阿片受体拮抗剂的用途的制作方法

专利名称：：阿片受体拮抗剂的用途的制作方法阿片受体拮抗剂的用途本发明涉及阿片受体(opioidreceptor)拮抗剂的新颖用途。更特别地，本发明涉及阿片受体拮抗剂用于制造局部组合物(其用于抑制人皮肤中的黑色素形成)的用途；包含阿片受体拮抗剂的局部的(特别是化妆品的)组合物，其用于抑制人皮肤中的黑色素形成；和美白人皮肤和/或治疗色素沉着疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的人的合适皮肤区域局部施用有效量的阿片受体拮抗剂。根据本发明，已经发现阿片受体(特别是/x-阿片受体)拮抗剂降低细胞内黑色素产生，从而可用于针对不期望的人皮肤色素沉着和/或用于治疗色素沉着疾病，特别是在局部应用(特别是用于化妆品目的的)的组合物中用作皮肤美白和晒黑预防。这类化妆品目的可以是预防再着色、防护阳光或UV诱导的皮肤变黑和降低皮肤黑色素水平或增强皮肤漂白作用；对瑕疵作用。根据本发明，阿片受体拮抗剂也可用于局部(特别是药物)组合物中用于治疗和预防色素沉着疾病，例如原发性着色过度疾病，所述疾病包括痣样的、先天性的或后天性的，如局部着色过度的疾病，其包括色素痣、雀斑(青少年雀斑，遗传特性；年龄斑；和咖啡牛乳色斑)和着色斑(晒斑、老年斑、老年雀斑、肝色斑)；和续发性着色过度疾病，其包括独立的皮肤病(separatedermatologiccondition)后发生的疾病，包括痤搭；这类疾病通常发生于深肤色个体中并被称作炎症后色素沉着过度。其它色素沉着过度的疾病包括砷剂黑变病和与Addison's病相关的疾病；由神经纤维瘤病产生的雀斑或咖啡牛乳色斑；由黑色素细胞机能亢进引起的区域性或模式性色素沉着过度，例如在妊娠期间发生的自发性黑斑病或由雌激素孕酮避孕引起的次发性黑斑病。根据本发明可以通过局部应用阿片受体拮抗剂来治疗或预防的疾病的其它实例包括身体创伤后的色素沉着、湿疹样皮疹为红斑狼疮，和皮肤病如玫瑰糠疹、银屑病、疱疹样皮炎、固定的药疹、光照性皮炎和慢性单纯苔癣、花斑癣(在酵母型皮肤真菌的特异环境条件下，存在于正常皮肤上)和黑棘皮病(Acanthosisnigricans);可由擦伤、烧伤、创伤、昆虫叮咬、皮炎和其它类似的小型固定色素损伤引起的炎症后色素沉着过度；Berloque色素沉着过度，其由来自酸橙(lime)和其它柑橘属水果外皮中的化学品光毒性引起，或由芹菜引起；和意外伤害(accidental)色素沉着过度，其可由损伤后光敏作用和瘢痕形成而引起。色素沉着疾病的其它例子包括由一些药物(包括氯喹、氯丙嗪、米诺环素和胺碘酮)引起的那些。过氧化苯酰、氟尿嘧啶和维甲酸可引起色素沉着过度；固定性药疹可由轻泻药、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、非甾体抗炎药物(NSAID)和四环素类中的酚酞引起。在某些形式的白斑病(如白癜风)中，如果受损的皮肤不能被再着色，则正常皮肤的残余区域被脱色而与全部皮肤的均匀白色分离。在所有这些疾病中，可以考虑根据本发明治疗。特别地，阿片受体拮抗剂可以根据本发明使用，以降低免疫抑制(例如在UV照射后)、显示镇痛作用(例如在晒伤或皮肤刺激时)并减少脂肪产生，从而它们也可在痤疮和皮肤杂质的局部治疗中起作用。尽管对本^口FI4jl！口iV^T7^"々乂"^二ib-'RFTP成乂士4rb"Br女M乂口_旦TTT乂由PRhr22fTiTM丄成ZXH力Mii口口'JII1J目j^-l"J门又K十、]口"L71U，l±i/i^UIihj!又^一jjv-^u—h^」门又体选择性结合的拮抗剂，或与pt-和/或K-和/或S-阿片受体非选择性结合的拮抗剂。另一方面，本发明涉及鉴定可用于减少人皮肤中黑色素的试剂的方法，所述方法包括测定所述试剂抑制阿片受体(特别是p-阿片受体)的活性。因此，本发明提供用于鉴定下述试剂的工具，所述试剂局部应用时减少细胞内黑色素产生，从而可以被用在局部组合物中达到上文公开的化妆品或治疗作用。测定试剂抑制阿片受体信号转导的活性的任何方法可以用于本发明该方面的目的，但是不限于这些方法。这类方法公开于例如J.Invest.Dermatol.Ill:297-311,1998;WO2004/051264、WO2004/038005、WO2004/014310、WO2004/005294、WO03/101963和WO02/098422中。特别地，试剂抑制阿片受体的活性可以如下进一步测定测量试剂导致人原始黑色素细胞(优选来自IV型皮肤)中总细胞内黑色素生产显著降低的效力。总细胞内黑色素生产降低至少20%被认为表示该试剂作为局部组合物应用时，用于抑制黑色素形成和用于皮肤美白的有用性。本文使用术语"阿片受体拮抗剂"表示在人皮肤(特别是黑色素细胞，但不仅限于此)中抑制阿片受体信号转导或下调(down-regulate)阿片受体表达的任何化合物。阿片受体拮抗剂可以是阿片类似物，例如(适当时在括号内给出CAS号)纳洛酮(Naloxone,465-65-6);纳洛阱(Naloxonazine,82824-01-9);Cyprodime(118111-54-9);/5-Funaltrexamine(72782-05-9);纟内布啡(20594-83-6);RX8008M(40994-80-7);SDZ210-096(109026-86-0);Cloci腿mox(117332-69-1);NIH10236(88167-37-7);BU165(173321-27-2);BU164(173429-52-2);BU158(173429-53-3);BU160(173429-56-6);BU161(173429-57-7);BU162(173429-58-8);丁丙诺啡(52485-79-7);IOXY(141392-28-1);NPC168(115160-07-1);纳洛刹腙(73674-85-8);N-MethylnaloxoniumIodide(93302-47-7);3-甲氧基纳曲酮氯化物；7-苯亚甲基纳曲酮(129468-28-6);Naltrindolelsothiocyanate(126876-64-0);BNTX(153611-34-8);Naltriben(111555-58-9);纳曲酉同(16590-41-3);纳美芬(55096-26-9);.|S-氯代纳曲胺(67025-94-9);二丙诺啡(14357-78-9);nor-Binaltorphimine(105618-27-7);Naltrindole(111555-53-4);或(多)肽，例如CTAP(103429-32-9);TCTOP(115981-70-9);TCTAP(115981-71-0);CTOP(103429-31-8);TyrMIF-1(77133-61-0);CCK-8(25126-32-3);CG3703(90243-66-6);PeptideResearch1995,8(3),124-37,ProceedingsoftheNationalRegulatoryPeptides(1994),(Suppl.1),S53-S54中公开的化合物；SMS201-995(83150-76-9);MedicinalChemistryResearch(1994)，4(4),245-53;CTP(103335-28-0)中公开的e-PMTC;TIPP(146369-65-5);ICI154129(83420-94-4);ICI174864(89352-67-0);或哌啶衍生物，例如J.Med.Chem.1993,36(20)中公开的化合物；2833-41,EP657428和EP506478;或可属于不同的结构，例如夸达佐辛(71276-43-2);氟马西尼(78755-81-4);BIT(85951-65-1);地佐辛(53648-55-8);西拉马朵(63269-31-8)。如JournalofEthnopharmacology(1994)，42(1),45-51中的人参提取物；Rimcazole(75859-04-0);MR2266(56649-76-4);和WIN44441-3(71276-44-3)。其它的阿片受体(特别是y-受体)拮抗剂，和用于测定其与受体结合的效力的实验已公开于例如WO02/098422,US5,270,328,US2001/0036951A,WO01/42207,WO01/37785,WO01/41705,WO03/101963,WO2004/005294,WO2004/014310,WO2004/038005和WO2004/051264中。