947;Devita等，WO2003/045313;Gillig等，WO2005/040257;禾口Schwink等，WO2004/072025。已经表明MCH调节除饮食亢进和肥胖病之外的行为和病状。已经表20明MCHR1拮抗剂抑制模拟人类的抑郁症和焦虑的啮齿类动物的行为(Hervieu(2003)￡xpeWQp/w'cw772era/eMf/cT"rgett7(4)，495-511禾口其中的参考文献；Georgescu等，(2005)Jow脂/o/7VeM簡c/e"ce25(11)，2933-2940;Chaki等，(2005)7bwr"a/。/尸/mtw.浙五;c/7//.777erfl/ew/7'cs313，831-839)。这些啮齿类动物模型包括强迫游泳试验、发声和社会交互作25用的各种模型。最近的研究还支持MCHR1在认知方面的作用(Adamantkiis等，(2005)Ewrope朋Jowm/o/iVewrosCewce21，2837-2844)。对于选择性MCH受体拮抗剂仍然存在需要，以针对MCH受体在食物摄取和调节体重中的作用。不同于大量已有的减肥药物，相信选择性MCH受体拮抗剂将提供安全地减少人类食物摄取和减轻体重的手段。这30样的选择MCH受体拮抗剂将可以用于治疗例如肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病。在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R,是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C「C。-烃io氧基，(d-C6)-烃酰基，(d-C6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基和被羟基取代的(C,-C6)-烃基；R2选自氢，卤素，(CrC6)烃基，羟基，卤素-(d-C6)-烃基，被羟基取代的(C「C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OS02CH3，(C,-C6)烃氧基，-0120和-0120013;15A是C-R3或N;R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自氢，卤素，(C,-C6)-烃基，-CN，-NH2,-NHCH3，-NHCO-R5，-0013和氮杂茚满;R5选自(CVC6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基，被羟基取代的(C厂C6)-烃基，(C广C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O20中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有l至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(CrQ)-烃基；Ra和Rb是氢，或Ra和Rb被-C-C-键代替，以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键；25及其药用盐。在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，和药用载体。在本发明的再一个实施方案中，提供一种对需要这种治疗的患者治疗肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐对需要它的患者给药。5在本发明的另一个实施方案中，提供用作治疗活性物质的该式的化合物。在再一个实施方案中，提供根据本发明的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病禾卩病症。10在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法。在本发明的再一个实施方案中，提供式(1-B)化合物15其中&为苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自卤素，羟基，-SCH3，苯基，(CrC6)环烃基，氧，(CVC6)烃氧基，支链或无支链的(C,-C6)烃基和支链或无支链的被羟基取代的(CVC6)烃基；20112是氢，卤素，取代或未取代的(C,-C6)烃基，羟基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OS02CH3，(C广C6)烃氧基，-CH20H或-CH20CH3;R3是H或卤素；R4是氢，卤素，(C广C6)烃基，-CN，-NH2,-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3或氮杂茚满；25R5是取代或未取代的，支链或无支链的(CrC6)烃基，(C,-C6)烃氧基；(CrC6)环烃基，未取代饱和的、不饱和的或部分饱和的作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环；及其药用盐。应该理解，本文采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或等价于本文描述的那些的任何方法、装置和材料5均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。本文使用的术语"烃基(alkyl)"是指例如支链或支链的、饱和或不饱和的(例如链烯基或炔基)烃基(hydrocarbyl)，其可以是取代或未取代的。烃基优选为C,至C,烃基，更优选d至C6-烃基，更优选甲基、乙基、丙基(正io丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或者戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此，应当理解，本文使用的术语"烃基"包括烷基(alkyl)(支链或非支链的)、链烯基(支链或非支链的)和炔基(支链或非支链的)。本文使用的术语"芳基"表示，例如，取代或未取代的碳环的芳族基团，如苯基或萘基，或者取代或未取代的含有一个以上、优选一个杂原子的杂15芳族基团，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基。烃基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情况下，通常存在例如20l到3个取代基，优选l个取代基。取代基可以包括，例如含碳基团如烃基、芳基、芳烃基(例如取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤素烃基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基、羟烃基、芳基(羟基)烃基)、醚(例如烃氧基、芳氧基、烃氧基烃基、芳氧基烃基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烃基羰基、烃基羰基烃基、芳基羰基、25芳基烃基羰基、芳羰基烃基)、酸(例如羧基、羧基烃基)、酸衍生物如酯(例如烃氧羰基、烃氧羰基烃基、烃基羰基氧基、烃基羰基氧基烃基)、酰胺(例如氨基羰基、单-或二-烃基氨基羰基、氨基羰基烃基、单-或二-烃基氨基羰基烃基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烃氧羰基氨基、芳氧基(arloxy)羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烃基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧30基)和脲(例如单-或二-烃基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基、单-或二-烃基氨基、氨基烃基、单-或二-烃基氨基烃基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烃基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烃硫基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃硫基烃基、烃基亚磺酰基烃基、烃基磺酰基烃基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫5基烃基、芳基亚磺酰基烃基、芳基磺酰基烃基)；和含有一个以上、优选一个杂原子的杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑垸基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基(piperidyl)、六氢氮杂10罩基、哌嗪基、吗啉基、硫萘基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1,5-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2,3-二氮杂萘15基和咔啉基)。本文使用的术语"烃氧基(alkoxy)"是指基团-O-烃基，其中烃基具有如上面定义的含义。优选的是(CrQ)-烃氧基。低级烃氧基的实例是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，其中特别优选甲氧基。20术语"烃酰基(alkoyl)"是指基团-CO-烃基，其中烃基具有如上面定义的含义。优选的烃酰基是乙酰基(-CO-CH3)。本文使用的术语"卤素"表示，例如，氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，更优选氯或氯基团。本文使用的术语"环烃基(cycloalkyl)"或"(C3-C6)-环烃基"是3至6个，25优选3至5个碳原子的一价碳环基团。此术语进一步由诸如环丙基，环丁基，环戊基和环己基之类的基团示例，其中特别优选环丙基。术语"卤素烃基(halogenalkyl)"或"卤素-(C)-C6)~烃基(halogen-(C,-C6)-alkyl)"是指如此外定义的烃基，其被卤素、优选被氟或氯，最优选被氟单或多取代。低级卤素烃基的实例是例如-CF3，-CHF2，-CH2C1，-CH2CF3，30-CH(CF3)2，《？2-0&和本文具体示例的基团。术语"5-或6-元杂芳族环"是指包含一个、两个或三个选自硫、氮和氧中的原子的芳族5-或6-元环。这样的杂芳族环的实例是呋喃基、吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基和吡5咯基。特别优选的是噻吩基。其中Ra和Rb被-C-C-键代替以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键的式(I)化合物是具有式(I-C)的化合物其中A，R1，112和113如上面所定义。"可药用的"如可药用的载体、赋形剂等表示药理学上可接受的并且对于具体化合物给药的对象基本上无毒。"药用盐"是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了式I化合物15的生物有效性和性质并且是由合适的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠20和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药)化学改性成盐是公知的技术，其用于试图改善包括物理或化学稳定性的性质，例如，化合物的吸湿性，流动性或者溶解性。参见，例如，H.Ansel等，《药物剂型禾H递药系统(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(第6版，1995)，196和1456-1457页。25在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R是苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自.-卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(d-C6)-烃氧(i-c)，基，(CVC6)-烃酰基，(CVC6)-烃基，卤素-(C,-C6)-烃基和被羟基取代的(C广C6)-烃基。在另一个实施方案中，本发明提供具有式(I-A)的式(I)化合物，其中A，R2，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，R6选自氢，卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，10氧，(C,-C6)-烃氧基，(Q-C6)-烃酰基，(C,-C6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基和被羟基取代的(C^C6)-烃基；R7选自卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(CrC6)-烃氧基，(CrC6)-烃酰基，(C广C6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基和被羟基取代的(C,-C6)-烃基；15B是C-Rs或N;并且R8选自氢，卤素和(C,-C6)-烃基；及其药用盐。优选R6选自氢，卤素，苯基，(C3-C6)-环烃基，(C]-C6)-烃氧基，(C'-C6)-烃酰基，(d-C6)-烃基，卤素-(C,-C6)-烃基和被羟基取代的(d-C6)-烃基。20优选R7选自卤素，-S02CH3和(d-C6)-烃基。在一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中B是C-Rs，并且R8选自氢，卤素和(CrC6)-烃基。在--个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自卣素，(C,-Q)烃基，羟基，卤素-(CrC6)-烃基，被羟基取代的(CrC6)25烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3,-OS02CH3，(d-C6)烃氧基，-CH2OH和-0120013。更优选112是氢。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及(I)化合物，其中A是C-R3;R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自氢，卤素，(C广C6)-烃基，-CN，-NH2,-NHCH3，-NHCO-R5，-0013和氮杂茚满，并且Rs选自5(C,-C6)-烃基，卤素-(C,-C6)-烃基，被羟基取代的(CVC6)-烃基，(C广C6)-烃氧基，(C3-Q)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(d-C6)-烃基。在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3io是氢和R4选自氢，卤素，(C,-C6)-烃基，-CN，-NH2.-NHCH3，-NHCO-R5，-OCEb和氮杂茚满，并且R5选自(C广C6)-烃基，卤素-(C广C6)-烃基，被羟基取代的(CrC6)-烃基，(CrQ)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-15元杂芳族环取代的(C,-C6)-烃基。更优选R4选自氢，卤素，(C,-C6)-烃基，-CN，-NH2，禾口-OCH3。在另一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中R4是-NHCO-Rs并且Rs选自(C-Q)-烃基，卤素-(C，-C6)-烃基，被羟基取代的(C广C6)-烃基，(C,-C6)-烃氧基，(CrC6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O20中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C广C6)-烃基。还优选根据本发明的式(I)化合物，其中A是N。此外，优选其中Ra和Rb是氢的式(I)化合物。