吡嗪激酶抑制剂的制作方法

专利名称：吡嗪激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物。本发明也涉及包含本发 明化合物的药学上可接受的组合物、在各种疾患的治疗中使用这些化 合物和组合物的方法和制备这些化合物的方法。
背景技术：
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大 大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶 是蛋白激酶。蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内 的多种信号转导过程。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来， 由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250 - 300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物 分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。 已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核普转移至参与信 号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充 当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发 的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、 热激、紫外辐射、细菌内毒素和H202 )、细胞因子(例如白介素-l (IL-1) 和肿瘤坏死因子oc(TNF-ot))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录 因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有 关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢 疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、 阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找 作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。不过，鉴于大多数与蛋白激酶有 关的病症目前缺乏可用的治疗选项，仍然迫切需要新的抑制这些蛋白 质靶的治疗剂。Aurora蛋白是三种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为 Aurora-A、 -B和-C )家族，它们是细胞通过细胞周期的有丝分裂期进 展所必需的。具体而言，Aurora-A在中心体成熟与分离、有丝分裂纺 锤体形成和染色体可靠分离中扮演决定性角色。Aurora-B是一种染色 体信使蛋白，在调节染色体在中期平板上的排列、纺锤体装配检查点 和胞质分裂的正确完成中扮演核心角色。已经在一些人类癌症观察到Aurora-A (Aurora-2) 、 Aurora-B (Aurora-l)或Aurora-C的过度表达，这些癌症包括结肠直肠、卵巢、 胃和侵袭性导管腺癌。一些研究现已证明，人癌细胞系中Aurora-A或-B被siRNA、显 性阴性或中和抗体所减少或抑制，破坏通过有丝分裂的进展，伴有4N DNA细胞的蓄积。在有些情况下，这之后是核内再复制和细胞死亡。蛋白激酶是治疗一些人类疾病的新治疗剂的诱人的且经过证实 的目才示，'激酵4卬制齐寸的实例包括Gleevec 和Tarceva 。 Aurora'激 酶尤其是诱人的，原因是它们与大量人类癌症的相关性和它们在这些 癌细胞增殖中所扮演的角色。因此，需要抑制蛋白激酶的化合物。发明内容本发明提供化合物和其药学上可接受的组合物，它们可用作蛋白 '激醉的才卬制剂,例it口 Aurora蛋白、激酵(Aurora A, Aurora B， Aurora C)和FLT-3激酶。这些化合物是由式I代表的或其药学上可接受的盐，其中R1、 RX和Ht是如本文定义的。 这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于体外、体内和离体 抑制激酶。这类用途包括治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但 不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变 性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哞喘、阿尔茨海默氏病和激 素相关性疾病。其他用途包括生物与病理现象中的激酶研究；由这类 激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。或其药学上可接受的盐，其中Ht是吡唑环或瘗唑环，其中每个环选择性地和独立地被112和R2'取代；『是T-113或L-Z-R3;W是5-7元单环或8-1G元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基 或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有l-4个选自氩、氧或硫的环杂 原子，其中环D的每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-R5或V-Z-R5 取代，环D的每个可取代的环氮独立地被-R4取代；T是价键或Cw亚烷基链；发明详细内容本发明提供式I化合物Z是CH亚烷基链；L是-0-、 -S-、 -SO-、 -S02-、 -N(R6)S02-、 -S02N(R6)-、 -N(R6)- 、 -CO- 、 -C02- 、 -N(R6)C0- 、 -N (R6) C (0) 0- 、 -N (R6) CON (R6) - 、 -N (R6) S02N (R6) - 、 -N (R6) N (R6) - 、 -C (0) N (R6)-、 -0C (0) N (R6) - 、 -C(R6)20-、 -C(R6)2S-、 -C(R6)2SO-、 -C(R6)2SOf、 -C(R6)2S02N(R6)- 、 -C (R6) 2N (R6) - 、 -C (R6) 2N (R6) C (0) - 、 -C (R6) 2N (R6) C (0) 0- 、 -C (R6) =NN (R6) - 、 -C(R6)=N-0-、 -C (R6) 2N (R6) N (R6) -、 -C (R6) 2N (R6) S02N (R6) -或-C (R6) 2N (R6) CON (R6) -；W和R2'独立地是-R、 -T+R6或R8,或者r和R"与它们的中间原 子一起构成稠合的5 - 8元不饱和或部分不饱和的环，具有0 - 3个选 自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由W和R"构成的稠合环的每个可 取代的环碳独立地被卣代基、氧代基、-CN、 -N02、 -117或-V-W取代， 所述由W和R"构成的环的每个可取代的环氮独立地被R"取代；每个f和R5独立地是-R、-卣代基、-0R、 -C (=0) R、 -C02R、 -C0C0R、 C0CH2C0R、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、 -CON(R7)2、 -S02N (R7) 2、 -0C (=0) R、 -N (R7) C0R、 -N (R7) C02 (Cw脂族基)、-N (R4) N (R4) 2、 -C=NN0O2、 -C=N-0R、 -N(R7) C0N(R7) 2、 -N (R7) S02N (R7) 2 、 -N(R4)S02R 或-OC (=0)N(R7)2;每个R是氢、Cw脂族基团、C6—^芳基环、具有5-IO个环原子的 杂芳基环或者具有5 - 10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环 具有l-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择 性地被f取代；每个r是-R7、 -COR7、 -C(U选择性地被取代的C卜6脂族基)、 -CON(R7)2或-S02R7;V是-0-、 -S-、 -S0-、 -SO广、-N(R6)S02-、 -S02N(R6)-、 -N(R6)- 、 -CO- 、 -C02- 、 -N(R6)C0- 、 -N(R6)C(0)0-、 -N (R6) CON (R6) - 、 -N (R6) S02N (R6) - 、 -N (R6) N (R6) - 、 -C (0) N (R6)-、 -0C (0) N (R6) - 、 -C(R6)20-、 -C(R6)2S-、 -C(R6)2SO-、 -C(R6)2S02-、 -C(R6)2S02N(R6)-、 C(R6)2N(R6)-、 -C (R6) 2N (R6) C (0)-、-C (R6) 2N (R6) C (0) 0- 、 C (R6) =NN (R6) - 、 -C (R6) =N-0- 、 -C (R6) 2N (R6) N (R6) -、 _C (R6) 2N (R6) S02N (R6) -或-C (R6) 2N (R6) C0N (R6)-;W是-C(R6)20- 、 -C(R6)2S- 、 -C(R6)2SO- 、 -C(R6)2S02-、 -C(R6)2S02N(R6)-、 -C (R6) 2N(R6)- 、 -CO-、 -C02-、 -C (R6) 0C (0)-、 -C (R6) 0C (0) N (R6) - 、 -C (R6) 2N (R6) CO- 、 -C (R6) 2N (R6) C (0) 0- 、 -C (R6) =NN (R6) - 、 -C(R6)=N-0- 、 -C (R6) 2N (R6) N (R6)-、 -C (R6) 2N (R6) S02N (R6) -、 -C (R6) 2N (R6) CON (R6)-或-CON (R6)—;每个R6独立地是氢或选择性地被取代的d-6脂族基团，或者同一氮原子上的两个W基团与该氮原子一起构成5 _ 6元杂环基或杂芳基 环；每个IT独立地是氢或选择性地被取代的Cw脂族基团，或者同一 氮原子上的两个R'与该氮一起构成5 - 8元杂环基或杂芳基环； 每个R8是卣素、-CN或-亂;每个R9是-R，、 -卣代基、-0R，、 -CH))R，、 -C02R，、 -COCOR，、 C0CH纖，、-N02、 -CN、 -S(0)R，、 -S(0)2R，、 -SR'、 -N(R，)2、 -C0N(R，)2、 -S02N (R，) 2 、 -0C (=0) R， 、 —N (R，) C0R， 、 —N (R,) C02 (d—6脂族基)、 -N (R，) N (R，) 2、 -C=NN (R，) 2、 -C=N-0R，、 -N (R，) CON (R，) 2、 -N (R，) S02N (R，) 2、 -N(R，)S02R，或-0C(=0)N(R，)2;且每个R'独立地是氢或Ch脂族基困(在某些实施方式中它是未取 代的)。