用于本发明用途的典型^阿片受体拮抗剂包括，但不限于纳洛酮；纳洛阱；哌啶衍生物如上文所举例的；Cyprodime;/S-Funaltrexamine、纳布啡、CTAP、TCTOP、TCTAP、CTOP、夸达佐辛、氟马西尼、RX8008M、SDZ210-096、TyrMIF-1、CCK-8、CG3703、Clocinnamox，如PeptideResearch1995,8(3),124-37,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica(1993),90(22),10811-15,RegulatoryPeptides(1994),(Suppl.1),S53-S54中公开的肽;NIH10236、BU165、BU164、BU158、BU160、BU161、BU162、丁丙诺啡、IOXY、SMS201-995、如MedicinalChemistryResearch(1994),4(4),245-53中公开的e-PMTC;CTP1BIT，NPC168、纳洛刹腙、地佐辛和西拉马朵。典型地，本文使用的其它K-、5-受体或非选择性(仍也与M-受体结合)拮抗剂包括，但不限于N-MethylnaloxoniumIodide、3-甲氧基纳曲酮氯化物；7-苯亚甲基纳曲酮、如JournalofEthnopharmacology(1994),42(1)，45-51中公开的人参提取物；林卡唑、NaltrindoleIsothiocyanate、BNTX、TIPP、Naltriben、纳曲酮、ICI154129、MR2266、WIN44441-3、纳美芬、(S-氯代纳曲胺、ICI174864、二丙诺啡、nor-Binaltorphimine和Naltrindole。其它阿片受体拮抗剂(它们已在实施例所列的筛选中被检测，并可用于本发明的目的)包括，但不限于表没食子儿茶素3，5-二没食子酸酯(Epigallocatechin3,5-Digallate)(37484-73-4)、鸢尾精醇六醋酸酯(IrigenolHexaacetate)(103652-04-6)、IrigenolexIrisspp(4935-93-7)、盐酸檗胺(BerbamineHydrochloride)(5956-76-3)、万寿菊黄素(Quercetagetin)(90-18-6)、乙酰紫草素(Acetylshikonin)(24502-78-1)、2',3',4',3,4-五羟查耳酮(484-76-4)、/3./3-二甲基丙烯基紫草素(Dimethylacrylshikonin)(24502-79-2)、2，3-二甲氧基-5-甲基-l,4-苯醌(605-94-7)、2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌(3066-90-8)、2,3-二甲氧基-1,4-苯醌(3117-02-0)、2,3-二甲氧基氢醌(52643-52-4)、氯化翠雀定(Delphinidinchloride)(528-53-0)、金鱼草素(Aureusidin,38216-54-5)、异瑟模环烯醇(Isocembrol,25269-17-4)和洋槐黄素(Robinetin)(490-31-3).可用于本发明目的的其它阿片受体拮抗剂公开于JP63290897、US4906655、WO9302707、CA2064373、US5270220、US5352680、WO9504734、WO9513071、EP657428、WO9606855、WO9640208、US5641861、WO9733174、DE19622866、US5919897、US5948807、WO9945925、WO2000008027、WO2001037785、WO2001041705、WO2001042207、WO2001046198、WO2001068080、US2001036951、WO2002053533、WO2003020277、WO2003035622、WO2003035645、WO2003066050、WO2003101963、WO2004014310、WO2004026305、WO2004033458、US2004186135、WO2004080968、WO2004080996、US2004204445、WO2004091593、WO2004099194、US2004254156、WO2005003131、WO2005030722，其内容通过引用并入本文。上文鉴定的阿片受体拮抗剂能够适当地以下述形式被使用生理学可接受的无机酸盐(例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐)或有机酸的盐(例如甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐)；或适当时作为水合物。上文鉴定的阿片受体拮抗剂及其盐可以作为外消旋化合物或纯对映体，或非对映体或其混合物的形式使用。优选使用纯对映体。如果存在一个或多个中心，则混合物的光学纯度优选》80%ee，更优选^90%ee，最优选》95。/。de。如果存在两个或更多手性中心，则混合物的纯度优选》80%de，更优选^90%de，最优选》95%de。在本发明的所有实施方案中，术语阿片受体拮抗剂也包括以下述用量含有至少一种阿片受体拮抗剂的任何植物提取物或植物材料，所述用量以植物材料或植物提取物的总重量为基础为至少30w.t.-%(即从30w.t.-。/。到100w±-%)的量，优选至少50w丄-。/c)(即从50w丄-o/o至lJ100w丄-。/0)的量，更优选至少70w.t-。/。(即从70w丄-。/。到100w丄-。/。)的量，最优选至少90w.t,。/。(即从90w.t,。/。到100w.t,%)的量。本发明语境中使用术语"植物的材料"和"植物材料"表示植物的任何部分。另外，也可使用这些化合物的合适衍生物，例如酯、酰胺、腈、肟、亚胺、腙、醚、縮醛、半缩醛。酯或醚基团可例如来自具有1到26个碳原子的直链或分支的烷基基团，或来自具有1到26个碳原子的取代或未取代的直链或分支的脂肪族、芳香脂肪族或芳香族羧酸。醚化的羟基基团的例子还包括糖苷基团。酯化的羟基基团还包括葡糖苷酸或硫酸基团。就本发明的目的而言特别感兴趣的是阿片受体拮抗剂纳洛酮、纳洛阱、异瑟模环烯醇、2',3，,4',3,4-五羟查耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌，特别是纳洛酮、异瑟模环烯醇、2'，3',4',3,4-五羟查耳酮、金鱼草素和2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌。根据本发明，具有上文给出的定义和优选级的阿片受体拮抗剂可以用于局部组合物中，特别是化妆品或药物组合物中，用于减少人皮肤中的黑色素、用于美白皮肤和皮肤晒黑预防和/或用于治疗和预防色素沉着疾病。因此，本发明也涉及用于减少人皮肤中的黑色素、用于人皮肤的美白和晒黑预防和/或用于治疗和预防色素沉着疾病的局部组合物，其包含至少一种拮抗剂阿片受体拮抗剂和常规用于局部组合物中的载剂和/或赋形剂或稀释剂。如果未另作说明，则下文中提到的赋形剂、添加剂、稀释剂等适用于药物和化妆品组合物二者。化妆品和皮肤病佐剂和添加剂的需要量可由技术人员根据所预期的产物容易地确定。在另一实施方案中，本发明涉及一种局部组合物，其包含具有上文给出定义和优选级的阿片受体拮抗剂和至少一种额外的皮肤美白和/或UV遮光剂和一种常规载剂。在本发明的所有实施方案中，本发明的组合物以至少0.00001wt,。/。的量含有阿片受体桔抗剂。优选从约0.00001wt-。/。到约20wt.-%，更优选从约0.0001wt,o/。到约10wt,%，最优选从约0.005wt.-。/o到约5wt,%。另外，本发明涉及美白人皮肤的方法，该方法包括对需要这类治疗的人合适的皮肤区域局部施用有效量的具有上文给出的定义和优选级的阿片受体拮抗剂，特别是一阿片受体的拮抗剂。另外，本发明涉及治疗或预防色素沉着疾病的方法，其包括向需要这类治疗的人的适当皮肤区域局部施用有效量的阿片受体拮抗剂。术语"有效量"是指获得生理学效应必需的用量。生理学效应可以通过一次应用给药或通过重复应用获得。