25本发明优选的式(I)化合物的实例是下列化合物5-氮杂环庚烷(azepan)-l-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-fl比嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-卩比嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和306-(4-氯-苯基)-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-l-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-氮杂环庚垸-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-56-(4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧斷(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-io酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，156-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-l-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮杂环丁垸-l-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙20基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基>酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，256-苯基-5-哌啶-l-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，305-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，2尺)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111，211)-2-5羟基-环己基)-酰胺，5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6、(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，io5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙5基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，206-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰25胺，6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，306-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(l-羟基甲基-环丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-l-基酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗉-2-羧斷1-羟基-环丙基甲基)-酰胺，5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，56-(4-氟-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2,2-二环丙基-2-羟基-乙io基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2,2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-l-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基15-2-羟基-丙基>酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-丁氧基-H^氯-苯萄-吡嗪-2-羧酸((R)-l环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙20基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-l-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，255-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羟基-环己基)-30酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，55-环戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-[(R)小(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙!o基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-15环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,2&)-2-羟基-环己基)-酰胺，205-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-25丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙306-(4-氟-苯基)-5-(哒嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙5基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，5_(嘧啶_2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，io6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((lR，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羟基-15环己基)-酰胺，5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，5一(嘧啶—4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((111,211)-2-羟基-环己基)-酰胺，205-(吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((lR,2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，及其药用盐。25特别优选选自下列化合物中的式(I)化合物.l-[(3R,4R)-H(S)-5-溴-23-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二甲基-lH-苯并咪唑，环丙烷羧酸KR)-2-[(3R,4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜酰胺，30AM(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺，2-(l-[(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，iV-KS)-2-[(3R，4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲5基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐，(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，l-[(3R，4R)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二甲基-IH-苯并咪唑；二盐酸盐，iol-[(3R,4R)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-lH-苯并咪唑，l-[(3S，4S)-l-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-lH-苯并咪唑，1-[(3S,4S)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二15甲基-lH-苯并咪唑；二盐酸盐，2-{1-[(311,411)-1-((8>5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，2-{1-[(311,411)-1-((11)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基卜丙-2-醇，202-{1-[(3R,4R)-l-((S)-5-氯-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基卜丙-2-醇，2-(l-[(3R,4R)-l-((R)-5-氯-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，2-{1-[(311，411)-1-((11)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-25甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，2-(l-[(3S,4S)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，(S)-2-((3R,4R)-4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，30(311,411)-1-((8)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-3-醇，2-(l-[(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-m-苯并咪唑-2-基卜丙-2-醇，(311,411)-1-((8)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-5甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-3-醇，及其药用盐。还优选选自下列化合物中的式(I)化合物(S)-2-((3R,4R)-4-[6-氟-2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-3甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，o7V-((R)-2-{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-2,3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，(8)-2-{(38,48)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-15哌啶-3-醇，(8)-2-[(311,411)-3-甲氧基-4-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，2-[1-((3R,4R)-l-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-l/7-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇，202-{)-[(311,411)-1-((8)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，2-{1-[(3R,4R)-1-(5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，AK(R)-2-(4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-l-基甲25基}-2,3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，.(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基]-茚满-5-甲腈，及其药用盐。如上所述，式(I)化合物或其药用盐是黑色素浓集激素受体拮抗剂，因此可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。优选式(I)化合物可以用于治疗肥胖病。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如上定义的化5合物和药用载体。在一个优选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的任何普通和10可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或15者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoicacid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制20剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水25溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳30化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜5味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需io要而调整，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。式I化合物的治疗有效量根据将要控制的疾病、患者的年龄和个体症状和给药方法而在宽的限度内变化，并且当然将在每个具体的情形中针对个体需要而调整。优选的治疗有效量可以是约0.01mg/kg至约50mg/kg/天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。15日剂量可以作为单剂量或分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其用作治疗活性物质，特别用作用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症的治疗活性物质。20在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物在治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症中的应用。此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。优选本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗肥胖病的药物中的应用。25本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(n)化合物30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中B，R2，R6和R7如上面所定义，与式(III)的羧酸偶联，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，和用硼烷或氢化铝锂还原得到的酰胺，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或10b)将式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中B，R2，R6和R7如上面所定义，与式(IV)的卤素甲基茚满在碱性15条件下偶联20其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，并且X是溴或碘，并且如果需5要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或C)在还原剂存在下，将式(n)化合物io其中B，R2，R6和R7如上面所定义，用式(V)的醛烷基化其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，并且如果需要，将得到的式(I)15化合物转变成其药用盐。因此，本发明化合物可以由商购原料开始，并且利用通用合成技术和本领域技术人员已知的程序制备。下面列出的是适宜制备这些化合物的优选反应方案。在下面详细描述的具体实施例中找到进一步的示例。方案1-偶联方法A由沿用已久的技术，可以将4-苯并咪唑基胡椒碱类偶联到茚满羧酸类上，并且可以使用硼垸或氢化铝锂可以将得到的酰胺还原，得到N-取代的哌啶。io方案2-偶联方法B备选地，如方案2中所示，在碱如碳酸钾存在下，可以将碘甲基-或溴甲基茚满用来N-烷基化苯并咪唑基哌啶类。方案3-偶联方法C备选地，如方案3中所示，通过使用选择性还原剂如三乙酰氧化氢硼10化钠，可以用茚满-2-甲醛还原性烷基化苯并咪唑基哌啶。可以由相应的4-苯二胺基哌啶，通过方案4中所示的三种方法之一制备苯并咪唑类1)二胺与羧酸的縮合，2)与醛的缩合，生成苯并咪唑啉，接着就地用氧化剂如Oxone⑧氧化成相应的苯并咪唑，或3)与原甲酸酯的缩合。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>茚满羧酸类，茚满醛类和2-碘甲基茚满类可以购买或根据化学文献中所述的方法制备。