在有些实施方式中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ht是吡唑或漆唑，其中每个环选择性地和独立地被W和R"取代； r是H、 Ch脂族基、N02、 CN、卤代基、NH2、 N(Ch脂族基)、N(Ch脂族基)2、 O(Ch脂族基)、0H或-N(C=0) (d-J旨族基)；其中所述脂族基 选择性地被1 - 3个氟取代；W是5-7元单环或8-10元二环的环，选自芳基、杂芳基、杂环 基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的杂 原子，其中每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-W或V-Z-R5取代，每 个可取代的环氮独立地被-R4取代；T是价键或Cw亚烷基链；Z是价键或d"亚烷基链；W和R"独立地是-R、 -T-W-R6或Rs;或者f和112'与它们的中间原 子一起构成稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环，具有0-3个选 自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由W和R"构成的稠合环的每个可 取代的环碳独立地被卣代基、氧代基、-CN、 -N02、 -IT或-V-W取代， 所述由W和R"构成的环的每个可取代的环氮独立地被R4取代；每个R5独立地是-R、-卣代基、-0R、 -C(-O)R、 -C02R、 -COCOR、 COCH2COR、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、 -CON(R7)2、 -S02N (R7) 2、 -OC (=0) R、 -N (R7) COR、 -N (R7) C02 (Ch脂族基)、-N (R4) N (R4) 2、 -C=NN(R4)2、 -C=N-OR、 -N (R7) CON (R7) 2 、 -N (R7) S02N (R7) 2 、 -N(R4)S02R 或-OC (=0)N(R7)2;每个R是氢、Ch脂族基団、C6—!。芳基环、具有5-10个环原子的 杂芳基环或者具有4 - 10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环 具有l-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择 性地被R9取代；每个r是-R7、 -COR7、《02(选择性地被取代的Ch脂族基)、 -，002或-S02R7;V是-0- 、 -S- 、 -SO- 、 -SO广、-N (R6) S02- 、 -S02N (R6) - 、 -N(R6)- 、 -CO- 、 -CO广、-NOOCO- 、 -N(R6)C(0)0-、 -N (R6) CON (R6) - 、 -N (R6) S02N (R6) - 、 -N (R6) N (R6) - 、 -C (0) N (R6)-、 -OC (0) N (R6) - 、 -C(R6)20-、 -C(R6)2S-、 -C(R6)2SO-、 -C(R6)2S02-、 -C(R6)2S02N(R6)- 、 C(R6)2N(R6)- 、 -C (R6) 2N (R6) C (0) - 、-C (R6) 2N (R6) C (0) 0- 、 C (R6) =NN (R6) - 、 -C (R6) =N-0-、 -C (R6) 2N (R6) N (R6) -、 -C (R6) 2N (R6) S02N (R6)-或-C (R6) 2N (R6) C0N (R6)-;W是-C(R6)20- 、 -C(R6)2S- 、 -C(R6)2SO- 、 -C(R6)2S02-、 一C (R6) 2S02N (R6) — 、 —C (R6) 2N (R6) — 、 一C0-、 -CO广、—C (R6) 20C (0) - 、 -C(R6)2OC(0)N(R6)- 、 -C (R6) 2N (R6) C0- 、 -C (R6) 2N (R6) C (0) 0- 、 -C (R6) =NN (R6) - 、 -C(R6)=N-0- 、 -C (R6) 2N (R6) N (R6)-、 -C (R6) 2N (R6) S02N (R6) -、 -C (R6) 2N (R6) CON (R6)-或-CON (R6) -；每个R6独立地是氬或者选择性地被1 - 3个卣素取代的C卜J旨族 基；或者同一氮原子上的两个116基团与该氮原子一起构成4- 6元杂 环基或5 - 6元杂芳基环；每个R'独立地是氢或者选择性地被1 - 3个 卤素取代的Ch脂族基；或者同一氮原子上的两个117与该氫一起构成 4 — 8元杂环基或5 — 8元杂芳基环；每个R8是卤素、-CN或-N02;每个R9是-R，、 -卣代基、-0R，、 -C(-O)R，、 -C02R，、 -C0C0R，、 C0CH2C0R，、 -N02、 -CN、 -S(0)R，、 -S(0)2R,、 -SR，、 -N(R，)2、 -C0N(R')2、 -S02N (R') 2 、 -0C (=0) R， 、 -N (R，) C0R， 、 -N (R，) C02 (d—6脂族基)、 -N (R,)N(R，)2、 -C=NN (R，)2、 -C=N-0R,、 -N (R,) CON (R，) 2、 -N(R，)S02N (R，)2、 -N(R，)S02R，、 -0C(=0)N(R，)2、 =NN(R，)2、 -N-OR，或-O;和每个R'独立地是氢，或者Ch脂族基団，选择性地被0-4次出 现的NH2、 NH(Cw脂族基)、N(C卜J旨族基)2、卣素、Ch脂族基、OH、 0 (Cw 脂族基)、N02、 CN、 C02H、 C02(d—J旨族基)、O(卣代d—J旨族基)或卣代 Ch脂族基取代；或者两个R'与它们所连接的原子一起构成选择性地 被取代的3 - 6元碳环基或杂环基。在一种实施方式中，Ht是S 或《 ,其中每个环选捧性地和独立地被f和R"取代。在某些实施方式中，W和R'中的取代基独立地选自R9。 在另一种实施方式中，116的选择性地被取代的脂族基团是Ch脂族基团。在有些实施方式中，该脂族基团选择性地被1- 3个卣素取代。 在另一种实施方式中，112是H或C"脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。在另一种实施方式中，^是H或C卜3脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。在另一种实施方式中，R"是H或Ch脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。在一种实施方式中，RX是-R、卣素、N02、 CN、 C02R、 OR或-SR。 在另一种实施方式中，IT是H或F。在另外一种实施方式中，IT是H。在另一种实施方式中，Rx是、Cw脂族基、N02、 CN、卣代基、 NH2、 N(d—4脂族基)、N(d"脂族基)2、 O(Ch脂族基)、0H或 N(C-0) (Ch脂族基)。在有些实施方式中，Rx是H、 Cw脂族基、N02、 CN、卤代基、NH2、 N(Ch脂族基)或-N(C-0) (Ch脂族基)。在有些实施 方式中，所述脂族基选择性地被1 - 3个氟取代。在一种实施方式中，W是选择性地被取代的5-6元单环芳基或 杂芳基。在另一种实施方式中，Ri是选择性地被取代的苯基。在有些 实施方式中，f在4-位被TLr5取代。在一种实施方式中,R5是-N (R7) C0R或-C0N (R7) 2。在另一种实施方式中，T是价键。在一种实施方式中，本发明化合物是由式Ia代表的其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。 在一种实施方式中，本发明化合物是由式Ib代表的:<formula>formula see original document page 16</formula>lb其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。 在式Ib的优选形式中，R"是氢。在一种实施方式中，本发明包括化合物I-1和1-2 (或其药学上 可接受的盐)出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed进行识别。另外，有机化学的 一般原理描述在"Organic Chemistry", Thomas Sorrell， University Science Books, Sausalito: 1999和"March，s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed. ， Ed.: Smith, M. B. and March, J. ， John Wiley & Sons, New York:2001中，其完整内容引用在此作为参考。