施用的剂量当然可根据已知的因素变化并由本领域技术人员调节，所述已知因素例如特定组合物(其包含具有上文给出定义和优选级的脂肪酸或盐、酯或酰胺，任选地与类视黄醇组合)的生理学特征及其施用模式和途径；受体的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；并存治疗的种类；治疗的频率；和预期的效果。优选地，本发明涉及根据本发明的方法，其中每天对每平方厘米皮肤应用从约0.2Mg到约200瓶的阿片受体拮抗剂。优选的局部组合物是旨在应用于人皮肤的局部化妆品或药物组合物。术语"化妆品制剂"或"化妆品组合物"在本发明中使用是指例如R6mppLexikonChemie,10thedition1997,GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork中题目"Kosmetika"定义的化妆品组合物。关于局部化妆品和药物组合物的种类和局部化妆品和药物制剂的制备以及其它的合适添加剂，可参考相关文献，例如参考NovakG.A.,DiekosmetischenPraparate-Band2,DiekosmetischenPraparate-Rezeptur,Rohstoffe,wissenschaftlicheGrundlagen(VerlagfurChem.IndustrieH.ZiolkowskiKG,Augsburg)。优选地，本发明的局部化妆品或药物组合物施以溶剂或脂肪物质中悬浮液或分散剂的形势，或者是乳剂或微乳剂(特别是OAV或W/0类型、O/W/O或W/0/W类型)、PET-乳剂、复合型乳剂、bickering乳剂、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶、一相或多相溶液或小泡分散剂和其它常见组合物的形式，其也可以通过笔作为面膜或喷雾应用。乳剂也可含有阴离子的、非离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。优选的本发明局部化妆品或药物组合物为皮肤护理制剂、装饰性制剂、光防护制剂和功能性制剂。护肤制剂的例子特别是身体油、身体乳液、身体凝胶、修护霜、护肤软膏、剃须制剂(如剃须泡沬或凝胶)、爽肤粉(如婴儿粉)、保湿凝胶、保湿喷雾、活肤身体喷雾、橘皮组织凝胶、抗痤疮制剂和去死皮制剂。装饰性制剂的例子特别是唇膏、眼影、睫毛膏、干的和湿的化妆品、腮红、散粉和美黑乳液。功能性制剂的例子是含有活性成分(例如但不限于激素制剂、维生素制剂、植物提取物制剂、抗衰老制剂和抗微生物(抗菌或抗真菌)制剂)的局部化妆品或药物组合物。本发明的化妆品组合物可以是液体、乳液、增稠的乳液、凝胶、霜、乳、软膏、粉末、化妆品或固体管棒的形式提供，可任选地被包装为气溶胶，可以以摩丝(如气溶胶摩丝)、泡沬或喷雾泡沫、喷雾、棒、凝胶、硬膏剂、粉末、清洁剂、肥皂或气溶胶或纸巾(wipe)的形式提供。优选的局部组合物包括乳霜、凝胶、软膏、乳液、酊剂、喷雾、摩丝、清洁组合物或泡沬。本发明的局部化妆品或药物组合物也可以含有常见的化妆品或药物佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，遮光剂，消泡剂，增湿剂，香料，表面活性剂，填充剂，遮蔽剂，阴离子的、阳离子的、非离子的或两性的多聚物或其混合物，抛射剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，色素或纳米色素(例如适用于通过物理阻隔紫外辐射来提供遮光效应的那些)，或通常配制进局部化妆品或药物组合物中的任何其它成分。化妆品和皮肤病佐剂和添加剂的必需量可以由本领域技术人员基于预期的产物容易地选择，并将于实施例中阐述，而不仅限于此。常见的化妆品佐剂和添加剂(例如乳化齐'J、增稠剂、表面活性成分和成膜剂)能够显示协同作用，其可由本领域的专家进行与局部化妆品或药物组合物配制相关的考虑，使用常规试验测定。通常优选额外量的抗氧化剂/防腐剂。根据本发明，能够使用通常被配制进局部化妆品或药物组合物中的所有已知的抗氧化剂。特别优选的是选自以下的抗氧化剂氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如咪唑丙烯酸(urocanicacid))及衍生物，肽例如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如a-胡萝卜素、/3-胡萝卜素、番茄红素)，绿原酸和衍生物，月旨酮酸和衍生物(例如二氢脂酮酸)，金硫葡萄糖(aiirothioglucose)，丙基硫脲嘧啶和其它巯基化合物(例如硫氧还蛋白(thioredoxine)、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺(cystamine)及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰、油酰基、7-亚麻酰基(7-lmoleyl-)、胆固醇基(cholesteryl-)和甘油酯)及其盐，硫二丙酸二月桂酯(dilaurylthiodipropionate)，硫二丙酰双十八酯，硫二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和盐)以及非常低的相容剂量(例如pmol到/xmol/kg)的亚砜亚胺(sulfoximine)化合物(例如丁硫氨酸亚砜亚胺，高半胱氨酸亚砜胺，丁硫氨酸亚砜，戊、己、庚硫氨酸亚砜亚胺)，额外的(金属)螯合剂(例如a-羟脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)，e-羟酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸(huminicacid)，没食子酸，没食子提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如7-亚油酸，亚油酸，油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C和衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbyltetraisopalmitate)和抗坏血酸磷酸镁(Mg-ascorbylphosphate)，抗坏血酸磷酸钠，醋酸抗坏血酸钠，生育酚和衍生物(例如维生素E醋酸酯)，天然维生素E、维生素A和衍生物(维生素A棕榈酸酯和醋酸酯)的混合物，以及苯甲酸松柏基酯(coniferylbenzoat)，芸香亭酸(rutinicacid)和衍生物，ce-糖基戸丁(o;-glycosylrutin)，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇(furfmylidenglucitol)，肌肽，丁基羟甲苯，丁基羟基茴香醚，三羟基苯丁酮，尿素及其衍生物，甘露糖和衍生物，锌和衍生物(例如ZnO;ZnS04)，硒和衍生物(例如硒代蛋氨酸)，芪和衍生物(例如氧化芪，反式氧化芪)以及所述活性成分的合适的衍生物(盐、酉旨、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂)。一种或多种防腐剂/抗氧化剂可以以占本发明的局部化妆品或药物局部组合物总重的约0.01wt.%到约10wt.。/。的量存在。优选一种或多种防腐剂/抗氧化剂以约0.1Wt.。/。到约1Wt.。/o的量存在。典型地，局部化妆品或药物组合物配方也可含有表面活性成分如乳化剂、增溶剂等。乳化剂使得两种或更多不混溶的液体均相组合。此外，乳化剂起到稳定组合物的作用。本发明中可使用乳化剂以形成OAV、W/0、0/W/0乳剂/微乳剂，所述乳化剂包括脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油-3-二异硬脂酸酯(polyglyceryl-3-diisostearate)、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油-6己蓖麻油酸酯(polyglyceryl-6hexaricinolate)、聚甘油-4-油酸酯、聚甘油-4-油酸酯/PEG-8丙二醇可可酸酯、油酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯(TEAmyristate)、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钠、月桂酸钾、蓖麻醇酸钾、可可酸钠、牛脂酸钠、蓖麻油酸钾(potassiumcastorate)、油酸钠及其混合物。