15优选的中间体制备4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-Boc哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>由4-氨基Boc哌啶和4-氟-3-硝基甲苯，通过类似于由Henning等，20JOzem.1987，W，814-819所述的那些方法的方法，合成4-(2-氨基一4-甲基-苯基氨基)-B0C哌啶。下面是实例4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯将4-氨基-l-Boc-哌啶(78g;390mmo1)，4-氟-3-硝基甲苯(50g;3545mmol)和'Pr2NEt(91.5g;708mmol)在1-丁醇(1.5L)中的混合物加热至回流过夜。在减压下除去溶剂。将粗制剩余物由快速色谱(CH2Cl2至CH2C12中的"/。CH30H)纯化，提供4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为橙色粉末(76.3g，64%)。LRMS(M+l)-计算值336.2;实测值336.2。104-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯向4-(4-甲基_2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.5g，28.4mmo1)在乙醇(150mL)中的溶液中，加入10。/。Pd/C(125mg)，并且将反应混合物在H2(50psi)下，于rt摇动1h。然后将催化剂通过过滤通过。^^@垫15而除去，并且用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩，提供4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(7.83g)，收率为90%。LRMS(M+l)-计算值:306.2;实测值306.2。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)56.40(d，J=8Hz,1H)，6.37(d，J=1.7Hz，1H)，6.28(dd，J「1.7Hz，J产8Hz，1H,)，4.44(s，2H)，3.96(d，J=8Hz，201H)，3.88(brd，J=13Hz，2H)，3.32(m，1H)，2.88(m，2H，)，2.07(s，3H)，1.88(dd，J产3Hz，J2=13Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.22(m,2H)。制备(R)-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-(R)-羟基-Boc哌啶和(S)-4-(2-氨基—4-甲基-苯基氨基)-3-(S)-羟基-Boc哌啶的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>5mc-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-(R)-羟基-Boc哌啶将在CH2Cl2(2000mL)中的1,2,3,6-四氢吡啶(66g;795mmol)用二碳酸二叔丁酯(170g;780mmol)处理。观察到气体逸出。60分钟之后，将所有挥发物在真空中除去，得到N-Boc四氢吡啶，为轻油。在20分钟内，于(TC，将N-溴琥珀酰亚胺(214g;1200mmol)分份地加入N-Boc-二氢吡io啶在水(600mL)和CH3CN(2400mL)中的溶液中。4h之后，于rt，将所有挥发物在减压下除去，并且将反应混合物用水(400mL)稀释，且用二乙醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并且用MgS04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到油状固体，将其溶解于CH30H中，并且用KOH水溶液(1.0M;500mL，500mmol)处理。在搅拌1小时之后，15将所有挥发物在减压下除去，并且将得到的固体悬浮于水(1000mL)中，且用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相用MgS04干燥。过滤且在减压下除去挥发物，得到粗制环氧化物，为油状物(157.5g;定量)。将粗制环氧化物(理论795mmol)溶解于乙醇(270mL)和水(2100mL)中，并且用NaN"73.2g;U2mo)处理。将得到悬浮液搅拌20h，之20后将其用二乙醚萃取三次。将合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，并且用MgS04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到4-叠氮基-3-羟基-Boc哌啶和3-叠氮基-4-羟基-Boc哌啶的4:1混合物(174.6g;93%，按1,2,3，6-四氢吡啶)。将在l-丁醇中的外消旋反式-4-叠氮基-3-羟基-Boc哌啶和3-叠氮基-4-5羟基-Boc哌啶的4:l混合物(58g;252mmol)，4-氟-3-硝基甲苯(60g，387mmol)和Na2C03(85g，800mmol)加热至回流24hr。然后，将反应混合物冷却，并且将所有挥发物在减压下除去。将得到的橙色淤泥用己垸洗涤三次，并且真空干燥。将得到的固体悬浮于H20中，并且将pH用乙酸调节至7。将悬浮液搅拌1h，并且通过过滤收集产物外消旋l-Boc-反式-3-io甲氧基-4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶，为橙色固体，并且真空干燥(55.6g，63%)。将外消旋l-Boc-反式-3-羟基-4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶(15.0g，42.6mmol)和披10%Pd的碳(1.5g，10重量％)在乙醇(280mL)中的混合物在latm的H2气下搅拌17h.。然后，将固体催化剂通过过滤通过硅15藻土而除去，并且将所有挥发物在减压下除去，得到产物，外消旋l-Boc-反式-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶，为重油(14.1g，定量)。LRMS(M+l)-计算值322.2;实测值322.2手性拆分20通过手性色谱(PDRChiralInc.,LakePark,FL)，将外消旋l-Boc-反式-4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-3-羟基-哌啶拆分成RR和SS对映异构体。2-异丙基-l-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-l乐苯并咪唑将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸乙酯(750mg，2.44mmol)在异丁酸(15mL)中的溶液进行微波辐照1h，得到的温度为1S(TC。将反应混合物冷却至rt，然后用CH2Cl2(150mL)和饱和NaHC03溶液(200mL)稀释。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用ioNa2S04干燥，过滤，并且在减压下浓縮。将剩余物由快速色谱(15/1CH2CVCH30H)纯化，得到4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸乙酯(465mg，56%)，为蜡状固体。LRMS(M+l)-计算值359.5;实测值359.5将4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸乙酯(465mg，1.37mmol)在1/11NKOH/EtOH溶液(10mL)中的溶液加热至8(TC过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15/120CH2Cl2/CH30H)纯化，得到2-异丙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1//-苯并咪唑(69mg，18%)，为白色固体。LRMS(M+l)-计算值287.4;实测值287.42-乙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1//-苯并咪唑5向4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸乙酯(800mg，2.60mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中，加入1,1,1-三乙氧基乙烷(550mg，3.12mmo1)。于6(TC加热30分钟之后，将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15/1CH2Cl2/CH30H)纯化为4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(940mg，89%)，为白色固体。ioLRMS(M+l)-计算值345.4;实测值345.4将4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸乙酯(940mg，3.08mmgol)在1/11NKOH/EtOH(20mL)溶液中的溶液加热至8(TC过15夜。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15ACH2C12/CH30H)纯化为2-乙基-l-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-lH-苯并咪唑(132mg，16%)，为白色固体。LRMS(M+l)-计算值273.4;实测值273.42-环丙基-l-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-li7-苯并咪唑盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>5向4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(2g，6.23mmol)在3%H20/DMF(10mL)溶液中的溶液中，加入Oxone(3.05g，4.96mmol)。将混合物搅拌lh，并且倾倒入0.2NNaOH溶液(25mL)中。在搅拌5分钟之后，将水层用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)，盐水(lx50mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并且在减压io下浓縮。将剩余物由快速色谱(4/1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg，37%)。LRMS(M+l)-计算值371.5;实测值371.5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>于，向4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(860mg，2.3mmol)在无水THF(10mL)中的(TC溶液中，加入NaH(60%在矿物油中的分散液，129mg，3.22mmo1)。在搅拌20分钟之后，加入甲20基碘(0.2mL，3.22mmo1)。在搅拌15分钟之后，使混合物至rt，并且搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水猝灭。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物由快速色谱(2/3乙酸乙酯/己烷)纯化为4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(650mg，73°/0)。LRMS(M+l)-计算值385.5;实测值385.5。将4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(650mg，1.69mmol)在4MHCl/二噁烷(3mL)溶液中的溶液搅拌0.5h。除去溶剂，在没有进一步纯化的情况下，以定量的收率提供2-环丙基-1-(3-io甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1//-苯并咪唑盐酸盐。LRMS(M+l)-计算值285.4;实测值285.44-(5-甲基-2-苯基苯并咪唑基)-N-Boc哌啶15在小加压瓶中，将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯，苯甲醛(92pL，0.90mmo1)，亚硫酸氢钠(147mg，1.48mmol)放置在DMF(5mL)中。将该瓶密封，并且于10(TC加热2小时，然后于25"C搅拌过夜16小时。然后，将反应混合物真空浓缩，并且在乙酸乙酯(15mL)和盐水/水(1:1，15mL)之间分配。将有机相用Na2S04千燥，过滤，并且在减20压下浓缩。快速色谱(Biotage40S柱，40/60乙酸乙酉旨/己烷)提供4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(339mg，定量)，为淡紫色泡沫。LRMS(M+l)-计算值392.2333;实测值392.23322-(5-甲基-1-哌啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇由4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯和2-羟基异丁酸，根据由Skolnik等，JCfem.6bc.，1943，65，1854-1858所述的程序，制备2-(5-甲基-l-哌啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。产物在用水洗涤和干燥的收率的变化范围为78-87%，为灰白色固体。NMR(DMSO-d6，10300MHz)S7.60(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(brs，1H)，6.99(dd，J产1.4Hz，J产8.4Hz，1H，)，5.63(s，1H)，5.30(m，1H)，3.10(brm，2H，)，2.54(brm，2H)，2.37(s，3H)，2.22-2.36(m，3H)，1.74(brd，2H)，1.61(s，6H)。HRMS(M+l)-计算值274.1914;实测值274.1914。15外消旋的反式-4-(2,5-二甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐20在Ar下，将NaCNBH3(5.05g;110mmol)和NH4OAc(8.25g;llOmmol)加入到N-Boc-3-乙基羧基-4-哌啶酮(3.0g;11mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将混合物加热至回流2hr，然后冷却至rt。将固体通过过滤通过Cdit^垫而除去，并且将所有挥发物在减压下除去。将得到的粘性固体悬浮于EtOAc中，并且用饱和Na2C03洗涤一次，用盐水洗涤一次。将有机25相用Na2S04干燥。过滤除去固体，接着减压下除去挥发物，得到N-Boc-3-羧基乙基-4-氨基哌啶(2.17g;72%)，为油状物。将在1-丁醇(40mL)中的4-氟-3-硝基甲苯(2.63g;17mmol)，N-Boc-3-羧基乙基-4-氨基哌啶(3.7g;13.55mmol)和Na2C03(27mmol)力口热至回流18h。然后，将反应混合物冷却，并且通过过滤除去固体。在减5压下除去挥发物，接着快速色谱(己烷中的15-25%乙酸乙酯)，得到外消旋反式—4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-3-乙氧羰基-4-Boc哌啶，为橙色油状物(1.23g;22%)。将4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-3-乙氧羰基-4-Boc哌啶(1.20g;2.94mmol)和10。/。Pd/C(200mg)加入到乙醇(20mL)中，并且将反应混合物在io氢气压力(60psi)下摇动1h。将反应混合物抽气并且用氮气吹扫。将固体通过过滤通过Cdit^垫除去，并且将挥发物在减压下除去。将得到的褐色油状物溶解于乙酸(12mL)和原乙酸三甲酯(3mL)中。将反应混合物加热至IOO'C1h。冷却后，将所有挥发物在减压下除去，得到外消旋反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-l-基)-3-羧基乙基-N-Boc哌啶。15在Ar下，于(TC，将氢化铝锂(76mg;2mmol)加入到4-(2,5-二甲基苯并咪唑-l-基)—3-羧基乙基-N-Boc哌啶(310mg;0.77mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。l小时之后，小心地分份加入十水合Na2SO4(500mg;1.55mmol。将反应混合物搅拌2h，并且将此期间形成的灰色固体通过过滤通过Cdit^而除去。将挥发物在减压下除去，并且将产物外消旋反式20-4-(2,5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-:^800哌啶由快速色谱(258mg;93%)分离，为白色粉末。