正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例 如，具有1 - 4个原子的基团可以具有1、 2、 3或4个原子。正如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基 取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品 种所例证的。将被领会到，措辞"选择性地被取代的"与措辞"取代 或未取代的"是可互换使用的。 一般而言，术语"取代"无论前面有 无术语"选择性"，都表示给定结构中的氢原子团被特定取代基的原 子团所代替。除非另有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以 被一 个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上 是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的 或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定"表示在受到用于它们制备、检测、优选 回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变 的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40。C或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。本文所用的术语"脂族基，，或"脂族基团"等表示未分支或分支 的、直链或环状的、取代或未取代的烃，它是完全饱和的或者含有一 个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另 有说明，脂族基团含有1 - 20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂 族基团含有1-IO个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有 l-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有l-6个脂族 碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合 的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或 炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、 乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。术语"环脂族基"(或者"碳环"或"碳环基"或"环烷基"等) 表示单环C广C8烃或二环C「Cu烃，它是完全饱和的或者含有一个或多 个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的 点，其中所述二环环系中任意单个的环具有3-7个成员。适合的环脂 族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、 环丙烯基和环丁基。在本发明的化合物中，环包括线性稠合的、桥连的或螺环的环。 桥连环脂族基团的实例包括但不限于二环[3. 3. 2]癸烷、二环[3. 1. 1] 庚烷和二环[3. 2. 2]壬烷。本文所用的术语"杂环，，、"杂环基"、"杂环脂族基"或"杂环的"等表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成 员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，"杂环"、"杂环基"、 "杂环脂族基，，或"杂环的"基团具有三至十四个环成员，其中一个 或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。桥连杂环的实例包括但不限于7-氮杂-二环[2. 2. 1] 庚烷和3-氮杂-二环[3. 2. 2]壬烷。适合的杂环包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯 并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢 噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、 l-四氢旅噪基、2-四氢哌溱基、3-四氢哌嚷基、1-哌咬基、2-哌咬基、3- 哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4- 噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、 二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二 漆烷(be謂dithiane)和1, 3-二氢-咪喳-2-酮。术语"杂原子"表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、 硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形 式，例如N (如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯烷基中) 或NR+ (如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语"不饱和的"意味着该部分具有一个或多个不饱 和单元。本文所用的术语"烷氧基"或"硫代烷基"表示如前文所定义的 烷基通过氧("烷氧基")或硫("硫代烷基")原子与主体碳链连 接。术语"由代烷基"、"面代烯基"和"卣代烷氧基"表示被一个 或多个卣原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语"卣素" 表示F、 Cl、 Br或I。单独或者作为更大部分"芳烷基，，、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基，，的一部分使用的术语"芳基，，表示具有总计五至十四个环成员的 单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语"芳基"可以与术语"芳 基环"互换使用。术语"芳基"也表示如下定义的杂芳基环系。单独或者作为更大部分"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"的一部 分使用的术语"杂芳基"表示具有总计五至十四个环成员的单环、二 环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一 个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个 环成员。术语"杂芳基"可以与术语"杂芳基环"或术语"杂芳族基" 互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、 4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁哇基、4-噁哇基、5-噁唑基、N-吡咯 基、2-吡p各基、3-吡咯基、2-吡咬基、3-吡"定基、4-吡咬基、2-嘧咬 基、4-嗜啶基、5-嘧啶基、哒溱基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-镶唑基、5-蓬喳基、四唑基(例如5-四唑基)、三喳基(例如2-三哇 基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2， 3-噁二唑基、1， 2， 5-噁二唑基、1， 2， 4-噁二唑基、1， 2， 3-三唑基、1， 2， 3-噻二唑基、1， 3， 4-噻二唑基、1， 2， 5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1， 3， 5-三"秦基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如l-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括 杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是"选择性地被取代的"。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的 不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卣素；-R°; -0R。； -SR。；选择 性地被R。取代的苯基(Ph);选择性地被R。取代的-0 (Ph); - (CH2)卜2 (Ph)， 选择性地被R。取代；-CH-CH(Ph)，选择性地被R。取代；5-6元杂芳 基或杂环的环，选择性地被R。取代；-N02; -CN; -N(R°)2; -NR。C(0)R。； —NR。C(S)R。 ；-NR。C(0)N(R。)2; -NR。C (S) N (R。) 2; -NR。C02R。； -NR。NR。C (0) R。； -NR0N RoC(0)N(R。)2; -NR。NR。C02Ro; -C(0)C(0)Ro; -C (0) CH2C (0) R0; -C02R。； -C (0) Ro; -C (S) Ro; -C (0) N (R。) 2; -C (S) N (R。) 2; -0C (0) N (R。) 2; -0C (0) R0; -C (0) N (0Ro) Ro; -C (N0Ro) R。； -S (0) 2R。； -S (0) 3R。； -S02N (R。) 2; -S (0) R。； -NR。S02N(R°)2; -NR°S02R。； -N(0R。)R。； -C (-NH)-N (R°) 2; -P(0)2Ro; -P0(R。)2; -0P0(R°)2;或者-(CH2)。-2NHC(0)R。