其它合适的乳化剂为磷酸酯及其盐，例如磷酸十六垸基酯(Amphiso鹏A)、磷酸二乙醇胺十六烷基酯(Amphiso胸)、十六垸基磷酸钾(potassiumcetylphosphate)(AmphisolK)、甘油油酸磷酸钠(sodiumglyceryloleatephosphate)、氢化的植物甘油磷酸酉旨(hydrogenatedvegetableglyceridephosphates)及其混合物。此夕卜，一禾中或多种合成的聚合物可用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯交叉聚合物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酉旨共聚物(acrylates/stearethmethacrylatecopolymer)、PEG-22/十二j;完基二醇共聚物、PEG-45/十二烷基二醇共聚物及其混合物。优选的乳化剂是磷酸十六垸基酯(AmphisoM)A)、磷酸二乙醇胺十六烷基酉旨(Amphiso鹏)、十六烷基磷酸钾(potassiumcetylphosphate)(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯丙烯酸C10-C30烷基酯交叉聚合物、PEG-20脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯及其混合物。所述一种或多种乳化剂以占本发明局部化妆品或药物组合物总重的约0.01wt.。/。到约20wt，。的总量存在。优选使用约o.iwt,y。到约iowt.。/。的乳化剂。局部化妆品或药物组合物的脂肪相有利地选自矿物油和矿物蜡；油，例如甘油三癸酸酯或甘油三辛酸酯和蓖麻油；油或蜡及其它天然或合成油，在优选的实施方案中为脂肪酸与醇(例如异丙醇、丙二醇或丙三醇)的酯，或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；苯甲酸烷基酯；和/或硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧垸、环甲硅油及其混合物。可被掺入本发明局部化妆品或药物组合物的乳剂、微乳剂、油凝胶、水分散剂或脂分散剂的油相中的示例性脂肪物质有利地选自带有3到30个碳原子的、饱和的和/或不饱和的、线性或分支的烷基羧酸与带有3到30个碳原子的、饱和的和/或不饱和的、线性和/或分支的醇的酯；芳香族羧酸和带有3到30个碳原子的饱和和/或未饱和的、线性或分支的醇的酯。这类酯可有利的选自棕榈酸辛酯、可可酸辛酯、异硬脂酸辛酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、异壬酸十六垸基酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、庚酸十八烷基酯、油酸油基酯(oleyloleate)、芥酸油基酯(oleylerucate)、油酸瓢儿菜酯(erucyloleate)、瓢儿菜酸瓢儿菜基酯、油酸十三烷基酯、偏苯三酸十三烷基酯，以及来自这些酯的合成的、半合成的或天然的混合物，例如霍霍巴油(jojobaoil)。适用于本发明的局部化妆品或药物组合物的其它脂肪成分包括极性油，例如卵磷脂和甘油三脂肪酸酯，即具有8到24个碳原子(优选12到18个碳原子)的饱和的和/或不饱和的、直链的或分支的羧酸甘油三酯，其中所述甘油三脂肪酸酯优选地选自合成的、半合成的或天然的油(例如可可甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、葵花子油、大豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化的蓖麻油、小麦油、葡萄籽油、澳洲坚果油等等)；非极性的油例如线性的和/或分支的烃和蜡，例如矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡油、角鲨烷(squalan)和角鲨烯(squalen)、聚烯烃、氢化的聚异丁烯和异十六垸，优选的聚烯烃是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛醚(dicaprylylether);线性或环状的硅油，例如优选环甲基硅氧垸(cyclomethicone);八甲基环四硅氧烷、十六烷基二甲基硅氧烷(cetyldimethicone)、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲苯基硅氧垸)及其混合物。可有利地掺入本发明的局部化妆品或药物组合物的其它脂肪成分为异二十烷；新戊二醇二庚酸酯；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；辛酸-/癸酸-/二甘油琥珀酸酯(caprylic-/capric-/diglycerylsuccinate);丁二醇辛酸酯/癸酸酯；乳酸C12-13烷基酯；酒石酸二(C12-13烷基)酯；三异硬脂精(triisostearin);二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯；丙二醇单异硬脂酸酯；三辛酸甘油酯；二甲基异山梨醇酯(dimethylisosorbid)。特别优选的是使用苯甲酸C12-15垸基酯和异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物，苯甲酸C12-15烷基酯和异壬酸十三烷基酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸十三垸基酯的混合物。特别有利的是使用苯甲酸C12-15垸基酯和2-乙基己基酯的混合物，苯甲酸C12-15烷基酯和异壬酸十三垸基酯的混合物以及苯甲酸C12-15垸基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸十三烷基酯的混合物。本发明的局部化妆品或药物组合物的油相也可含有天然的植物蜡或动物蜡，例如蜂蜡、中国蜡、熊蜂蜡(bumblebeewax)和其它昆虫蜡及牛油树脂和可可脂。可向本发明的局部化妆品或药物组合物中掺入湿润剂(m(Hsturizmgagent)以维持皮肤水分或给皮肤补水。通过提供保护层来阻止水分从皮肤蒸发的湿润剂称作润肤剂(emollient)。润肤剂还在皮肤表面提供软化或舒缓效应，其通常被认为对局部使用来说是安全的。优选的润肤剂包括矿物油，羊毛脂，凡士林，甘油癸酸/辛酸三酯，胆固醇，硅酮例如二甲硅油、环甲硅油，杏仁油，霍霍巴油，鳄梨油，蓖麻油，葵花子油，椰子油，葡萄籽油，可可脂，橄榄油，芦荟提取物，脂肪酸如油酸和硬脂酸，脂肪醇如鲸蜡醇和十六醇(ENJAY)，己二酸二异丙基酯，C9-C15醇的苯甲酸酯和羟基苯甲酸酯，异壬基异壬酸酯，醚例如聚氧丙烯丁基醚和聚氧丙烯十六烷基醚和苯甲酸C2-C15烷基酯，及其混合物。最优选的润肤剂是羟基苯甲酸酯、真戸荟(aloevem)、苯甲酸C12-15烷基酯及其混合物。润肤剂以占局部化妆品或药物组合物总重量的约1wt，。到约20wt.y。的剂量存在。优选的润肤剂量为从约2Wt/。到约15Wt.%，最优选从约4Wt。/。到约10Wt.%。与水结合从而将其留在皮肤表面的湿润剂称作润湿剂(humectant)。合适的润湿剂可被掺入本发明的局部化妆品或药物组合物中，所述润湿剂例如甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮含碳酸、尿素、磷脂、胶原、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其它的合适湿润剂为水溶性禾n/或可膨大的和/或水凝胶性的多糖家族的聚合物湿润剂，例如透明质酸、壳聚糖和/或可从SOLABIAS获得的Fucoge媳1000(CAS-Nr.178463-23-5)的富含岩藻糖的多糖。