将外消旋反式-4-(2,5-二甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基-N-Boc哌啶(250mg;0.70mmol)溶解于在二噁烷中的4MHCl中60min。然后，将所有挥发物在减压下除去，并且将得到的粘性固体与二乙醚一起研磨，得到25外消旋反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐，为白色固体(231mg;定量)。LRMS(M+l)-计算值259.2;实测值259.130制备外消旋的反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2,5-二甲基苯并咪唑-l基]-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在Ar下，将外消旋反式-3-羟基-4-[2,5-二甲基苯并咪唑-1萄-N-Boc-哌啶(950mg;2.75mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液冷却至0°C。将NaH(60。/。油分散液；132mg;3.3mmol)加入，并且将混合物搅拌15min，接着加入溴乙酸叔丁酯(516(iL;3.5mmo1)。将反应混合物温热至rt，并且将其搅拌14hr，之后，将其倾倒入饱和NH4C1中，并且用乙酸乙酯萃取)o三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgS04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物。将叔丁酯由快速色谱分离，为油状物(470mg;37%)将在THF(10mL)中的叔丁酯(470mg;1.02mmol)用CH3MgBr(1.0M，THF中；3mL，3mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，然后倾倒入饱和NEUC1中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgS04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物。将反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-l基]-N-Boo哌啶由快速色谱分离，为油状物(324mg;78%)。将外消旋的反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2,5-二甲基苯并咪唑-1-基]-N-Boc-哌啶(320mg;0.77mmol)用在二噁烷中的4MHC1处理1h，之后将所有挥发物在减压下除去，得到产物反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2,5-二甲基苯并咪唑-l基]-哌啶二盐酸盐(300mg;定量)。LRMS(M+l)-计算值317.2;实测值317.24-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶二盐酸盐5将外消旋反式-3-羟基-4-氨基-Boc-哌啶(3.90g，18.05mmol)，2,5-二氟硝基苯(3.5g，22mmol)和Na2C03(3.18g;30mmol)在1-丁醇(100mL)中的混合物加热至9(TC16h。然后，將反应混合物冷却，并且将固体通过过滤通过Celit^而除去。将反应混合物真空浓缩，并且产物外消旋反式-4-(4-氟-2-硝基苯基苯基氨基)-3-羟基300哌啶，为橙色固体(4.56g;]o78%)。将外消旋的反式-4-(4-氟-2-硝基苯基苯基氨基)-3-羟基-Boc-哌啶(4.5g;12.85mmol)和10%Pd/C(500mg)在乙醇(100mL)中，在氢气压力(60psi)下摇动2h。然后，将催化剂通过过滤通过Celite.将所有挥发物在减压下除去而除去，得到还原产物，为茶色泡沫，将其在没有进一步纯化的15情况下使用。产物二胺溶解于乙酸(30mL)和原乙酸三甲酯(10mL)中，并且加热至70'Clh。然后，将反应混合物冷却至rt，并且除去所有挥发物，得到褐色泡沬，从其中通过快速色谱(乙酸乙酯)分离出产物4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基-Boc-哌啶，为茶色泡沫状固体(2.74g，61%)。204-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基-Boc-哌啶(205mg，0.59mmol)mmol)在THF(5mL)中，并且在Ar下，冷却至(TC。加入NaH(60。/。油分散液；32mg，0.8mmo1)，并且将反应混合物搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(0.8mmol)。于rt搅拌3hr之后，将反应混合物倾倒入饱和NaHC03中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgS0425干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物，从其中分离出4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-Boc-哌啶(191mg，89%)，为蜡状固体。将甲基醚(185mg，0.23mmol)溶解于在二噁垸中的4MHC1中，并且搅拌90分钟，之后将所有挥发物在减压下除去。将得到粘性固体与二乙醚一起研磨，得到4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶二盐酸盐，为灰白色固体(76mg，定量)。LRMS(M+l)-计算值263.1;实测值263.2iV-((R)-2-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基-哌啶二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>根据由Kim等，5^7.Comm.2001，37，1081-89所述的方法，制备外消旋顺式-3-氨基-4-氨基-N-乙氧羰基哌啶。根据上述方法，进行与4-氟-3-硝基甲苯的芳基化，接着转化为2,5-二甲基苯并咪唑。由常规方法Morice等，r"ra/2^ra"L"te^2001，42f37」，6499-6502，进行氨基甲酸乙酯保护基团的去除。l-(5-甲基小哌啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-乙酮通过由J.L.LaMattina和DavidE.Muse./Og.CTze附.，52，3479(1987)所述的方法，制备2,2-二乙氧基丙酸对硝基苯酯。将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(400mg，1.31mmol)，2,2-二乙氧基丙酸对硝基苯酯(1.00g，3.50mmol)和DMAP(1.00g，8.2mmol)合并在乙腈(3mL)中，并且在80°C的油浴中加热2h。将混合物冷却，用二乙醚(100mL)稀释，洗涤各用饱和NH4C1水溶液和水洗涤一次，用5%氢氧化钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，并且用无水MgS04干燥，且减压下浓缩。将剩余物吸附到硅胶垫上，并且将该垫用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，得到4-[2-(2,2-二乙氧基-丙酰基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(550mg，0.81mmol，62%)，为浅黄色油状物。5将4-[2-(2,2-二乙氧基-丙酰基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.11mmol)溶解于冰醋酸(5mL)中，并且将混合物于9(TC加热过夜。将混合物冷却，在减压下浓缩。将得到的剩余物在CH2Cl2(50mL)和稀K2C03水溶液之间分配。将有机层分离，并且将水层用CH2C12(2x25mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2S04干燥并且过滤。将滤液浓缩至约io30mL，并且加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将混合物于rt搅拌过夜，用饱和NH4C1水溶液洗涤，并且用无水Na2S04干燥。将混合物浓缩，并且将剩余物由快速色谱(在己烷中的30%乙酸乙酯)纯化，得到4-(2-乙酰基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(270mg，0.756mmol，68%)，为蜡状固体。15'H陽雇R(300MHz，CDC13):5=7.66(s，1H)，7.49(d，1H，JL4Hz)，7.20(dd，1H，J=8.4，1.8Hz)，5.73(m，1H)，4.34(br.m，3H)，2.91(br.t,1H)，2.85(s，3H)，2.48(s，3H)，2.41(br.q，1H)，1.91(br.d，2H)，1.52(s，9H)。于rt，将4-(2-乙酰基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(10720mg，0.30mmol)溶解于三氟乙酸(2mL)和CH2C12(2mL)中的混合物中，并且搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物在稀K2C03水溶液(20mL)和CH2C12(20mL)之间分配。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(2x15mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2S04干燥，且在减压下浓縮，得到l-(5-甲基-l-哌啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-乙酮，为油状物(7725mg,0.30mmol，100%),其在没有进一步纯化或表征下使用。2,6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶5于(TC，将5-溴-2-甲基-吡啶(1.47g，8.54mmol)在CH2C12(5mL)中的溶液用30。/。过氧化氢(4.6mL)在乙酸(13.8mL)中的冷溶液处理。将反应混合物于5(TC搅拌18h，并且倾倒入冰水(5mL)。将得到的混合物通过加入K2C03而调节至pH=9。将混合物于rt搅拌15min，并且用CH2C12(10mL)稀释。将水层用CH2Cl2萃取三次。将合关的萃取物用盐水洗涤，用io无水Na2S04干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供5-溴-2-甲基-妣啶7V-氧化物，为白色固体(1.6g，99%)，其在没有进一步纯化的情况下使用。于0。C，将5-溴-2-甲基-吡啶,氧化物(536mg，2.85mmol)在浓H2S04(3.0mL)中的溶液滴加到发烟HN03(2.4mL)在浓H2S04(3.2mL)中的溶液中。将反应混合物于9(TC加热1.5h。将反应混合物冷却至rt，15并且倾倒入冰(50g)中。将混合物用CH2C12(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供5-溴-2-甲基-4-硝基-B比啶iV-氧化物，为黄色固体(520mg，78%)，其在没有进一步纯化的情况下使用。将5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶7V-氧化物(520mg，2.23mmol)与4-氨基20-哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.56g，7.80mmol)在微波管中混合。将反应混合物在140°C的微波炉中辐照1h。将混合物溶解于CH2C12(5mL)。快速色谱(10/1CH2CVCH30H)提供4-(6-甲基-4-硝基-卩比啶-,氧化物-3-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(380mg，48%)，为红色固体。将4-(6-甲基-4-硝基-卩比啶-l氧化物-3-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(4025mg，0.113mmol)在乙酸(1mL)中的溶液用铁粉(80mg)处理。将反应混合物于115。C搅拌5h，然后用乙酸酐(2mL)处理。将得到的混合物于140。C加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(10mL)稀释。将混合物通过加入固体氢氧化钠而调节至pH^10。将水性混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，并且在减压下浓缩。快速色谱(10ACH2Cl2/CH30H)提供l-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4,5-c]-5吡啶-3-基)-哌啶-l-基]-乙酮(20mg，65%)，为褐色固体。将l-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-l-基]-乙酮(20mg，0.074mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液用浓HC1(0.5mL)处理。将反应混合物于IOCTC加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(2mL)稀释。将混合物用二乙醚洗涤，并且将水相通过加入25%NaOH水溶液而调节至iopH=10。将水性混合物用CH2Cl2(5xl0mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤和真空浓縮，提供2,6-二甲基-3-哌啶-4-基—3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(13mg，77%)，为淡黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。'H-NMR(300MHz,CDC13):58.85(s，1H)，7,41(s，1H)，4.25(m,1H)，153.34(d，2H，J=10.2Hz)，2,82(t，2H，J=12.3Hz)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)，1.93(d，2H，J=10.2Hz)。((S)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氮基甲酸叔丁酯(^-5-漠-谬錄-2-鄉在帕尔氢化瓶中，在搅拌下，将5.0g(21mmol)的5-溴-lH-茚-2-羧酸悬浮于CH3OH(200mL)和THF(20mL)的溶液中，并且将混合物温热至2540-42°C。在5分钟内发生完全溶解。将溶液冷却至rt，并且将氩气鼓泡入反应溶液中。烧瓶配备有隔膜和用于气体出口的玻璃洋吸管，并且配备有针，以允许出来的气体放空。留意，从而不由于太快地引入氩气而改变整个蒸发过程中溶剂的组成。将此过程继续5分钟。在氩气下，加入Ru(OAc)2[(S)-BINAP](125mg，0.15mmol);将烧瓶抽气，并且用氢气再充满三次，并且通过在52-54psi、于rt摇动64小时而氢化。停止氢化，并且将反应混合物蒸发至干燥。将剩余物在水(25mL)和乙醚(25mL)之间分配。将搅拌混合物通过加入15。/。NaOH水溶液(4mL)而使其pH为10.8。在搅拌下，将水相在冰浴中冷却至2-3。C。加入浓HCl水溶液至pH1.88(1.2mL)。得到大量的固体。将混合物用乙醚萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗漆，并且用MgS04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，提供4.78g的灰-白色固体。将该固体溶解于CH3OH(10mL)中，温热至40°C，并且加入(R)-a-甲基节胺(2.3g，18.98醒ol)在5mL的CH3OH中的溶液。在油浴中，将强力搅拌的溶液带到68'C，并且将体积减少至5-7mL。将30mL的乙醚一次全部加入，并且将混合物放置于一边，以慢慢地冷却和结晶。2h之后，将固体过滤和用乙醚洗涤，在滤纸上干燥之后提供4.75g白色晶体。第二批晶体得到0.98g。将第一批悬浮于乙醚(50mL)中，并且搅拌与1NHCl(25mL)—起搅拌，直到两层都清澈。进行相分离，并且将水相用25mL的二乙醚萃取三次。将每一次的萃取物依次用15mL份的盐水洗涤。将萃取物合并，并且用MgS04干燥，过滤，并且蒸发，得到3.1g的白色固体。[a]D589=+24.88(0.82%,CH3OH)nmr，ms。手性hplc表明96.5至100%e.e。将第二批晶体用相同的方式处理，提供与得到的第一物质类似特性的少量酸。劍吝「@-5-湊^3-二氢众,2-萄-伊,将3.05g(S)-5-溴-茚满-2-羧酸(12.65mmol)溶解于无水THF(75mL)中。在氩气中，在搅拌下将混合物冷却至0-2°C。