；其中每次独立出现的R。 选自氲、选择性地被取代的C卜6脂族基、未取代的5 - 6元杂芳基或杂 环的环、苯基、-0(Ph)或-CH2(Ph),或者尽管有如上定义，在相同取 代基或不同取代基上两次独立出现的R。与每一 R。基团所键合的原子 一起构成选择性地被取代的3 - 12元饱和、部分不饱和或完全不饱和 的单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R。的脂族基团上选择性的取代基选自NH2、 NH(Ch脂族基)、N(Ch 脂族基)2、卣素、Cw脂族基、0H、 O(d-J旨族基)、N02、 CN、 C02H、 C02 (Ch 脂族基)、O(囟代Cw脂族基)或卣代Ch脂族基，其中R。的每一上述Ch脂族基団是未取代的。脂族基团或非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基，因而可 以是"选择性地被取代的，，。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团=0、 =S、 =NNHR'、 =NN0T)2、 -NNHC(O)R'、 =NNHC02 (烷基)、=NNHS02 (烷基)或-NR'， 其中每个R'独立地选自氢或选择性地被取代的d—6脂族基团。除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上选择性的取代基一般 选自-R+、 -N(R+)2、 -C(0)R+、 -C02R+、 -C(0)C(0)R+、 一C (0) CH2C (0) R+、 -S02R+、 -S02N(R+)2、 -C(=S)N(R+1)2、 -C (-NH)-N (R+) 2或-NR+S02R+;其中 R+是氢、选择性地被取代的C卜J旨族基、选择性地被取代的苯基、选择 性地被取代的-0(Ph)、选择性地被取代的-CH2(Ph)、选择性地被取代 的-(CKPh)、选择性地被取代的-CH-CH(Ph)或者未取代的5-6元 杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或 者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每一 R+基团所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱 和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环的环，具有0-4个独立选 自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上选择性的取代基选自_NH2、 -NH (Ch脂族 基)、-N(Ch脂族基)2、卣素、Ch脂族基、-0H、 -O(Ch脂族基)、-N02、 -CN、 -C02H、 -C02 (Ch脂族基)、-0 (卣代C1H脂族基)或卣代(Ch脂族基)， 其中R+的每一上述CH脂族基团是未取代的。术语"亚烷基链，，表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或 者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。本文所用的术语"保护基团"表示用于暂时封闭多官能团化合物 中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团 具有下列特征中的一个或多个或者优选全部a)以良好的收率选择性 反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的 反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试 剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene, T. W. ， Wuts， P. G 于 "Protective Groups in Organic Synthesis" ， Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999和本书的其他版本，其完整内 容引用在此作为参考。本文所用的术语"氮保护基团"表示用于暂时 封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮 保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 于Greene, T. W. ， Wuts， P. G于"Protective Groups in Organic Synthesis" ， Third Edi t ion, John Wi ley & Sons, New York: 1999， 其完整内容引用在此作为参考。在有些实施方式中，两次独立出现的基团与它们所键合的原子一 起构成一个环。该环是选择性地被取代的3 - 12元饱和、部分不饱和 或完全不饱和单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或疏的杂 原子。这类环的实例包括但不限于如下哌啶-l-基、哌嗪-l-基或吗啉4-基。在有些实施方式中，烷基或脂族链可以选择性地被另一原子或基 团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元选择性地被所述其他原 子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-0-、-S-、 -CO广、-OC(O)-、 -C(O)CO-、 -C(O)-、 -C(O)NR-、 -C (-N-CN) 、 -NRCO-、 -NRC(O)O-、 -S02NR-、 -NRSO广、-NRC(O)NR-、 -OC(O)NR-、 -NRS02NR-、 -SO-或-SO广，其中R是如本文定义的。除非另有指定，所述选择性的 代替生成化学上稳定的化合物。选择性的中断可以发生在链内，也可 以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个选择性的代 替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有 指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例 如，如果-012012(^3选择性地被-0-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、 -(^20(^3或-(:112(^2011。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有 异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式； 例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E) 构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、 非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明 的范围。除非另有规定，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为、乂的取代基也代表^乂。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个 或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被 氖或氚代替或者碳被13C-或"C-富集的碳代替以外具有本发明结构的 化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中 的分析工具或探针。本发明化合物可以 一般借助本领域技术人员已知的方法制备(例如参见WO 02/057259,引用在此作为参考)。这些化合物可以借助已 知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色镨质傳)和NMR(核磁共振)。流程1描绘可以制备本发明化合物的一般合成。在这种合成中， 使二氯-哌溱化合物1 (适当地被rx取代)与硫醇(HS-R0反应，得到 化合物2。适当的硫醇以及制备这类硫醇的方法是本领域已知的。然 后使化合物2与适当的杂环胺反应，得到式I化合物。适当的杂环胺、 也就是吡唑和噻唑胺以及制备这类胺的方法是本领域已知的。进行这 些反应的试剂是本领域已知的(例如参见例如Sorrel 1 & Smith, M. B. 和March, J.，见上)。正如将为技术人员所认识到的，关于流程1合 成可以使用保护基团(例如参见Greene, T. W. ， Wuts， P. G. ， supra )。流 程 1.<formula>formula see original document page 23</formula>因此，本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法，包 括使化合物2与杂环胺反应，得到式I化合物。本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法，包括使化 合物1与硫醇(HS-R')反应，得到化合物2。在某些实施方式中，这种 方法进一步包括在杂环胺的存在下使(如这里所述制备的)化合物2 反应，得到式I化合物。一种实施方式提供制备式I化合物的方法包括使式a化合物:<formula>formula see original document page 24</formula>其中Ht是如本文定义的，与式2化合物反应:ci其中RX和^是如本文定义的，在适合的偶联条件下生成式I化 合物。适合的偶联条件是本领域技术人员已知的，通常牵涉钯催化剂、适合的溶剂和碱。催化剂的实例包括但不限于PdCh(PPh3)2、 Pd(Ph3)4、 PdCl2(dppf)和Pd2(dba)3。碱的实例包括但不限于環3和Na2C03。