一种或多种润湿剂可选地以占本发明局部化妆品或药物组合物从约0.5wt.。/。到约8wt.°/。，优选地从约1wt。/。到约5wt。/。的剂量存在。本发明优选的化妆品或药物局部组合物的水相可含有常用的化妆品或药物添加物例如醇，特别是低级醇(优选乙醇和/或异丙醇)，低级二醇或多元醇及其醚，优选丙二醇，丙三醇，乙二醇，乙二醇单乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基或单乙基或单丁基醚，二甘醇单甲基或单乙基醚和类似产品；聚合物；泡沬稳定剂；电解质和特别地一种或多种增稠剂。然而，优选本发明的局部化妆品或药物组合物中不含乙醇，更优选它们不含醇，最优选它们不含有机溶剂，因为这类成分可引起皮肤刺激。可用于本发明的局部化妆品或药物组合物中以协助产生产品一致性的合适增稠剂包括卡波姆、二氧化硅、硅酸镁和/或硅酸铝、蜂蜡、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物(例如黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺)、丙烯酸酯共聚物，优选卡波姆(例如单独的980、981、1382、2984、5984型carbopole⑧或其混合物)。可包括在本发明的局部化妆品或药物组合物中用以中和例如乳化剂或泡沫增加剂/稳定剂的成分的合适中和剂，包括但不限于碱性氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱如二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇及其混合物；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸和任意前述物质的任意组合。中和剂可以以约0.01wt。/。到约8wt.%,优选地1wt.。/。到约5wt.%的剂量存在于本发明的局部化妆品或药物组合物中。向本发明的局部化妆品或药物组合物中添加电解质以改变疏水乳化剂的性能可以是必需的。因此，本发明的乳剂/微乳剂可优选地含有一种或若干种包括阴离子的盐的电解质，包括氯化物、硫酸盐、碳酸盐、硼酸盐或铝酸盐，但不仅限于此。其它合适的电解质可以以有机阴离子为基础，例如(但不限于)乳酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。对阳离子而言，优选地选择铵、烷基铵、碱金属或碱土金属、镁离子、铁离子或锌离子。特别优选的盐为氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌及其混合物。电解质可以以约0.01wt.。/。到约8wt。/。的剂量存在于本发明的局部化妆品或药物组合物中。本发明的局部化妆品或药物组合物优选地至少每天应用一次，例如每天两次或三次。要被应用于皮肤的局部化妆品或药物组合物的量取决于组合物中阿片拮抗剂和任选的其它活性成分的浓度，和预期的化妆品或药物效应。例如，应用可以是乳霜被应用于皮肤。乳霜通常以2mg乳霜/cm2皮肤的量被应用。然而，被应用于皮肤的局部化妆品或药物组合物的用量不是关键的，并且如果应用某一用量的局部化妆品或药物组合物不能达到预期的效果，可以通过例如应用更多的局部化妆品或药物组合物或通过应用含有更多阿片拮抗剂的局部化妆品或药物组合物来使用更高浓度的阿片拮抗剂。根据本发明的组合物也可含有一种或多种额外的药物或化妆品活性成分，特别是用于皮肤美白、晒黑预防、治疗色素沉着过度、预防或减少痤疮、铍纹、纹理、萎缩、炎症的活性成分，以及局部麻醉剂、抗微生物剂和抗真菌剂，螯合剂和多价螯合剂；抗橘皮组织剂和滤光添加剂。这类成分的例子是肽(例如MatrixyFM[五肽衍生物])、寡肽、基于蜡的合成肽(例如棕榈酸辛酯和山嵛酸甲酯(tribehenin)和山梨聚糖异硬脂酸酯和棕榈酰基寡肽)、甘油、尿素、胍(例如氨基胍)；维生素及其衍生物，例如维生素C(抗坏血酸)、维生素A(例如类视黄醇衍生物，如棕榈酸视黄酯或丙酸视黄酯)、维生素E(例如醋酸生育酚)、维生素B3(例如烟酰胺)和维生素Bs(例如泛醇)、维生素B6和维生素Bu、生物素、叶酸；抗痤疮活性成分或药物(例如间苯二酚、水杨酸等等)；抗氧化剂(例如植物固醇、硫辛酸)；黄酮类(例如异黄酮、植物雌激素)；皮肤舒缓和愈合剂，例如芦荟提取物、尿囊素等等；适用于美容目的的试剂，例如精油，香料，skinsensates，遮光剂，芳香化合物(例如丁香油、薄荷脑、樟脑、桉叶油和丁香酚)，脱皮活性剂，羟酸例如AHA酸，自由基捕获剂，法尼醇，抗真菌活性成分(特别是没药醇)，垸基二醇如1,2-戊二醇、己二醇或1,2-辛二醇、植醇，多元醇如植垸三醇，神经酰胺和假神经酰胺，氨基酸，蛋白质水解产物，多不饱和脂肪酸，植物提取物如玻璃酸酶，DNA或RNA及其片段产物，碳水化合物，共轭的脂肪酸，肉碱，肌肽，biochinonen，六氢番茄红素，八氢番茄红素及其相应的衍生物。根据本发明的另一实施方案，阿片受体拮抗剂可以与选自皮肤美白剂和UV遮蔽剂的一种或多种试剂组合使用。因此，本发明还涉及新颖的局部化妆品或药物组合物，其包含阿片受体拮抗剂和至少一种额外的皮肤美白剂和/或UV遮蔽剂。使用皮肤美白剂的组合可以是有利的，因为它们能够通过不同的机制提供皮肤美白的益处。可存在于本发明的局部化妆品或药物组合物中的额外的、其它的皮肤美白剂的离子特别是公开于WO2004/062635、WO2004/037213和DE10238449中的那些。优选地，额外的皮肤美白剂含选自以下的水溶性皮肤美白剂抗坏血酸化合物、维生素B3化合物、壬二酸、没食子酸及其衍生物、氢醌、曲酸、熊果甙、桑葚提取物，及其混合物。在一个优选的实施方案中，使用抗坏血酸化合物和维生素B3化合物的组合。本文的皮肤美白剂包括抗坏血酸化合物、维生素B3化合物、壬二酸、丁基羟基茴香醚、没食子酸及其衍生物、甘草酸、氢醌、曲酸、熊果甙、桑葚提取物，及其混合物。选择皮肤美白剂的类型和用量，使得包括具体的试剂不影响组合物的稳定性。例如，尽管从组合物稳定性的角度来看优选水溶性试剂，但是也可以包括不溶于水的试剂，就该情况而言它可以用羧酸/羧酸酯共聚物和/或任选的低级垸醇载剂分散，从而不影响本组合物的稳定性。本文关于皮肤美白剂的术语"水溶性的"涉及当在室温下溶于足量水中时完全溶解产生透明溶液的化合物。适用于本文的抗坏血酸化合物包括L-型的抗坏血酸本身、抗坏血酸盐及其衍生物。适用于本文的抗坏血酸盐包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐和鱼精蛋白(protamine)盐。适用于本文的抗坏血酸衍生物包括例如抗坏血酸酯和抗坏血酸的酯盐。特别优选的抗坏血酸化合物包括2-0-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(其为抗坏血酸和葡萄糖的酯，并通常被称作L-抗坏血酸2-葡糖苷或抗坏血酸葡糖苷)及其金属盐，和L-抗坏血酸磷酸酯盐，例如抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸钾、抗坏血酸磷酸镁和抗坏血酸磷酸钙。可商业获得的抗坏血酸化合物包括抗坏血酸磷酸镁、2-0-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸和L-抗坏血酸磷酸钠。适用于本文的维生素B3化合物包括例如烟酰胺和烟醇、其衍生物；和其盐。前述维生素B3化合物的示范性衍生物包括烟酸酯，包括烟酸、烟酰基氨基酸的非血管舒张酯，羧酸的烟醇酯、烟酸N氧化物和烟酰胺N-氧化物。优选的维生素B3化合物是烟酰胺和烟酸生育酚，更优选的是烟酰胺。在优选的实施方案中，维生素B3化合物含有有限量的盐形式，更优选基本不含维生素B3化合物的盐。优选维生素B3化合物含有少于约50%的这类盐，更优选几乎不含盐形式。醋酸维生素A或棕榈酸维生素A可以以从约0.01wt-y。到约1.00wt.-%存在于皮肤护理制品中。用于本发明的抗坏血酸衍生物可以是任何无毒的、不刺激皮肤的水溶性或油溶性抗坏血酸衍生物。这类油溶性衍生物的离子为抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸辛酸酯。