在快的滴加速率，通过注射器加入1MBH3inTHF(18.4mL;18.4mmol)。将混合物于(TC搅拌30分钟，然后将其温热至rt，并且搅拌卯分钟。将反应混合物再冷却至0°C，并且用10mL的水的水小心地处理。将挥发物在减压下除去，并且将剩余物在二乙醚(100mL)和盐水(50mL)之间分配。将水相用100mL乙醚萃取，并且将每次的萃取物用盐水洗涤。将合并的萃取物用Na2S04干燥，过滤和将挥发物在减压下除去，得到2.85g的醇，为结晶白色固体。H-NMR(CDCI3)57.23(s，IH)，7.20(d，IH)，6.98(d，IH)，3.61(t，2H)，3.00(m，2H)，2.68(m，3H)，1.41(brs，1H)。劍备r^-2-翌基伊募2，3-二盡众谬-5-萄-氨基甲酸叔丁酯将((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基)-甲醇(1.45g，6.38mmol)溶解于甲苯5(12mL)中，并且将氩气鼓泡通过该溶液IO分钟。向搅拌的混合物中，以下列序列加入氨基甲酸叔丁酯(1.25g，10.67mmol)，碘化亚铜(I)(255mg，1.33mmol)，K2C03(2.46g，17.8mmol)，最后是N,N，-二甲基亚乙基-1,2-二胺(285|iL，2.61mmol)。在氩气上，于ll(TC机械搅拌混合物。18小时之后，反应tlc监测显示残余原料，加入下列另外的试剂氨基甲io酸叔丁酯(125mg，1.06mmo1)，碘化亚铜(I)(25mg，0.13mmo1)，碳酸钾(250mg，1.8mmol)和N,N，-二甲基亚乙基-l,2-二胺(30jiL，0.27mmo1)。将于11(TC的加热继续2小时，之后将反应混合物冷却，通过过滤除去固体，并且将滤液蒸发，溶解于最小量的CH2Cl2中，并且由快速色谱(乙醚)纯化。得到粗制产物，将其从1:1二乙醚己垸中结晶，得到氨基甲酸15酉旨，为410mg的白色晶体。将包含需要产物和原料的母液保存，以再次反应。((S)-2-碘甲基-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯将上术(S)-2-羟基甲基-2,3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯(2.15g，208.16mmol)溶解于50mL的CH2C12中。加入对甲苯磺酰氯(1.63g，8.54mmol)和DMAP(1.1g，9.0mmol)，并且将溶液于rt搅拌22小时。将反应混合物用50mL的CH2Cl2稀释，并且用饱和NH4C1水溶液，饱和NaHC03水溶液和盐水(各100mL)洗涤。将每一洗涤液用小部分的CH2Cl2萃取。将萃取物合并，用Na2S04干燥，过滤，并且蒸发。将剩余物溶解于温乙25醚(25mL)中，并且使其结晶。将固过滤，用冷乙醚洗涤，并且干燥，提供米色固体，为甲苯-4-磺酸(S)-5-叔-丁氧羰基氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲酯(2.1g，86%)。'H-NMR和MS数据与结构是相容的。将甲苯-4-磺酸(S)-5-叔—丁氧羰基氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲酯(2.93g，7.02mmol)溶解于DMF(60mL)中，并且与碘化锂(4.7g，35.1mmo1)—起30于70。C加热和搅拌18小时。将挥发物在减压下除去，并且将得到的剩余物与100mL的CH2Cl2—起搅拌，且通过过滤除去固体。再将滤液蒸发，将剩余物由快速柱色谱(己烷中的10%乙醚)纯化，得到白色固体，为(8)-2-碘甲基-2,3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯(2.05g，78.5%)。5[oc]%=+16.48(0.825%，CH3OH)。LRMS(M+l)-计算值374.2;实测值374.1。使用相同的程序，用手性钌催化剂Ru(0Ac)2[(R)-BINAP]，还制备(R)-2-碘甲基-2,3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯。10茚满-2-羧酸15由T.Tomiyama，S.Wakabayashi禾卩M.Yokota.J.^fedOzem.，32，1988(1989)的程序，制备标题化合物。((S)-5-氰基-2，3-二氢化茚-2-基)-甲醛将(S)-5-溴2,3-二氢化茚-2-基-甲醇(600mg，2.64mmol)与氰化锌(480mg，4,09mmol)在DMF(15mL)中混合。向此溶液中，加入钯四(三苯膦)(180mg，0.15mmol)。将混合物在微波中，于175。C加热20分钟。25蒸发溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯和0.1N盐酸萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。蒸发溶剂，并且使用己垸和乙酸乙酯(2:1至1:1比率)，将剩余物通过Biotage快速柱色谱纯化，得到(S)-5-氰基2,3-二氢化茚-2-基-甲醇，为无色油状物(357mg，78%)。手性HPLC分析指示没有外消旋化。'H-NMR(CDCl3)57.24(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.38(brs，2H)，2.83(m，2H)，2.56(m，3H)，1.43(brs，1H);LRMS(M+l)-计算5值174.1;实测值174.1.将上述(S)-5-氰基2,3-二氢化茚-2-基-甲醇(132mg，0.76mmol)溶解于10mL的CH2C12中。向此溶液中，于(TC加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(334mg，0.79mmol)。将溶液于0。C搅拌1分钟，并且移走冰浴。于rt搅拌10分钟后，将反应混合物用CH2Cl2和浓!oNaHCOr溶液萃取。将有机层干燥，并且蒸发溶剂。将剩余物干燥，然后加入乙醚和石油醚的混合物(20mL，1.5:1比率)。将固体过滤，并且将滤液浓缩，得到(S)-5-氰基2，3-二氢化茚-2-基-甲醛，为油状物(114mg，88%)。将手性醛在没有进一步纯化的情况下使用。劍多""-5-湊-2，3-二.富众眾萄-伊,于0°C，将Dess-Martin氧化齐U(Dess-Martinperiodinane)(2.70g，6.36mmol)加入到(S)-5-溴2,3-二氢化茚-2-基-甲醇(1.38g，6.08mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液中。移走冰浴，并且将混合物于rt搅拌75分钟。将混合物用CH2Cl2和浓NaHC03溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。蒸发溶剂，并且将剩余物真空干燥，得到半蜡状材料。将此材料与乙醚和石油醚的混合物(60mL，1:1比率)一起研磨。将沉淀物通过过滤除去，并且将滤液浓缩。将油状材料用乙醚和石油醚的混合物(1:1比率，30mL)处理。再次，通过过滤除去固体，并且将滤液浓缩，得到(S)-5-溴2,3-二氢化茚-2-基-醛，为油状物，其贮存变冷逐渐固化(L335g，97.6%)。)H-NMR(CDC13)5=9.61(s，1H)，7,23(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.05-3.30(m，5H)。现在，在下面的实施例中将进一步描述本发明，所述的实施例只是示例性的，并不限制本发明的范围。实施例实施例11-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-lH-苯并咪唑在氩气气氛下，向配备有磁力搅拌器和加液漏斗的烧瓶中，加入(S)-5-溴-茚满-2-羧酸(383mg，1.59mmol，按照专利公布WO96/23760所述的io程序得到)，EDCI(358mg，1.87mmol)，HOBT(291mg，2.16mmol)和CH2C12(3mL)。将此溶液于25'C搅拌5min。然后，向此溶液中，滴加(3R,4R)-l-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-2,5-二甲基-lH-苯并咪唑(375mg，1.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。然后，将反应物于25。C搅拌过夜20小时。将反应通过加入水(10mL)而猝灭，并且用CH2Cl2萃取三次。将有机is萃取物合并，并且用Na2S04干燥，过滤和真空浓缩。快速色谱(Biotage12M柱，乙酸乙酯中的3%CH3OH力口1%NH40H)提供所需产物，其被一些HOBT污染。然后，将产物泡沫溶解于CH2C12(10mL)中，并且用饱和NaHC03溶液(10mL)洗涤。将有机物用Na2S04干燥，过滤，并且在减压下浓縮，得到((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基H(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并20咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基]-甲酮(579mg，83%)，为浅黄色泡沫。HR-ES(+)m/e对于C25H28N302Br(M+H)+计算值482.1438，实测值482.1436。[a]83D=-7.3。(c=0.37，CH2C12)。25'H丽R(DMSO-d6，400MHz):3=1.88(m，2H)，2.15(m，1H，CH)，2,38(s，3H，CH3)，2.31國3.52(m，3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.59國2.82(m，3H)，2.90(s，3H，OCH3)，2.93-3.09(m，3H)，3.37(m，1H，NCH20勺NCH)，3.89(m，1H，NCH)，4.08(m，1H，OCH)，7.00(brd，1H，J邻=8.3Hz，芳族的)，7.19(d，1H，J=8.0Hz，芳族的)，7.29(dd，1H，J邻8.3Hz，J间4.8Hz，5芳族的)，7,31(brs，1H，芳族的)，7.42(brs，1H，芳族的)，7.44(brd，1H，芳族的)。在氩气气氛下，将容纳有LiAlH4(119mg)在THF(8mL)中的悬浮液的圆底烧瓶在冰浴中冷却至0°C。向此悬浮液中，通过注射器慢慢地加入io((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基)-[(3R，4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基]-甲酮(119mg，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液。然后将其于Or搅拌30分钟，于80"C加热15分钟，然后冷却回到O°C。然后，将反应通过滴加水(0.11mL)，15。/。NaOH水溶液(O.llmL)和水(0.33mL)而猝灭。然后，将其于25。C搅拌1小时，然后将其用THF(10mL)稀15释，并且过滤通过Cdite,以除去不溶性材料。快速色谱(Biotage40S柱，乙酸乙酯中的5%CH30H)提供无色胶(108mg)，其含有两种化合物。然后，将此材料由制备HPLC(ImpaqC18，2x10cm柱5/95乙腈/水加0.1%TFA至卯/10乙腈/水加0.1%TFA)纯化，得到l-[(3R，4R)-l-((S)-5々I-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-lH-苯并咪唑(4220mg，37%)(通过用1MK2C03溶液洗涤，并且用3/2氯仿/CH30H萃取，从柱中洗脱出第二峰，没有碱)，为白色固体。HRMS(M+1)-计算值468.1645;实测值468.164525[a]30D=-25.0。(c=0.30，CH3OH)'HNMR(DMSO-d6，400MHz):5=1.88(m，2H)，2,15(m，1H，CH)，2.38(s，3H，CH3)，2.31-3.52(m，3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.59-2.82(m，3H)，2.90(s，3H，OCH3)，2.93-3.09(m，3H)，3.37(m，1H，NCH2的NCH)，3.89(m，301H，NCH)，4.08(m，1H，OCH),7.00(brd，1H，J邻=8.3Hz，芳族的)，7.19(d，1H，J=8.0Hz，芳族的)，7.29(dd，1H，J邻8.3Hz，h曰fl.8Hz，芳族的)，7.31(brs，1H，芳族的)，7.42(brs，1H，芳族的)，7辟rd，1H，芳族的)。实施例2环丙垸羧酸KR)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-酰胺10将640mg(1.85mmol)反式-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶—3-醇与6卯mg(1.85mmol)((R)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯和Cs2(X)3(1.62g:4.97mmol)在25mL的乙腈中合并，并且将混合物搅拌且于85。C加热20小时。将另外的600mg(1.8mmol)的碳酸铯加入，]5并且将加热和搅拌继续17小时。将混合物冷却，过滤，并且蒸发滤液。将剩余物由快速色谱(1-5%CH3OHinCH2Cl2)纯化，得到偶联的产物(402mg，42%)，为琥珀色泡沫。将上述泡沫，{(11)-2-[(3&411)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.7720mmol)，溶解于二噁烷(4mL)，并且将4mL在二噁烷中的4M无水HC1加入到搅拌溶液中。加入几滴CH3OH，以溶解从溶液中出来的粘性固体继续搅拌90分钟，并且将混合物真空中蒸发至干燥。将来自蒸发的剩余物与乙醚一起研磨，并且收集得到的铁锈色固体(405mg)，为(3R,4R)-l-((R)-5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪25唑-l-基)-哌啶-3-醇-三盐酸盐。在搅拌的同时，将上述三盐酸盐(125mg，0.237mmol)悬浮于2mL的THF，并且加入三乙胺(170)iL，1.22mmo1)。将混合物用环丙烷羰基氯(27nL，0.29mmol)处理，并且继续搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液蒸发，并且将剩余物由快速柱色谱(l-5^CH30HinCH2Cl2)纯化，得到产物酰胺。5HRMS(M+l)-计算值487.3068;实测值487.3064实施例3A^(R)—2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基-哌啶-l-基甲基]-2,3-二io氢化茚-5-基}-异丁酰胺将顺式-4-(2,5-二甲基苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐(31315mg;0.94mmol)，3-[3-碘丙基]-,Boc苯胺(361mg.1mmol)和Cs2C03(1625mg;5mmol)加入到CH3CN中，并且将反应混合物加热回流14h。在冷却至rt后，将反应混合物过滤通过Celit^，并且将所有挥发物在减压下除去，得到褐色油状物，从其中由快速色谱(EtOAc中的0-10。/。CH3OH)分离出产物Boc苯胺，为重油(191mg;39%)。20产物(191mg)溶解于在二噁垸中的4MHC1中，并且搅拌1h，之后将所有挥发物在减压下除去，得到重油，将其悬浮于CH2Cl2中，并且用0.1MNaOH洗涤。将有机相用Na2C03干燥。过滤并且除去挥发物得到所述的苯胺，为重油(86mg;59%)。将苯胺(65mg;0.165mmoI)溶解于CH2Cl2(1mL)中。加入二异丙基25乙胺(70pL;0.4mmol)和环丙烷羰基氯(180.2mmol)，并且将反应混合物搅拌l小时。除去所有挥发物，并且将A4(R)-2-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑_1_基)_3_轻基甲基_呢啶-1_基甲基]_2,3_二氢化茚_5_基}_异丁酰胺由快速色谱(EtOAc中的1-10%CH30H)分离出，为蜡性油状物(68mg;90%)。HRMS(M+l)-计算值475.3068;实测值475.3069实施例4A^(S)-2-[4-(2-乙氧基-5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺向100mL圆底烧瓶中，加入3-硝基-4-氟甲苯(1.55g，lOmmol)，4-氨基-l-N-Boc-哌啶(2.40g，12mmol)，粉末K2C03(2.76g，20mmol)和无水DMF(30mL)。将混合物于85'C搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将剩15余物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且过滤。在减压下除去溶剂得到油状剩余物。