适 合的溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃、甲苯和乙醇。一种实施方式进一步包括使W-SH (其中R'是如本文定义的)与 式1化合物反应的步骤在适合的置换条件下生成式2化合物。适合的置换条件是本领域 技术人员已知的，通常牵涉非亲核性碱和适合的溶剂。非亲核性碱的 实例包括但不限于NaH、 LDA、 KH和KotBu。适合的溶剂的实例包括但 不限于THF、 DCM、乙腈和DMF。本发明的一个方面涉及在患者中治疗因蛋白激酶抑制剂治疗而 减轻的疾病状态的方法，该方法包括对需要这样一种治疗的患者给予 治疗有效量的式I化合物(本文包括Ia和Ib)。该方法特别可用于 治疗因激酶抑制剂的使用而减轻的疾病状态，例如Aurora激酶 (Aurora A， Aurora B， Aurora C)或FLT-3。作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系 中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活 性的抑制作用。替代的体外测定法量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力，可以如下测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合 物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竟争实验，其中将新 抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。本发明的另 一方面涉及在有此需要的受治疗者中治疗癌症的方 法，包括先后或共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐和抗癌 剂。在有些实施方式中，所述抗癌剂选自喜树碱、阿霉素、伊达比星、顺铂、紫杉醇、taxotere、长春新碱、tarceva、 MEK抑制剂、U0126、 KSP4中制剂或vorinostat。蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对动物或 人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶介导病症量的蛋白 激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另 一种实施方式。除了本发明化合物以外，在组合物中也可以采用本发明化合物的 药学上可接受的衍生物或前体药物，以治疗或预防上述疾患。"药学上可接受的衍生物或前体药物"表示本发明化合物的任意 药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，它在对接受者给药后 能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余 物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对患 者给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合 物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体种类增强母体化合物向生 物体腔的递送(例如肝、脑或淋巴系统)。本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨 基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机 与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、 藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠 檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二 烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐和十一烷酸盐。 其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制 备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体 的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(Ci-4烷基)4盐。本发明也预想本文所公开的化合物 的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶 性或可分散性产物。可以用在这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限 于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血 清白蛋白)、緩冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、 饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精 蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅 酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素 钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛 脂。本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直 肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库。本文所用的术语"肠胃外，，包括 皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤 部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静 务K内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬 液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以 配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶 剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1， 3-丁二醇中的溶液。可以采 用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另 外，常规釆用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任 意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接 受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些 油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧曱基纤维素 或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和 悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐 温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药 学上可接受的固体、液体或其他剂型。药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的 剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、水悬液或溶液。在口服使用片剂的 情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如 硬脂酸镁。对于以胶嚢剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和 干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬 浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给 药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形 剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在 直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标 包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾 病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。下肠道局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。 也可以4吏用局部透皮贴剂。