优选的是水溶性抗坏血酸衍生物，例如抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁和抗坏血酸葡糖苷。用于本发明的皮肤护理制品中抗坏血酸衍生物的用量适当地在从约0.1wt，-y。到约5wt.-。/。的范围内。用于本发明的维生素E衍生物为醋酸生育酚。醋酸生育酚可以以从约0.05wt,。/。到约5wt,。/。的用量存在于皮肤护理制品中。感兴趣的另一维生素E衍生物为亚油酸生育酚。亚油酸生育酚可以以从约0.05wt,y。到约5wt,。/。的用量存在于皮肤护理组合物中。用于本发明的来自B族的维生素的例子为维生素B3、B6和生物素。维生素B3可以以从约0.01wt-。/。到约1.00wt,-。/。的用量存在于皮肤护理制品中。维生素B6可以以从约0.01wt-。/。到约1.00wt,。/。的用量存在于皮肤护理制品中。生物素可以以从约0.001wt-。/。到约0.5wt,y。的用量存在于皮肤护理制品中。泛醇可以以从约0.05wt-。/o到约5.00wt.-。/。的用量存在于皮肤护理制品中。植垸三醇(Phytantriol)可以以从约0.01wt,。/。到约2.5wt,。/。的用量存在于皮肤护理制品中。没药醇可以以从约0.05wt.-。/。到约5.00wt,%的用量存在于皮肤护理制品中。可与阿片受体拮抗剂组合用于本发明中的其它皮肤美白剂为双泛酰-曲酸或其衍生物，其可以以从约0.05wt-。/。到约5wt.-y。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；熊果甙或其衍生物，其可以以从约0.05wt-。/。到约5wt-%的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；氢醌或其衍生物，其可以以从约0.05wt,。/。到约2wt,。/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；余甘子果实提取物(商品名Emblica)，其可以以从约0.05wt,%到约3wt-Q/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；白细胞提取物，其可以以从约0.05wt-。/。到约3wt,。/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；熊果提取物，其可以以从约0.05wt-。/。到约3wt.-。/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；甜甘草提取物，其可以以从约0.05wt,/。到约3wt,。/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中；禾口桑葚提取物，其可以以从约0.05wt-。/。到约3wt，-。/。的用量存在于本发明的皮肤护理制品中。可向本发明的组合物中添加安全和有效用量的脱皮活性剂，更优选地占组合物重量的从约0.1%到约10%，进一步更优选地从约0.2%到约5%。脱皮活性剂增强本发明的皮肤外观益处。适用于本文使用的一种脱皮体系含有巯基化合物和两性离子表面活性剂，并描述于U.S.Pat.No.5，681,852中。适用于本发明使用的另一脱皮体系含有水杨酸和两性离子表面活性齐IJ，并描述于U.S.PatNo.5,652,228。如这些申请中描述的两性离子表面活性剂也适合用作本文的脱皮剂，特别优选鲸蜡基甜菜碱。根据本发明制备组合物时，活性成分可以以被封装的形式(例如脂质体形式)使用。优选地用卵磷脂形成脂质体，添加或不添加固醇或植物固醇。活性成分的封装可以是单独的或与其它活性成分一起的。其它实施方案包括固体或半固体的胶囊，其有助于保护类视黄醇免于降解或用于受控的递送。合适的封装技术例如描述于WO0180823、WO9903450、WO9317784或FragranceJournal(2001),29(2),83-90中。另外，本发明的化妆品和药物局部组合物可含有UV遮光剂。其它的UV遮蔽剂有利地选自IR、UV-A、UV-B、UV-C和/或宽带滤光剂。UV-B或宽带遮蔽剂(即在约290nm和340nm之间具有吸光度最大值的物质)的例子可以是有机或无机的化合物。有机UV-B或宽带滤光剂是例如丙烯酸酯，如2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(octocrylene,PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙基酯等等；樟脑衍生物如4-甲基亚节基樟脑(PARSOL⑧5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯甲烷铵硫酸二甲酯(camphorbenzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺亚节基樟脑、磺基亚节基樟脑、磺基甲基亚节基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(therephthalidenedicamphorsulfonicacid)等等；肉桂酸酯衍生物，如甲氧肉桂酸辛酯(PARSOLMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊基酯等等，以及与硅氧烷结合的肉桂酸衍生物；对-氨基苯甲酸衍生物，例如对-氨基苯甲酸、对-二甲氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯化的对-氨基苯甲酸乙酯、对-氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2,2',4,4'-四羟基-二苯甲酮、2,2'-二羟基-4，4'-二甲氧基二苯甲酮等等；亚苄基丙二酸酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸的酯，例如欧洲专利公开EP-A2-0895776中描述的2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸二乙酯；如欧洲专利公开EP0358584Bl、EP0538431Bl和EP070卯80Al中描述的含苄基丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物，如PARSOLSLX;甲酚曲唑三硅氧烷(drometrizoletrisiloxane)(MexorylXL);咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOL⑧HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如钠盐或钾盐的碱金属盐，铵盐，吗啉盐，一级、二级和三级铵盐如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己基酯(PARSOL⑧EHS，NeoHeliopanOS)、水杨酸异辛酯或水杨酸三甲基环己醇(胡莫柳酯，PARS0LHMS,NeoHeliopanHMS)等等；三嗪衍生物，例如乙基己基三嗪酮(UVINULT-150)、二乙基己基丁酰胺三嗪酮(UVASORBHEB)等等。被封装的UV滤光剂例如被封装的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(EusolexUV-pearls)或载有UV滤光剂的微粒体例如公开于EP1471995等等中。宽带或UV-A遮蔽剂(即在约320nm和400nm之间具有吸光度最大值的物质)的例子可以是有机或无机的化合物。