从Biotage快速柱色谱，使用己烷和乙酸乙酯(3/1比率)，分离出4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为固体(3.13g，94%)。将上述固体(3.0g，8.96mmol)溶解于THF和CH3OH(100mL)的混合20物中。然后，加上披10。/。Pd的碳(0.60g)。将混合物于50psi氢化2小时。将混合物过滤通过Cdit^垫，并且用CH30H洗涤。将滤液蒸发至干燥，得到粉末粉末残余物，为4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.72g，100%)。将上述二胺(361mg，1.18mmol)与碳酸四乙酯(272mg，1.20叫)在425mL的乙酸中混合。将混合物于r.t搅拌4小时，直到原料消耗。将溶液蒸发，并且将剩余物用乙酸乙酯和浓碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥，并且蒸发溶剂。将得到的剩余物由使用乙酸乙酯和己烷(1:2比率)的Biotage快速柱色谱纯化，得到油状物质，为4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(367mg，86%)。ES-MS显示m/e360(M++l)。'H-NMR(CDC13)57.33(s，1H)，7.10(d，1H)，6.92(d，1H)，4.58(q，2H)，4.23-4.335(m，3H)，2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，2.25-2.31(m，2H)，1.82(d，2H)，1.49(s，9H)，1.46(t，3H)。将上述苯并咪唑衍生物(367mg)溶解于2mL的CH2C12中。然后加入三氟乙酸(1mL)，并且将溶液于rt搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，并且将剩余物用CH2C12，盐水和2NNaOH溶液萃取。将有机层用盐水洗io涤，并且用Na2S04干燥。在溶剂蒸发后，得到油性剩余物(217mg，0.84mmol)，为4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-l-基)-哌啶，然后将其与(S)-(2-碘甲基-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，0.60mmol)和碳酸铯(817mg，2.51mmol)在10mL的乙腈中混合。将混合物于85。C搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且蒸发溶剂。将剩余物通过使用在CH2C12中155%CH3OH的Biotage快速柱色谱纯化，得到呈褐色的蓬松物质(206mg，68%),为(SH2-[4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜氨基甲酸叔丁酯。将上述物质(206mg，0.41mmol)溶解于lmLWCH2Cl2+。然后，加入1mL的三氟乙酸。将混合物于r.t搅拌2小时。蒸发溶剂。将剩余物在20真空下干燥过夜，得到暗褐色剩余物，为胺的三氟甲磺酸盐。将此盐溶解于5mL含三乙胺(0.36mL，6.0eq)的CH2C12中。在搅拌5分钟之后，得到清澈溶液。将混合物在冰浴中冷却，并且加入异丁酰氯(0.051mL，0.49mmol)。将得到的溶液于0。C搅拌30min，并且于r.t搅拌2小时。蒸发溶齐IJ，并且将剩余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用浓碳酸氢钠溶液洗涤，25并且用Na2S04干燥。在溶剂蒸发之后，将剩余物通过使用在CH2Cb中的5%CH3OH的Biotage快速柱色谱纯化，得到异丁酰基酰胺(100mg，52%)。'H-NMR(CDCl3)57.52(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(d，1H)，7.13(m，3H)，6.94(d，1H)，4.59(q，2H)，4.16(brm,1H)，3.05(brs，4H)，2.74(m，303H)，2.45(m，4H)，2.41(s，3H)，2.13(m,2H)，1.80(brd，2H)，1.48(t，3H)，1.24(d，6H)。HRMS(M+l)-计算值475.3068;实测值475.3069实施例5琴{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜丙酰胺在磁力搅拌下，将(3R,4R)-l-(S)-(5-氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-3-醇三盐酸盐(95mg，0.19mmol，上面制备)悬浮于THF(2mL)。加入三乙胺(130pL，0.93mmol)，搅拌混合物搅拌，同时加入丙酰氯(21(iL，0.24mmo1)。将混合物在氩气下搅拌152小时，然后过滤通过061^@塾，并且真空中蒸发。将剩余物由使用CH3OH和CH2Cl2混合物洗脱的快速柱色谱纯化，提供纯产物，为白色泡沫(27mg，32%)。HRMS(M+l)-计算值447,2755;实测值447.275720实施例6((R)-2-{4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-l-基甲基}-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向2-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇盐酸盐(158mg，50.55mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，加入iV，iV-二异丙基乙胺(150mg，1.15mmol)。搅拌10分钟之后，将5-叔丁氧羰基氨基-茚满-2-羧酸(140mg，0.55mmol)加入玻反应混合物，之后加入EDCI(195mg，1.10mmol)和HOBT(137mg，1.10mmol)。于rt搅拌4小时后，将反应混合物用水稀释，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠，盐水10洗涤，并且用Na2S04干燥。将萃取物过滤和真空浓缩，在没有进一步纯化的情况下提供(2-{4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-1-羰基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(266mg，98%)，为白色固体。15LRMS(M+l)-计算值533.3;实测值533.2。向(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-羰基}-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(266mg，0.49mmol)在二噁垸(2mL)中的溶液中，加入4MHCl(2ml)。在加入完成后，将反应混合物搅拌201小时。将溶剂混合物用饱和碳酸氢钠猝灭，并且用乙酸乙酯萃取，将萃取物用Na2S04干燥并且浓縮，提供(5-氨基-2,3-二氢化茚-2-基)-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮(200mg，95%)，为白色固体。25LRMS(M+l)-计算值433.2;实测值433.2。向(5-氨基-2,3-二氢化茚-2-基)-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1—基]_哌啶-1_基}_甲酮(150mg，0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中，滴加在THF中的1M氢化铝锂(0.76ml，0.76mmol)。在搅拌305分钟之后，将反应混合物加热至8(TC，并且搅拌20分钟。于0。C将反应混合物用水(0.3ml)和4MNaOH溶液(0.1ml)猝灭。将混合物温热至rt，并且搅拌45分钟。将悬浮液用Cdit^垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液真空浓缩。将剩余物由快速色谱纯化，提供2-{1-[1-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(87mg,60io%)，为白色固体。LRMS(M+l)-计算值419.3;实测值419.2向2-{1-[1-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯15并咪唑-2-基}-丙-2-醇(36mg，0.096mmol)，yV,vV-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入氯甲酸甲酯(9mg，0.11mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物用二氧化硅负载的二胺-3(95mg，Silicycle)猝灭，以清除过量的氯甲酸甲酯。将混合物过滤和真空浓縮，并且将剩余物由快速色谱洗脱剂纯化，提供(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并20咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸甲酯(20mg，59%)，为白色固体。LRMS(M+l)-计算值477.3;实测值477.2实施例7甲磺酸4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-l-((R)-5-异丁酰基氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-3-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>将AM(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟-乙酸的化合物(235mg;0.51iommol)和二异丙基乙胺(122mL;0.7mmol)在CH2C12中的溶液用甲磺酰氯(47mL;0.6mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，然后倾倒入饱和NaHC03中。将水相用CH2Cl2萃取三次，并且将合并的有机层用Na2S04干燥。过滤并且在减压下除去挥发物，得到褐色固体，从其中通过快速色谱(EtOAc中的0-10。/。CH3OH)分离出产物甲磺酸酯，为蜡状固体(nimg;62%)15HRMS(M+l)-计算值539.2687;实测值539.2668实施例8AH(R)-2"4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-l-基甲20基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向2-{1-[1-(5-氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-//-苯并咪唑_2-基}-丙-2-醇(50mg，0.12mmo1)，7V;7V-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入丙酰氯(12mg，0.13mmo1)。在搅拌过夜后，将反应混合物用二氧化硅负载的二胺-3(119mg，Silicyde)5猝灭，以清除过量的丙酰氯。将混合物过滤且真空浓缩，并且将剩余物由快速色谱纯化，提供#-(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2,3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺(54mg，95%)，为白色固体。ioLRMS(M+l)-计算值475.3;实测值475.1,{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜异丁酰胺；三氟乙酸盐15在搅拌下，将(3R,4R)-l-(S)-(5-氨基-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二20甲基苯并咪唑-l-基)-哌啶-3-醇三盐酸盐悬浮于THF(2mL)中。加入三乙胺(155pL，l.lmmol)，并且将混合物搅拌15分钟。加入异丁酰氯(28^L，0.267mmol)，并且将混合物搅拌90分钟。将反应混合物由快速柱色谱(1-5%CH30H/EtOAc)纯化，然后通过反相制备HPLC(含有0.1%TFA的H20/CH3CN)纯化，得到酰胺(18.3mg，12%)。25LRMS(M+l)-计算值461.2;实测值461.3实施例10iV-((R)-2-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟-乙酸的化合物5于0。C，将5-溴-2-甲基-吡啶(1.47g，8.54mmol)在CH2C12(5mL)中的溶液用30%过氧化氢水溶液(4.6mL)在乙酸(13.8mL)中的冷溶液处io理。然后将反应混合物5(TC于搅拌18h，并且倾倒入冰水(5mL)。将得到的混合物通过加入K2C03而调节至pH=9。将混合物于rt搅拌15min，并且用CH2Cl2(10mL)稀释。将水层用CH2C12(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(1x20mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤并且真空浓縮，提供5-溴-2-甲基-吡啶l氧化物，为白色固体(1.6g，99%)，其在没15有进一步纯化的情况下使用。于(TC，将5-溴-2-甲基-吡旋,氧化物(536mg，2.85mmol)在浓硫酸(3.0mL)中的溶液滴加到发烟硝酸(2.4mL)在浓硫酸(3.2mL)中的溶液中。将反应混合物于9(TC加热1.5h。将反应混合物冷却至rt，并且倾倒入冰(50g)中。将混合物用CH2C12(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用饱20和氯化钠水溶液(lx20mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤和真空浓縮，提供5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶iV-氧化物，为黄色固体(520mg，78%)其在没有进一步纯化的情况下使用。将5-溴-2-甲基-4-石肖基-口比啶iV-氧化物(520mg，2.23mmol)与4-氨基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.56g，7.80mmol)在微波管中混合。将反应混合物25在14(TC的微波炉中辐照1h。混合物溶解于CH2C12(5mL)。快速色谱(CH2C12中的10%CH30H)提供4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-,氧化物-3-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(380mg，48%)，为红色固体。将4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-7V-氧化物-3-基氨基)-哌锭-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.113mmol)在乙酸(1mL)中的溶液用铁粉(80mg)处理。将反应混合物于115。C搅拌5h，然后用乙酸酐(2mL)处理。将得到的混合物于1405。C加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物稀水(10mL)释用。将混合物通过加入固体氢氧化钠而调节至pH^10。将水性混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(1x20mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤并且真空浓縮。快速色谱(CH2Cl2中的10%CH30H)提供l-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-l-基]-乙酮(20mg，65%)，io为褐色固体。将l-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-l-基]-乙酮(20mg，0.0735mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液用浓HC1(0.5mL)处理。将反应混合物于IO(TC加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(2mL)稀释。将混合物用二乙醚(2x20mL)洗涤，并且通过加入25%氢氧化钠水溶液15而调节至pH二10。将水性混合物用CH2Cl2(5x10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤并且真空浓縮，提供2,6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(13mg，77%)，为浅黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。"