就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏 中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化 合物的局部给药栽体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二 醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物 组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在 一种或 多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的栽体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调 节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐 水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选 择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿 脂。药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给 药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐 水溶液，采用苯曱醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促 进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治 疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的， 以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0. 01 - 100mg/kg体重/ 天之间的抑制剂。也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖 于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健 康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的 判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的 特定化合物。按照另 一种实施方式，本发明提供治疗或预防激酶-介导病症的 方法，包括对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语 "患者"表示动物，优选人。本文所用的术语"激酶-介导的病症"表示已知蛋白激酶在其中 扮演角色的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫 疾病、炎性疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反 应和哞喘。在有些实施方式中，术语"癌症"包括但不限于下列癌症 口的表皮样瘤口腔、唇、舌、口、咽；心肉瘤(血管肉瘤、纤维 肉瘤、横紋肌肉瘤、月旨肉瘤)、粘液瘤、横紋肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤 和畸胎瘤；肺支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、错构软骨瘤、间皮瘤；胃肠食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平 滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺 癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、vipoma)、小肠(腺 癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、 神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构 瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道肾 (腺癌、维尔姆氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿 道(鳞状细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、 睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间 质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝肝细胞 瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血 管瘤、胆道；骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维組织 细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多 发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、 良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞胂 瘤；神经系统头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、 脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神 经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多 形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、 先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇 科子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、 卵巢(卵巢癌(严重嚢腺癌、粘液嚢腺癌、未分类的癌)、粒层-泡膜 细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、 外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明 细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横紋肌肉瘤)、输卵管(癌)、 乳腺；血液血液(骨髄性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞 性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、 脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样疾患；皮肤恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞 状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管 瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺乳头状曱状腺癌、滤泡 性甲状腺癌、骨髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌瘤 形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜 铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺成神经细胞瘤。因而，由本文提 供的术语"癌细胞"包括被任意一种上述病症折磨的细胞。在有些实 施方式中，癌症选自结直肠、曱状腺或乳腺癌。在有些实施方式中，术语"癌症"包括但不限于下列癌症乳腺 癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌； 喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤； 肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌、腺 瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精 原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；髓样疾患； 淋巴样疾患、何杰金氏病、毛发细胞癌；口腔与咽癌(口癌)、唇癌、 舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑与中 才区神经系统癌；和白血病。优选地，这些方法用于治疗或预防选自如下的病症癌症，例如 乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌尿道癌、 淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、 糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和 病毒疾病，或者上述4壬意特定疾病或疾患。在有些实施方式中，这些方法用于治疗或预防选自如下的病症 黑素瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或者癌症，选自结肠癌、 乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌 (renal)、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、 肾癌(kidney)、肝癌、黑素瘤、肉瘤或曱状腺癌。按照另 一种实施方式，本发明提供治疗或预防激酶-介导病症的 方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在有些实施方式中，所述激酶是Aurora或FLT-3激酶。本发明的另 一 方面涉及在患者中抑制激酶活性，该方法包括对该 患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。