有机的宽带或UV-A遮蔽剂包括例如二苯酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基-甲烷(PARS0L1789)、二甲氧基二苯酰甲垸、异丙基二苯酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2,2'-亚甲基-二[(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(l，l,3,3,-四甲基丁基)-苯酚)](TINOSORBM)等等；二乙基己基氧苯酚甲氧基苯基三嗪(TinosorbS)等等；亚苯基-1,4-二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2,2-(1,4-亚苯基)-二-(lH-苯并咪唑-4,6-二磺酸)(NeoheliopanAP);氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulAplus);国际专利公开WO2005080341Al中所述的离子型UV-A滤光剂。因为二苯酰甲垸衍生物具有有限的光稳定性，所以使这些UV-A遮蔽剂光稳定是所期望的。因此，术语"常规的UV-A遮蔽剂"也指用例如3,3-二苯基丙烯酸酯衍生物(如欧洲专利公开EP0514491Bl和EP0780119Al中所描述的)、亚节基樟脑衍生物(如US专利No.5605680中描述的)以及含有苄基丙二酸基团的有机硅氧垸(如欧洲专利公开EP0358584Bl、EP053843Bl和EP0709080Al中描述的)稳定的二苯酰甲垸衍生物(例如PARSOL⑧1789)。可加入本发明组合物中的UV-A和UV-B遮蔽剂的良好综述也可见于DE-A10327432中。该文件中公开的所有UV-过滤化合物也适用作本发明组合物的成分，并通过引用并入本文。使用安全和有效的UV-遮光剂用量，典型地为从约1wt.-%到约20wt-%，更典型地从约2wt-。/。到约10wt,%。可以掺入本发明局部化妆品或药物组合物中的其它合适的UV-遮蔽剂是无机色素，例如微粒化的金属氧化物(例如PARSOLTX)。这类化合物的例子包括例如具有从约15nm到约100nm的平均原始颗粒尺寸的二氧化钛，具有从约15nm到约150nm的平均原始颗粒尺寸的氧化锌，具有从约15rnn到约150nm的平均原始颗粒尺寸的氧化锆，具有从约15nm到约500nm的平均原始颗粒尺寸的氧化铁，及其混合物。也可以用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或用有机包衣(例如多元醇、甲基硅氧烷、硬脂酸铝、垸基甲硅垸)来包覆这些金属氧化物颗粒。这类包衣是本领域公知的。在本文中使用时，所述无机遮光剂以从约0.1wt-。/。到约20wt.-%，优选地从约0.5wt-y。到约10wt.-%，更优选地从约lwt,。/。到约5wt-7。的用量存在。皮肤美白剂用于晒黑预防、用于美白天然肤色或亮白色素过度沉着的皮肤区域的有用性可以通过本领域己知方法测定，参阅例如Greatens,A.,niacinamideisreversible.ExperimentalDermatology,2005.14(7):p.498-508;Hakozaki,T.，etal.,Theeffectofniacinamideonreducingcutaneouspigmentationandsuppressionofmelanosometransfer.BritishjournalofdermatologyFIELDPublicationDate:2002Jull2002.147(1):p.20-31;Griffiths,C.E.，etal.,Topicaltretinoin(retinoicacid)improvesmelasma.Avehicle-controlled,clinicaltrial.BritishjournalofdermatologyFIELDPublicationDate:1993Oct,1993.129(4):p.415-21;禾口Hayakawa,R"etal.,Biochemicalandclinicalstudyofcalciumpantetheine-S-sulfonate.ActavitaminologicaetenzymologicaFIELDPublicationDate:1985,1985.7(1-2):p.109-14。按照上文Greatensetal和上文Hakozakietal.特别提到的临床研究设计，完成实施例5中提到的OAV皮肤美白霜，其包含在从0.1。/。至ij10%范围内或甚至更优选从1%到5%范围内的不同浓度下待测试的成分。简言之，以双盲的、随机的、运载体受控的、裂区(spUt-face)的设计，用至少每组30人进行人临床研究。在至少4周内、更优选在8周内、特别优选在12周内每天两次以剂量受控的方式进行应用。美白效应的定量可以用若干种方法进行，例如自我评估(Hakozakietal.，上文)、视觉评估(Greatensetal.，上文)、通过图像分析评估或由比色计评估(Hakozakietal.,上文)。简言之，为了鉴定有效的皮肤美白剂，自我评估应该导致治疗组中多于50%实现至少轻微的美白。对于视觉评估而言，至少8个人的评论者以1到4的级别进行评估，并应当得到均值的显著差异，p—值<0.05。如下进行通过图像分析的评估使用CCD照相机系统并通过对视频图像进行计算机分析来定量基底皮肤颜色(LAa*，M)和色素沉着过度的面积(mm2)。基底肤色可以被定量为5!^&*13*或定量为ITA。，仅取决于棕色色素的1^*和b*。只有当p值O.05时数据才有效。通过比色计的评估以与图像分析所述相同的方式进行，使用L*a*b*-和/或ITA。-值用于定量。以下实施例是阐述性的而非限制本发明。实施例l阿片受体拮抗剂在减少皮肤中黑色素产量和起到除色素剂(即皮肤美白剂)作用的有用性能够通过体外测量来自IV型皮肤的人原始黑色素细胞(其内在黑色素产量较高)中总细胞内黑色素的产量来显示。人黑色素细胞的培养从新鲜切下的IV型皮肤包皮中培养正常人黑色素细胞并用分散酶(即用型，Roche)在4。C下处理过夜。将从表皮中分离的黑色素细胞以高密度置于使用黑色素细胞生长培养基M2(Promocell)的培养瓶中，所述培养基补充有相应的生长因子(Promocell)。这些原始细胞在100%的湿度和5%002中37。C下培养。第二代时，将黑色素细胞转移至6孔板中，使其达到80%的表面融合。人原始黑色素细胞的色素脱失细胞在黑色素细胞生长培养基上生长4天，所述培养基补充有己知无毒浓度(5xl0—s和Ixl0—4M)的纳洛酮(Alltech)。实验的第二天更新培养基。收集细胞，计数，使用有力的振荡和在超声浴中孵育30秒使其在1NNaOH中裂解。通过测量细胞裂解物在475nm处的吸光度测定黑色素含量。针对以合成的黑色素(Sigma)为基础的标准曲线校正数值。报告每1百万细胞的黑色素量。每个处理一式两份进行。从表1中能够看出，与对照相比，纳洛酮显著地降低了细胞内黑色素含量。未处理细胞中的黑色素含量为平均每百万细胞7.39pg，相比之下，用5x10—6M和1x10—4M纳洛酮处理的分别为1.58和1.05。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>从数据中可以看出，在较高的浓度下，纳洛酮将平均黑色素含量降低86%，因此适合用作色素脱失剂，即皮肤美白剂。以下的实施例示出了适用于鉴定阿片受体拮抗剂的典型筛选实验。实施例2p-阿片受体结合测试如下孵育来自过表达M-阿片受体的CHO细胞(PerkinElmer)的250jug/ml膜在存在负对照DMSO(Fluka)或测试化合物时，与50mMTrisHC1pH7.4(Sigma)、10mMMgCl2(Sigma)禾口0.2%BSA(Sigma)中的50nM[3H]DAMGO(Amersham)—起柔和晃动2小时。将孵育混合物转移至滤板(PerkinElmer)上，通过使用真空将液体从底部抽走，用PBS(Invitrogen)将平板洗涤两次。使平板干燥，加入的闪烁混合液(scintillationcocktail)(UltimaGold,PerkinElmer),密圭寸并置于TopCount(Packard)下用于闪烁计数。p阿片受体GTP-募集测定如下孵育来自过表达M-阿片受体的CHO细胞(PerkinElmer)的10呢/ml膜在存在负对照DMSO(Fluka)或测试化合物时，与20mMHEPESpH7.4(Sigma)、10mMMgCl2(Sigma)、100mMNaCl2(Fluka)、1岸GDP(Sigma)和10nMGTP-Eu(PerkinElmer)中的100nMDAMGO(Sigma)—起柔和晃动1.5小时。