H-丽R(300MHz，CDC13):5=8.85(s，1H)，7.41(s，1H)，4.25(m，120H)，3.34(d，2H，J=10.2Hz)，2.82(t，2H，J=12.3Hz)，2.65(s，3H)，2.35(m,2H)，1.93(d，2H，J=10.2Hz)。将2，6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(20mg，0.086mmol)在乙腈(0.80mL)中的溶液用(R)-(2-碘甲基-2,3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸25叔丁酯(50mg，0.13mmol)和碳酸铯(85mg，0.26mmol)处理。将混合物于85。C搅拌4小时。将混合物过滤，并且蒸发溶剂。快速色谱(10/101^12/0130^提供(11)-{2-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5《]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(22mg，54%)，为浅黄色固体。30将(RH2-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.046mmol)用在二噁烷中的4.0MHCl(1.0mL，4mmol)处理。将混合物于r.t.搅袢18小时。蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于吡啶(lmL)中。将混合物在冰浴中冷却，并且用异丁酰氯(0.1mL，0.96mmol)处理。将混合物于r.t.搅拌18小时。蒸发溶剂，并且将粗制产物由HPLC柱纯化，提供A4(R)-2-[4-(2,6-二甲基-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜异丁酰胺；与三氟乙酸化合物(20mg，67%)，为浅褐色油状物。HRMS(M+l)-计算值446.2915;实测值446.2915.实施例112-{1-[(3尺,411)-1-((8)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基—1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇.于rt，将手性胺(2R，3'R)-2-[l-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基]-丙醇(1.30g，4.29mmol)溶解于lOOmL的二氯乙垸中。然后，20加入三乙酰氧基氢硼化钠(2.86g，3.0eq)。将混合物于r.t搅拌20分钟，得到大致清澈的溶液。向此溶液中，滴加在7mL二氯乙垸中的(S)-5-溴茚满-2-甲醛(1.0g,4.44mmol)。该加入在20分钟内完成。将混合物于r.t搅拌过夜，然后用CH2Cl2和浓碳酸氢钠溶液萃取。将水相用CH2Cl2和0.1N氢氧化钠溶液萃取。将合并的有机相首先用0.1氢氧化钠溶液洗涤，然25后用盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥，并且蒸发溶剂。将剩余物通过使用乙酸乙酯和己烷(2:1比率)的快速柱色谱纯化，得到所需要的化合物，为白色固体(1.50g，69%)。LRMS(M+l)-计算值513.5;实测值513.55实施例122-{1-[1-(6,7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇由吡啶—3,4-二羧酸(Aldrich)，根据由Yoshiizumi等，5z'oorgam'c&15Me力'c/加/Oze附2003，11(3)，433-450所述的程序制备3,4-二-氯甲基-吡啶。在两个步骤之后分离的产物收率为是76%，为油状物。于0。C，向丙二酸二乙酯(140mg，0.874mmo)在DMF(2mL)中的溶液中，加入氢化锂(18mg，2.19mmo1)。在氢气逸出停止后，加入3,4-二-氯甲基-吡啶(154mg，0.874mmo1)，并且使反应温热至rt。于100。C加热2小时后，将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。将滤液真空浓缩，并且将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的30%CH30H)纯化，提供5,7-二氢-[2]吡啶-6,6-二羧酸di乙酯(159mg，76%)，为油状物。5将5，7-二氢-[2]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯(55mg，0.209mmol)，KOH(94mg,1.67mmol)，H20(1.5mL)和乙醇(1.5mL)的混合物加热至回流24小时。然后，将反应混合物冷却，并且在减压下除去溶剂。将剩余物用水稀释，并且用2MHC1将pH调节至3-4。将悬浮液过滤和将剩余物用CH3OH洗涤。将挥发物在减压下除去，提供粗制产物5,7-二氢-[2]吡啶-6,6-二羧酸io(43mg，100%)，为黄色固体。将在吡啶(2mL)中的5,7-二氢-[2]吡啶-6,6-二羧酸(40mg，0.193mmol)加热至回流2h。在减压下除去溶剂，提供粗制产物6,7-二氢-5//-[2]吡啶-6-羧酸(31mg，100%)，为黄色固体。于0。C，向6,7-二氢-5//-[2]妣啶-6-羧酸(45mg，0.276mmol)在乙醇(415mL)中的溶液中，加入H2S04(0.1mL)。将反应物温热至rt，然后加热至回流3h。然后，将反应混合物冷却，并且将所有挥发物在减压下除去。用饱和NaHC03水溶液将反应混合物调节至pH=8，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHC03，盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到6,7-二氢-5//-[2]吡啶-6-羧酸20乙酯(45mg，76%)，为油状物。于0。C，向6,7-二氢-5//-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(40mg，0.209mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，以一份加入NaBH4(40mg，1.04mmo1)。将反应混合物于rt搅拌5min，然后加热至回流6小时。将反应混合物冷却至rt，过滤，并且用乙醇洗涤。在减压下除去挥发物之后，将剩余物由快速色谱25(CH2C12中的5-10%CH30H)纯化，提供(6,7-二氢-5/Z-[2]吡啶-6-基)甲醇(20mg，64%)，为油状物。于0°C，向(6,7-二氢-5/f-[2]吡啶-6-基)甲醇(20mg，0.134mmol)在CH2C12中的溶液中，加入Dess-Martin氧化齐lJ(Dess-Martinperiodinane)(80mg，0.188mmol)。将反应物温热至rt，并且搅拌1小时。将反应混合物用30CH^l2稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，并且用Na2S04干燥。将萃取物过滤通过硅胶垫，并且浓缩，提供6，7-二氢-5圧[2]吡啶-6-甲醛(14mg，71%)，为油状物。LRMS(M+l)-计算值405.2;实测值405.2实施例132-{6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇oOH通过微波加热，将l-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基-苯(2g，10.55mmol)，4-氨基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.32g，11.58mmol)和'Pr2NEt(3.8mL)的混合物于180"加热2小时。在冷却后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后过68DIPEA180°CPd/C,H2EtOH滤。将挥发物在减压下除去，并且将剩余物由快速色谱(己垸中的25%乙酸乙酯)纯化，提供4-(5-氟-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.68g，18%)，为褐色固体。将4-(5-氟-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(680mg，1.925mmol)和10。/。Pd/C(68mg)在乙醇(20mL)中的溶液在氢气(50psi)下摇动4小时。将反应混合物过滤通过Cdit^垫，并且将挥发物除去。将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的10%CH30H)纯化，提供4-(2-氨基-5-氟-4-甲基-苯基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500mg，80%)，为油状物。向4-(2-氨基-5-氟-4-甲基-苯基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(250mg，io0.309mmol)在甲酸(3mL)中的溶液中，加入原甲酸甲酯(0.5mL)。于60。C加热3小时后，将挥发物在减压下除去，提供粗制产物6-氟-5-甲基-1-哌啶-4-基-1//-苯并咪唑(180mg，99%)，为褐色固体。将6-氟-5-甲基-1-哌啶-4-基-1//-苯并咪唑(70mg，0.300mmol)禾口5-氟茚满-2-甲醛(49mg，0.300mmol)在CH3OH(4mL)和乙酸(0.2mL)中的15混合物于rt搅拌15分钟。加入NaCNBHs(40mg，0.635mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂，并且将剩余物用CH2Cl2稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。将有机萃取物在减压下除去，并且将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的5。/。CH30H)纯化，提供6-氟-l-[l-(5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-l/f-苯并咪唑20(28mg，24%),为白色固体。于扁78。C，向6-氟-l-[l-(5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑(25mg，0.065mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中，加入叔-BuLi(0.058mL，1.7Minpentane)。在搅拌10分钟之后，加入无水丙酮(0.008mL)，并且将反应混合物于-78。C搅拌40分钟。在用1MHC1(0.225mL)猝灭后，将混合物温热至rt。在减压下除去溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。将萃取物移走，并且将剩余物由快速色谱(20/1CH2CVCH30H)纯化，提供2-{6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(5mg，17%)，为白色固体。30LRMS(M+l)-计算值440.2;实测值440.2下表1列出了本发明代表性化合物的体外活性数据，偶联方法和质量(masses)。体外活性(结合试验)由下列指示+++=IC5。<20nM;++=20nM<IC50<200nM;+=200nM<IC50<5000Nm。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例系统名称ic50(nM)偶联方法计算值M+l实测值31(R)-2-[4-(2-氯-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基胺；二盐酸盐+B395.1997395.199732TV-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺+++A489.3224489.322333,KR)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑_1—基)_哌啶_1_基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺+++A507.3119507.312347V-((R)-2-[(3S,4S)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺+++B475.3068475.306235A^(R)-2-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑_1-基)_哌啶_1_基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜异丁酰胺+++B445,2962445.295836,{(R)-2-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺+++B475.3068475.306737iV-{(R)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基卜异丁酰胺二盐酸盐+++A507.3118507.3117<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>页<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>实施例系统名称ic50(nM)偶联方法计算值M+l实测值1152-(l-[(3R,4R)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇++C513.1513.11162-(l-[(3S，4S)-l-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇++C513.1513,01172-{l-[(3R,4R)-3-甲氧基-l-(5-甲基-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇++c448.2959448.2959119l-[(3R,4R)-l-(5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶—4-基]-5-甲基-1//-苯并咪唑+A394.5394.5120l-[(3R,4R)-l-(6,7-二氢-5//-[2]吡啶-6-基甲基)-3_甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二甲基-1//-苯并咪唑++C391.5391.5121(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(l-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑—l-基]-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基}-茚满-5-甲腈+++C459.2755459.27541221-[l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲磺酰基-2-三氟甲基-1//-苯并咪唑++C557.4557.4<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>实施例127MCHR滤膜结合试验(MCHRFilterBindingAssay)使用来自稳定地表达重组人MCHR1-受体的CH0-K1细胞的膜进行竞5争结合试验。于室温，在结合缓冲液(50mMHEPES，2.5mMCaCl2，0.05mMBSA，1mM菲咯啉，0.03mMTritonX-100)中，在各种浓度的竞争配体的不存在或存在下，通过用0.2nM[Phe'3,[125I]Tyrl9]-MCH(PerkinElmer)保温2.8jLig膜，进行结合反应(卯jnl，终体积)。加入未标记的竞争配体后15min，力n入[PheU,['"I]Tyr"〗-MCH，并且将反应保温lh的时间。通过用预热io的96-孔滤板(Millipore;MultiScreen0.65pmGFB滤板)快速过滤，终止反应。于4。C，用含有P/。BSA和0.1。/。吐温20的0.5%聚乙烯吡咯烷酮溶液处理滤板12h，然后，用10mMTris，pH7.5(5x200(al)的冰冷的溶液洗涤。用结合缓冲液(200pl)于室温保温5min之后，将该板排液。在结合反应终止后，将滤膜(filter)用冰冷的结合缓冲液(4x200pl)洗涤。将滤板空气干燥30min，将闪烁混合物(60pl)加入到每个孔中，并且使用Micro-(3板阅5读器(Wallace/PerkinElmer)测定结合到板上的放射性。实施例128环AMP试验在稳定地表达高水平的人MCH-Rl受体的CHO-Kl细胞中，表征本发io明选择的化合物的功能拮抗剂活性。