在有些实施方式中， 所述激酶是Aurora或FLT-3激酶。本发明的另 一方面涉及在有此需要 的患者中治疗癌症的方法，包括通过用本发明化合物抑制Aurora来破 坏癌细胞有丝分裂的步骤。本发明的另 一 方面涉及在生物样品中抑制激酶活性，该方法包括 使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文 所用的术语"生物样品"表示体外或来自体内的样品，非限制性地包 括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查 材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。 在生物样品中抑制激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种 目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存 和生物测定。依赖于所要治疗或预防的特定疾病或病症，可以与本发明化合物 一起给予在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物。例如，化 疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物联合治疗增殖疾病。在有些 实施方式中治疗癌症。这些附加成分可以被独立于含有激酶抑制剂的化合物或组合物 给药，作为多重剂量制度的一部分。作为替代选择，这些成分可以是 单一剂型的一部分，与激酶抑制剂 一起混合在单一组合物中。评价本发明化合物活性的方法(例如激酶测定法)是本领域已知 的，也如下实施例所示。为了更加充分地理解本发明，陈述下列制备 和测试实施例。这些实施例仅供阐述的目的，不,皮解释为以任何方式 限制本发明的范围。
具体实施方式
如下制备和分析化合物1-1和I-2。实施例1(4- (6-氯吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺 在0°C下，向#-(4-巯基苯基)环丙烷酰胺(16. lmmol)的THF (25raL) 溶液逐份加入氢化钠(16. lmmol)。 一旦加入完全，将所得溶液在室温 下搅拌30min。此后，将反应混合物冷却至0'C，加入2， 6-二氯吡嗪 (13. 4mmo1)，将所得混合物在室温下搅拌16h。加入水(30mL)和乙酸 乙酯(30mL)，分离各层。水层进一步用乙酸乙酯萃取(2 x 30mL)，合 并有机层，干燥(MgSOj，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化 (EtOAc/石油醚，0-100°/。梯度EtOAc)，得到标题化合物(2. 95g， 72%)， 为奶油色固体；力NMR (400 MHz， DMS0-d6) 50. 91 (2H， ra) ， 1.13 (2H， m), 1.54 (1H， m)， 7.53 (1H, br s) ， 7.57 (2H， m) ， 7.65 (2H， m)， 7.96 (1H， s)， 8.22 (1H， s); MS (ES+): m/e= 306.14 (100%)。N- (4- (6- (5-甲基噻唑-2-基氨基)吡溱-2-基疏基)苯基)环丙烷 酰胺(I-1)向萨(4-(6-氯吡。桊-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(O. 82mmol)与 2-氨基-5-曱基噻唑(0. 86mmol)的1, 4-二噁烷(3mL)溶液加入4， 5-双 (二苯膦基)-9，9-二甲基咭吨(O. G5mmo1)、三(二亚千基丙酮)二钯 (0. 03匪ol)和碳酸钠(1. 15mmo1)。将所得溶液在120°C微波(175W， 25psi)中加热3h。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),分离各层。水层 进一步用乙酸乙酯萃取(2 x lOmL)，合并有机层，千燥(MgSO,),在真 空中浓缩。残余物经过柱色镨纯化，用MeOH:CH2Cl2 (l:20)洗脱，得 到标题化合物(42. 5mg， 14°/。)，为浅褐色固体；'HNMR (400 MHz，DMS0-d6) S 0. 81 (4H， m) 掩蔽的信号，6. 99 (1H， m) s)， 8. 04 (1H， s)， 10. 49 m/e= 384.48 (100%)。实施例2f (4- (6- (3-甲基-1#-吡唑-5-基氨基)吡噪-2-基硫基)苯基)环 丙烷酰胺(I-2)向(4- (6-氯吡溱-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(0. 49mmo1)与 3-氨基_5-曱基吡唑(O. 52mmol)的1， 4-二噁烷(3mL)溶液加入4， 5-双 (二苯膦基)-9, 9-二曱基咭吨(0. G3mmo1)、三(二亚爷基丙S同)二钯 (0. 02mmo1)和碳酸钠(Q. 69mmo1)。将所得溶液在120。C樣吏波(175W， 25psi)中加热30min。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离各层。 水层进一步用乙酸乙酯萃取(2 x 10mL)，合并有机层，干燥(MgSO,)， 在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化(EtOAc/石油醚，0-100%梯度 EtOAc)，然后进一步用质量指向的HPLC纯化法纯化(sunf ire C18柱， 三氟乙酸/MeCN/MeOH为洗脱剂)，得到标题化合物(10. 6rag， 6%)，为 浅黄色固体；力NMR (400 MHz， DMS0-d6) S 0.81 (4H， m) ， 1.83 (1H， m)， 2.05 (3H， s) ， 5.55 (1H， s) ， 7.54 (2H， m) ， 7.59 (1H， s) ， 7.74 (2H， m)， 8.02 (1H， s) ， 9.77 (1H， s), 10.47 (1H， s); MS (ES+): m/e= 367.41 (100%)。实施例3: Aurora-2 (Aurora A)抑制作用测定法 利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Aurora-2的能力(Fox 等人，Protein Sci.， (1998) 7, 2249)。在lOOmM Hepes (pH7.5), lOmM1. 82 (1H， m)， 2. 16 (3H， s) ， 3. 32被 7. 58 (2H， m)， 7. 76 (2H， m) ， 7. 84 (1H， (1H， s)， 11. 50 (1H， br s); MS (ES+):MgCl2， lmM DTT， 25mM NaCl, 2. 5mM磷酸烯醇丙酮酸，300pM NADH， 3(Vg/ml丙酮酸激酶和10pg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行测定。测 定中的最终底物浓度为400 |iM ATP (Sigma Chemicals)和570jaM肽 (Kemptide， American Peptide, Sunnyvale, CA)。 在30。C下和40nM Aurora-2的存在下进行测定。制备测定储备緩沖溶液，其中含有全部上列试剂，Aurora-2和 有关供试化合物除外。将55ial储备溶液置于96孔平板中，继之以加 入2jal DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于 7.5jaM的最终浓度)。将平板在30'C下预温育10分钟，反应开始于 lOpl Aurora—2的力口入。利用Molecular Devices SpectraMax Plus 平板读数器测定10分钟内的初始反应速率。利用Prism软件包 (GraphPad Prism version 3. Ocx for Macintosh, GraphPad Sof tware， San Diego California, USA)，从非线性回归分析计算ICs。和Ki数据。 化合物I-1和1-2抑制Aurora-2的Ki值< 0. luM。实施例4: Aurora-1 (Aurora B)抑制作用测定法(放射分析) 制备测定緩冲溶液，由25mMHEPES (pH 7. 5) 、 10mMMgCl2、 0.1% BSA和10。/。甘油组成。在测定緩沖液中制备22nM Aurora-B溶液，也含 有1. 7mMDTT和1. 5mM Kempt ide (LRRASLG)。在96-孔平板中，向22pL Aurora-B溶液加入2jU化合物的DMSO储备溶液，使混合物在25。C下 平衡10分钟。酶反应引发于加入在测定緩冲液中制备的16jil储备 [Y-"P]-ATP溶液( 20 nCi L)，最终测定浓度为80(VM。 3小时后， 反应终止于加入16pL 500mM磷酸，借助下列方法测定向肽底物中结 合"P的水平。将磷酸纤维素96-孔平板(Millipore， Cat no. MAPHNOB50)用 lOOjaL lOOmM砩酸预处理，然后加入酶反应混合物(40pL)。用溶液浸 泡磷酸纤维素膜达30分钟，平板随后用20(^L lOOmM磷酸洗涤四次。 向干燥平板的每孔加入30pL 0ptiphase 'SuperMix，液体闪烁鸡尾酒 试剂(PerHn Elmer)， 然后闪烁计数(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter, Wallac)。如下测定无酶催化的背景放射性 水平，向对照孔加入16pL 500mM磷酸，其中含有全部测定组分(起 到使酶变性的作用)，然后加入[y-"P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓 度下所测量的计数值中减去平均背景计数值，计算酶催化的"P结合水 平。