将孵育混合物转移至滤板(PerkinElmer)上，通过使用真空将液体从底部抽走，用PBS(Invitrogen)将平板洗涤两次并使其干燥。在Analyst读数器(LJLBiosystems)上对平板读数。使用上文所述方法鉴定了以下的;t-阿片受体拮抗剂表没食子儿茶素3，5-二没食子酸酉旨(Epigallocatechin3,5-Digallate)(37484-73-4)、鸢尾精醇六醋酸酯(IrigenolHexaacetate)(103652-04-6)、IrigenolexMsspp(4935-93-7)、盐酸檗斷BerbamineHydrochloride)(5956-76-3)、万寿菊黄素(Quercetagetin)(90-18-6)、乙酰紫草素(Acetylshikonin)(24502-78-1)、2',3',4',3,4-五羟查耳酮(484-76-4)、/3,/3-二甲基丙烯基紫草素(Dimethylacrylshikonin)(24502-79-2)、2,3-二甲氧基-5-甲基-l,4-苯醌(605-94-7)、2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌(3066-90-8)、2,3-二甲氧基-l,4-苯醌(3117-02-0)、2,3-二甲氧基氢醌(52643-52-4)、氯化翠雀定(Delphinidinchloride)(528-53-0)、金鱼草素(38216-54-5)、异瑟模环烯醇(25269-17-4)、洋槐黄素(Robinetin)(490-31-3).以下的实施例涉及可通过本领域已知的方法制备的局部组合物。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例5防紫外线的皮肤美白霜(标识SPF:8;O/W)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例7皮肤美白凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例8皮肤美白乳液<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>实施例11皮肤美白凝胶<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实施例15具有UV防护的皮肤美白霜(标识SPF:IO，O/W)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>实施例16皮肤美白液体皂<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>TegoBetainL7(CocamidopropylBetaine,辆P油酉先胺丙基甜菜碱)10.00LameponS(PotassiunCocoylHydrolysedCollagen,桐P油基zK解胶原钾)5.00Plantaren1200(LaurylGlucoside，十二烷基葡糖苷)5.00CetiolHE(PEG-7GlycerylCocoate，PEG-7椰酸甘油酯)3.00防腐剂适量PolymerJR400(Polyquatemium-lO，聚季铵盐-lO)0.20Panthenol75L(泛醇)0.40纳洛酮1.00EDETABD(EDTA二钠)0.10维生素E醋酸酯(生育酚醋酸酯)0.30CremophorRH40(PEG-40氢化的蓖麻油)2.00氯化钠1.00去离子水加到100权利要求1.阿片受体拮抗剂用于制造一种局部组合物的用途，所述局部组合物用于抑制人皮肤中的黑色素形成。2.阿片受体拮抗剂用于制造一种化妆品组合物的用途，所述化妆品组合物用于人皮肤的美白和晒黑预防。3.阿片受体拮抗剂用于制造一种药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和预防色素沉着疾病。4.如权利要求1到3中任一项所述的用途，其中所述阿片受体拮抗剂是阿片类似物、肽或多肽，或哌啶。5.如权利要求1到4中任一项所述的用途，其中所述阿片受体拮抗剂是^阿片受体的拮抗剂。6.权利要求5所述的用途，其中所述阿片受体拮抗剂是纳洛酮、纳洛阱、异瑟模环烯醇、2',3',4',3,4-五羟查耳酮、金鱼草素或2，3-二甲氧基-5-甲基氢醌，特别是纳洛酮、异瑟模环烯醇、2',3',4，，3,4-五羟查耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌。7.如权利要求1到6中任一项所述的阿片受体拮抗剂与至少一种额外的皮肤美白剂和/或UV遮蔽剂组合的用途。8.—种包含阿片受体拮抗剂和常规载剂的局部组合物，所述局部组合物用于减少人皮肤中的黑色素、用于人皮肤的美白和晒黑预防和/或用于治疗和预防色素沉着疾病。9.一种局部组合物，其包含阿片受体拮抗剂和至少一种额外的皮肤美白剂禾口/或UV遮蔽剂，和一种常规载剂。10.如权利要求8或9所述的组合物，其中所述阿片受体拮抗剂是M-阿片受体的拮抗剂。11.如权利要求10中所述的组合物，其中所述阿片受体拮抗剂是纳洛酮、纳洛阱、异瑟模环烯醇、2',3',4',3,4-五羟查耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌，特别是纳洛酮、异瑟模环烯醇、2',3',4',3,4-五羟査耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌。12.如权利要求8到11中任一项所述的组合物，其为乳霜、凝胶、软膏剂、乳液、酊剂、喷雾、摩丝、洗涤组合物或泡沬。13.如权利要求8到12中任一项所述的组合物，其中所述阿片受体拮抗剂以从约0.00001wt,。/。到约20wt,%，优选地从约0.0001wt,。/。到约10wt.-%，更优选地从约0.005wt-。/。到约5wt.,/。的用量存在。14.一种美白人皮肤的方法，其包括向需要这类治疗的人的适当皮肤区域施用有效量的阿片受体拮抗剂。15.—种治疗或预防色素沉着疾病的方法，其包括向需要这类治疗的人的适当皮肤区域施用有效量的阿片受体拮抗剂。16.如权利要求14或15中所述的方法，其中每天向每平方厘米皮肤施用从约0.2將到约200/xg的阿片受体拮抗剂。17.如权利要求14到16中任一项所述的方法，其中所述阿片受体拮抗剂是M-阿片受体的拮抗剂。18.如权利要求14到17中任一项所述的方法，其中所述阿片受体拮抗剂是纳洛酮、纳洛阱、异瑟模环烯醇、2',3',4',3,4-五羟査耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌，特别是纳洛酮、异瑟模环烯醇、2',3',4',3,4-五羟查耳酮、金鱼草素或2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌。19.如权利要求14到18中任一项的方法，其中额外地施用至少一种额外的皮肤美白剂和/或UV遮蔽剂。20.—种鉴定可用于减少人皮肤中的黑色素的试剂的方法，所述方法包括测定所述试剂抑制阿片受体的活性，特别是抑制一阿片受体的活性。21.如权利要求20所述的方法，其包括测定所述试剂是否在来自IV型皮肤的人原始黑色素细胞中引起细胞内黑色素总产量的显著降低。22.如权利要求21所述的方法，其中细胞内黑色素总产量降低至少20%被认为表示所述试剂作为局部组合物应用时，用于抑制黑色素形成和用于皮肤美白的有效性。23.如说明书特别描述的本发明，特别参考所述实施例。全文摘要本发明涉及阿片受体拮抗剂的新颖用途。更特别地，本发明涉及阿片受体拮抗剂用于制造局部组合物的用途，所述局部组合物用于抑制人皮肤中黑色素的形成；涉及用于抑制人皮肤中黑色素形成的局部组合物，特别是化妆品组合物，所述组合物包含阿片受体拮抗剂；涉及美白人皮肤和/或治疗色素沉着疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的人的适当皮肤区域施用有效量的阿片受体拮抗剂。文档编号A61K8/30GK101272787SQ200680035204公开日2008年9月24日申请日期2006年9月14日优先权日2005年9月23日发明者拉斐尔·布玛,约亨·克洛克申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司