将细胞在含有10Q/()FBS，l%Pen/Strep禾口500mg/mlG418的DMEM/F12培养基中培养并且生长，直到它们达到75-85%汇合。试验之前18h，用5mlVersene⑧收获细胞，用DMEM/F12培养基洗涤，然后铺入透明的含384-孔板(9000个细胞/孔)，所述的孔板容纳有无酚红15的DMEM/F12培养基，10%FBS，1%Pen/Strep和500mg/mlG418。在试验前，将培养物的培养基用含有0.5mM3-异丁基-l-甲基黄嘌呤，0.5mg/mlBSA，5弗司扣林和0.4nM人MCH的无酚红的DMEM/F12培养基置换。在不同浓度的拮抗剂(l.lpl，100%DMSO)的不存在或存在下，将细胞于25。C在黑暗中温育30min。将温育的培养基弃掉，并且代之以Tropix试剂20盒(AppliedBiosystems)中提供的试验溶胞缓冲液(50jal/孔)，将该板于37。C保温45min。使用Tropix试剂盒测量在CHO-Kl细胞中产生的cAMP的胞内浓度。简言之，将20W的溶胞产物与10pl的碱性磷酸酶缀合物和20^的抗-cAMP抗体一起转移入预包被的抗体板(384-孔；Tropix试剂盒)中，并且将该板于室温在摇动下保温lh。然后，将该板用洗涤缓冲液(70pl)洗涤5次，25并且轻扣干。加入CSPD/Sapphire-IIRTU底物/增强剂溶液(30^1)，并且在摇动的同时，将该板在室温保温45min。使用发光计(VICTOR-V;1sec/孔)测量产生的信号。下表2列出了选择的体外MCH-R结合数据。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以进行具体实施方案的变化，并且它们仍然落入后附权利要求书的范围内。权利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800354917C00011.gif"wi="83"he="35"top="66"left="67"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；R2选自氢，卤素，(C1-C6)烃基，羟基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3；A是C-R3或N；R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满；R5选自(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基；Ra和Rb是氢，或Ra和Rb被-C-C-键代替，以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键；及其药用盐。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R，是苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(Q-C6)-烃氧基，(CVQ)-5烃酰基，(C'-C6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基和被羟基取代的(CVC6)-烃基。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其具有式(I-A)io其中A，R2，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，R6选自氢，卤素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(CVC6)-环烃基，氧，(C广C6)-烃氧基，(C「C6)-烃酰基，(C,-C6)-烃基，卤素-(C)-C6)-烃基和被羟基取代的(C,-C6)-烃基；R7选自鹵素，羟基，-SCH3，-S02CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(d-C6)-烃氧基，(C,-C6)-烃酰基，(d-C6)-烃基，卤素-(CrQ)-烃基和被羟基取代的(d-C6)-烃基；B是C-Rs或N;并且R8选自氢，卤素和(C,-C6)-烃基；及其药用盐。4.根据权利要求3所述的式(I)化合物，其中R6选自氢，卤素，苯基，(C3-C6)-环烃基，(CrC6)-烃氧基，(CrQ)-烃酰基，(d-06)-烃基，卤素C6)-烃基和被羟基取代的(C,-Q)-烃基。5.根据权利要求3或4所述的式(I)化合物，其中R7选自卤素，-S02CH3和(C广C6)-烃基。6.根据权利要求3至5中任何一项所述的式(I)化合物，其中B是C-R8，并且R8选自氢，卤素和(C,-C6)-烃基。7.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2选自卤素，(C-C6)烃基，羟基，卤素-(C,-C6)-烃基，被羟基取代的(d-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OS02CH3，(C-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3。8.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2是氢。9.根据权利要求1至8中任何一项所述的式(I)化合物，其中A是C-R3;R3或R4中的一个是氢或卤素，并且另一个选自氢，卤素，(C,-QO-烃基，-CN，-NH2,NHCH3，-NHCO-R5，-0013和氮杂茚满，并且115选自(C,-C6)-烃基，卤素-(C,-C6)-烃基，被羟基取代的(C广C6)-烃基，(C,-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C,-C6)-烃基。10.根据权利要求1至9中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3是氢和R4选自氢，卤素，(C广C6)-烃基，-CN，-NH2,-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满，并且Rs选自(d-Q)-烃基，卤素-(C广C6)-烃基，被羟基取代的(CpC6)-烃基，(C,-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(CVC6)-烃基。11.根据权利要求1至10中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4选自氢，卤素，(C广C6)-烃基，-CN，-NH2,和-0013。12.根据权利要求1至10中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4是-NHCO-R5并且R5选自(C,-C6)-烃基，卤素-(d-C6)-烃基，被羟基取代的(C,-C6)-烃基，(C,-Q)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(d-Q)-烃基。13.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中A是N。14.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中Rj口Rb是氢。15.根据权利要求1所述的式(I)化合物，所述的化合物选自1-[(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二5甲基-lH-苯并咪唑，环丙烷羧酸((R)-2-[(3R,4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑小基)-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-酰胺，{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基卜丙酰胺，io2-{l-[(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，AM(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2,3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐，(S)-2-[(3R,4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚15满-5-甲腈，1-[(3R,4R)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二甲基-lH-苯并咪唑；二盐酸盐，l-[(3R,4R)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-lH-苯并咪唑，20l-[(3S,4S)-l-((R)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-lH-苯并咪唑，1-[(3S,4S)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2,5-二甲基-lH-苯并咪唑；二盐酸盐，2-{l-[(3R,4R)-l-((S)-5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-25甲基-lH-苯并咪唑-2-基V丙-2-醇，2-{l-[(3R，4R)小((R)-5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，2-{1-[(3R,4R)-l-((S)-5-氯-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，302-{1-[(311,411)-1-((11)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，2-{1-[(311,411)-1-((11)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基卜丙-2-醇，2-{1-[(38，48)--((11)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-5甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，(S)-2-U3R,4R)-4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑小基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-3-醇，io2-(l-[(3R,4R)-l-((S)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，(311，411)-1-((8)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-3-醇，及其药用盐。16.根据权利要求1所述的式(I)化合物，所述的化合物选自(S)-2-((3R,4R)-4-[6-氟-2-(l-羟基-l、甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-3甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，,((R)-2陽{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-2,3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，20(S)-2-((3S,4S)-4-[2-(i-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基卜茚满-5-甲腈，(3!1,4}1)-1-((8)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇，(S)-2-[(3R，4R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基甲基]-茚满-5-25甲腈，2-[l-((3R，4R)-l-2,3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-并咪唑-2-基;j-丙-2-醇，2-{1-[(311,411)-1-((8)-5-溴-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基—1//-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，302-(l-[(3R,4R)-l-(5-氟-2,3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基苯并咪唑-2-基卜丙-2-醇，,((R)-2"4-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-哌啶-l-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基]-茚满-5-甲腈，及其药用盐。17.式(I-B)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自卤素，羟基，-SCH3，苯基，(C3-C6)环烃基，氧，(CrC6)烃氧基，支链或无支链的(d-C6)烃基和支链或无支链的被羟基取代的(CpC6)烃基；R2是氢，卤素，取代或未取代的(C,-C6)烃基，羟基，-OCH2C(CH3)OH，-SCH3，-OS02CH3，(C广C6)烃氧基，-012€^或-(:&0013;R3是H或卤素；R4是氢，卤素，(C广C6)烃基，-CN，-NH2,-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3或氮杂茚满；R5是取代或未取代的，支链或无支链的(C,-C6)烃基，((VC6)烃氧基，(C3-C6)环烃基,或杂环，所述的杂环是由环碳连接的5-或6-元杂芳族环，其具有1至3个杂环原子，所述的杂环原子选自S，N和O;及其药用盐。18.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物或其药用盐，和药用载体。19.一种治疗肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐对需要它的患者给药。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的治疗有效量是约0.01mg/kg至约50mg/kg沃。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述的治疗有效量是约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。22.用作治疗活性物质的根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物。23.根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物在制备药物中io的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。24.—种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物其中B，R2,R6和R7如权利要求1中定义，与式(III)的羧酸偶联，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A，RpRa和Rb如权利要求1中定义，和用硼烷或氢化铝锂还原得到的酰胺，并且如果需要，将得到的式①化合物转变成其药用盐，或b)将式(II)化合物其中B，R2，R^和R7如权利要求1中定义，与式(IV)的卤素甲基茚满在碱性条件下偶联其中A，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，并且X是溴或碘，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或10c)在还原剂存在下，将式(II)化合物其中B，R2，R6和R7如权利要求1中定义，用式(V)的醛烷基化其中A，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。25.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。全文摘要本发明提供式(I)化合物其中A，R₁，R₂，R₄，R_a和R_b是说明书中定义的那些，以及其药用盐。这些化合物和含有它们的药物组合物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。文档编号A61K31/4184GK101273026SQ200680035491公开日2008年9月24日申请日期2006年9月20日优先权日2005年9月30日发明者克希蒂吉·查比尔波海·萨卡,史蒂文·格雷戈里·米施克,吉斐逊·赖特·蒂勒比,斯蒂芬·约瑟夫·贝特尔,虹王,纳德·佛投赫,罗勃特·弗朗西斯·凯斯特,肖恩·戴维·埃里克森,金庆镇,钱义民申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司