就每个Ki测定而言，一式两份获得8个数据点，通常覆盖0- IO^iM 的化合物浓度范围(从初始的10 mM化合物储备液制备DMSO储备液， 随后进行1:2.5系列稀释)。利用Prism软件包(Prism 3. 0， Graphpad Software, San Diego， CA),借助非线性回归分析从初始速率数据计 算Ki值。化合物1-2抑制Aurora-2的Ki值< 1. OuM。实施例5:FLT-3抑制作用测定法利用放射性滤器-结合测定法针对其抑制FLT-3活性的能力筛选 化合物。本测定法监测33P向底物Poly(Glu，Tyr) 4:1 (pE4Y)的结合。 反应是在含有lOOmM HEPES (pH 7.5)、 lOraM MgCl2、 25mM NaCl、 lmM DTT、 0. 01% BSA和2. 5% DMS0的溶液中进行的。测定中的最终底物浓 度为90pM ATP和O. 5mg/mL pE4Y (二者均来自Sigma Chemicals, St Louis, M0)。本发明化合物的最终浓度一般在0. 01与5jitM之间。通 常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12 点滴定。反应是在室温下进行的。制备两种测定溶液。溶液1含有lOOmM HEPES (pH 7.5)、 10mM MgCl2、 25mMNaCl、 lmg/mL pE4Y和180raM ATP (每一反应含有0. 3mCi [y-"P]ATP)。溶液2含有lOOraM HEPES (pH 7.5)、 lOraM MgCh、 25mM NaCl、 2mM DTT、 0. 02% BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中通过混合 50|liL溶液1和2. 5mL本发明化合物进行分析。用溶液2引发反应。在 室温下温育20分钟后，用含有0. 4mM ATP的50jaL 20% TCA终止反应。 然后借助来自TOMTEC (Hamden， CT)的Harvester 9600将全部反应体 积转移至过滤平板，用5% TCA洗涤。借助Packard Top Count Microplate闪烁计数器(Meriden, CT)分析向pE4Y结合的"P量。利 用Prism软件分析数据，得到ICs。或Ki。化合物1-1和I-2抑制FLT-3的Ki值< 1. OuM。本文引用的所有文献都结合在此作为参考。尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变 我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物、方法和过程的实施 方式。因此，将被领会的是，本发明的范围受权利要求而非由上述实 施例代表的具体实施方式
的限制。
权利要求
1.式I化合物id="icf0001" file="S2006800353596C00011.gif" wi="34" he="39" top= "60" left = "36" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或其药学上可接受的盐，其中Ht是吡唑或噻唑，其中每个环选择性地和独立地被R2和R2’取代；Rx是H、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基选择性地被1-3个氟取代；R1是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-R5或V-Z-R5取代，每个可取代的环氮独立地被-R4取代；T是价键或C1-4亚烷基链；Z是价键或C1-4亚烷基链；R2和R2′独立地是-R、-T-W-R6或R8；或者R2和R2′与它们的中间原子一起构成稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环，具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由R2和R2′构成的稠合环的每个可取代的环碳独立地被卤代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2′构成的环的每个可取代的环氮独立地被R4取代；每个R5独立地是-R、-卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每个R是氢、C1-6脂族基团、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有4-10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择性地被R9取代；每个R4是-R7、-COR7、-CO2(选择性地被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每个R6独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者在同一氮原子上的两个R6基团与该氮原子一起构成4-6元杂环基或5-6元杂芳基环；每个R7独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者在同一氮原子上的两个R7与该氮一起构成4-8元杂环基或5-8元杂芳基环；每个R8是卤素、-CN或-NO2；每个R9是-R’、-卤代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-C＝NN(R’)2、-C＝N-OR’、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；而每个R′独立地是氢或C1-6脂族基团，选择性地被0-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代；或者两个R′与它们所连接的原子一起构成选择性地被取代的3-6元碳环基或杂环基。
2. 根据权利要求1的化合物，其中Ht是 ^J或g"XJ ， 其中每个环选择性地和独立地被W和R2'取代。
3 . 根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中112是H或选择 性地被取代的C^脂族基。
4 . 根据权利要求3的化合物，其中W是H或选择性地被取代的C卜3脂族基。
5. 根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R"是H或选择 性地被取代的C^脂族基。
6 . 根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中W是Cw烷基, R"是H。
7. 根据权利要求1 - 6任意一项的化合物，其中Rx是H、 Ch脂 族基、N02、 CN、囟代基、NH2、 N(Ch脂族基)或-N(C=0) (Cw脂族基)。
8 . 根据权利要求7的化合物，其中W是H或F。
9 . 根据权利要求8的化合物，其中W是H。
10. 根据权利要求l-9任意一项的化合物，其中R'是选择性地被 取代的5 - 6元单环芳基或杂芳基。
11. 根据权利要求10的化合物，其中W是选择性地被取代的苯基。
12 .根据权利要求11的化合物，其中f在4-位被T-R5取代。
13. 根据权利要求12的化合物，其中R5是-N(lOC0R或 -CONGO"
14. 根据权利要求12或权利要求13的化合物，其中T是价键。
15. 根据权利要求l-14任意一项的化合物，由式Ia所代表
16. 根据权利要求l-14任意一项的化合物，由式Ib所代表:
17. 根据权利要求l的化合物，选自如下:或其药学上可接受的盐。
18. 组合物，包含权利要求1 - 17任意一项的化合物和药学上可接 受的栽体、助剂或赋形剂。
19. 在生物样品中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括使所述 生物样品与权利要求1 - 17任意一项的化合物接触。
20，在患者中治疗癌症的方法，包括对所述患者给予a) 权利要求18的组合物；或者b) 权利要求1-17任意一项的化合物的步骤。
21.在患者中治疗增殖性疾患的方法，包括对所述患者给予a) 权利要求18的组合物；或者b) 权利要求1 - 17任意一项的化合物的步骤。
22 .根据权利要求20或权利要求21的方法，包括对所述患者给予 附加治疗剂，与所述组合物一起作为单一剂型，或者与所述组合物分开 作为多重剂型的一部分。
23.根据权利要求21的方法，其中所述增殖性疾患选自黑素瘤、 骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或者癌症，选自结肠癌、乳 腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌(renal)、 前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、肾癌(kidney)、 肝癌、黑素瘤、肉瘤或曱状腺癌，其中所述方法包括对所述患者给予a) 权利要求18的组合物；或者b) 权利要求l-17任意一项的化合物
24.制备式I化合物的方法HNN、S',R1I包括使式a化合物:H N其中Ht是如根据权利要求1 - 17任意一项所定义的； 与式2化合物ciR'2其中V和W是如根据权利要求1 - 17任意一项所定义的 在适合的偶联条件下反应生成式I化合物。
25.权利要求24的方法，进一步包括在合适的置换条件下使其中 W如根据权利要求1-17任意一项所定义的f-SH与式l化合物R、Cl1反应生成式2化合物的步骤,
全文摘要
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含这些化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。
文档编号A61K31/4965GK101273032SQ200680035359
公开日2008年9月24日 申请日期2006年8月17日 优先权日2005年8月18日
发明者J·M·C·戈里克, M·莫蒂默尔 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司