专利名称：用于生物传感器的本底电流设置的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明的实施方式涉及医疗装置领域，并且具体地涉及生物传感器 的本底电流设置。
背景技术：
在电流型酶传感器中，本底电流是指即使被测分析物不存在时也存 在的微小量电流。此电流值在专门构建的不用酶的、由此不能对诸如葡 萄糖或乳酸盐的分析物产生响应的传感器中可被测到。当此类传感器(无 酶)被植入动物或人体时，示范性本底电流通常是约0.5 nA和2nA (纳 安培)之间。
此外，从临床角度，低血糖范围内的葡萄糖生物传感器的准确度是 非常重要的。例如，如果真实的毛细血管血糖值是65mg/dl (较低)而传 感器估值是80mg/dl，这将是重大错误，即由于传感器过估计，真实的低 血糖症被忽略。低血糖的错误诊断将导致昏迷、脑溢血、交通事故等。
通过下文结合所附附图的详细描述，将易于理解本发明的实施方式。 本发明的实施方式通过示例的方式示出，并且不受所附附图的限制。图1是表，示出了根据本发明的各个实施方式的工作于葡萄糖范围
40—400mg/dl的传感器利用不同本底电流值的结果，以及各个Clarke误 差表格分析区域的数据对的对应百分比；
图2是表，示出了根据本发明的各个实施方式的工作于低血糖症葡 萄糖范围(70mg/dl以及更低)的传感器利用不同本底电流值的结果，以 及各Clarke误差表格分析区域的数据对的对应百分比；
图3是根据本发明的各个实施方式的对工作于75mg/dl以及更低的 葡萄糖范围的传感器采用1.5nA本底电流、以及对工作于超过75mg/dl 的葡萄糖值的传感器采用0.8nA本底电流产生的数据的误差表格图4是表，示出利用可变本底电流方法(左侧板)，0.8nA的固定的 本底电流方法(中间板)，以及1.5nA的固定本底电流(右侧板)，Clarke 误差表格分析区域和平均绝对相对差(MARD)数据的结果；
图5示出了 2.0nA的传感器本底电流的传感器输出相对于葡萄糖值 的示范性图，示出70 mg/dl的实际葡萄糖值以及估计出的68 mg/dl的葡 萄糖值；
图6示出图5的数据在Clarke误差表格上的图7示出O.OnA的传感器本底电流的传感器输出相对于葡萄糖值示 范性数据图，示出70mg/dl的实际葡萄糖值和80mg/dl的估计出的葡萄糖 值；并且
图8示出了图7的数据在Clarke误差表格上的图。
具体实施例方式
在下面的详细描述中，参考构成说明书一部分的所附附图，其中示 出了可实现本发明的示意性实施方式。应当理解，在不背离本发明的范 围的情况下，可利用其他实施方式并可进行结构或逻辑改变。因此，随 后的详细描述不是意在限制，根据本发明的实施方式的范围由所附权利 要求及其等同物限定。
各种操作可通过便于理解本发明的实施方式的方式描述为依次多个 离散的操作；然而，不应认为描述的顺序暗示了这些操作是依赖于顺序的。
所述描述可使用基于方向的描述，例如上/下，后/前，以及顶部/底 部。此类描述仅是用于辅助讨论而不是意在显示本发明的实施方式的应
用。对于本发明的目的，"A/B"形式的短语是指"A或B"，对于本发明，"A 禾口/或B"形式的短语是指"(A)， (B)，或(A和B)"。对于本发明，"A、 B、和C之间的至少一个"形式的短语是指"(A)、 (B)、 (C)、 (A和B)， (A和C)、 (B和C)、或(A、 B禾BC)"。对于本发明，"(A) B"的形 式的短语是指"(B)或(AB) ，，， gp， A是可选要素。
本描述可使用"在一种实施方式中"的短语，或"在实施方式中"，其 中的每个都是指一个或更多个相同或不同的实施方式。此外，用于对应 于本发明的实施方式的"包括"、"包含"、"具有"等短语是同义词。
在本发明的实施方式中，具体地，在低血糖症范围内，通过将本底 电流设置提高到大于现存的实际(测量出的)本底电流(即，将本底电 流高估)，以提高传感器准确度并减小由所述传感器引起的血糖值高估的 机会。
根据本发明的实施方式的方法将导致葡萄糖值的低估，这将在临床 上是受欢迎的，特别是在低血糖症范围内。具体地，这可减少对实际在 低血糖症范围内的葡萄糖值的高估的发生。由此，在实施方式中，可减 少假负数(不准确的低血糖症)值的数量。在低血糖症范围中，所述差 异可以是重要的并且是临床上有重大意义的，甚至本底电流的变化程度 较小时，也是如此。
在本发明的实施方式中， 一种实时工作的算法可对不同葡萄糖范围 使用不同本底电流值。
在示范性实施方式中，例如约1.3 — 1.7nA的本底电流可适用于低血 糖症范围(例如90mg/dl以及更低，或70mg/以及更低)，而例如约0.6 —l.OnA的值可适用于其余范围(大于70mg/dl，或大于90mg/dl)。在实 施方式中，也可使用其他阈值。
尽管上述本底电流值可在一个或更多个具体传感器中良好工作，对 于其他不同传感器可能需要使用不同值。换句话说，在本发明的实施方式中，对于允许更多干扰制剂到达工作电极的传感器，本底电流可对于 所有葡萄糖水平更高，但本发明的实施方式仍可应用。即，通过减小在 更低葡萄糖范围中高估值的可能性，对于更低的葡萄糖值使用更高的本 底电流导致临床改进。
由此，在实施方式中，提供了一种方法，所述方法包括确定分析物
传感器的初始本底电流值;利用所述初始本底电流值确定正在使用的分 析物传感器的初始分析物传感器输出值；用基于所确定的初始分析物传 感器输出值的参数调整所述初始本底电流值，以形成经调整的本底电流 值；并且利用所述经调整的本底电流值形成经调整的分析物传感器输出 值。
在本发明的实施方式中，参数可以是乘法参数，例如小于3，或 小于2的参数；绝对/数字值增加或减小(例如，-3mg/dl);或可以按预 定比例值增加或减小。
在实施方式中，可预定一系列本底电流值，例如0， 0.8， 1.5， 2.2， 3.0nA等。当确定测量出的/存在的本底电流时，根据本发明的实施方式， 用于最终确定估计出的葡萄糖值的本底电流可以是预定列表中的下一个 最高本底电流值。在另选的实施方式中，仅当所述初始估计出的葡萄糖 值小于诸如70 mg/dl或90 mg/dl的预定阈值时，才利用所述下一个最高 (或按照需要第二高等等)本底电流值替换测量出的值。
在实施方式中，当估计出的葡萄糖值是在预定范围内或低于预定值 时，根据具体初始估计出的葡萄糖值，测量出的本底电流可以被调整数 特定百分点或特定纳安培值。在实施方式中，本底电流的调整可以与葡 萄糖水平在预定时间内下降的平均速率成反比。例如，如果在过去的10 分钟内估计出的个体的葡萄糖值以lmg/dl/分钟下降，那么本底电流可被 调节例如测量出的每分钟O.lnA。由此，在具有lmg/dl/分钟的葡萄糖下 降平均速率的10分钟内，可修正测量出的l.OnA的本底电流以形成经调 节的2.0nA的本底电流。这仅是此概念的实施例，并且由此根据本发明 的实施方式的教导可按照期望调节或设置具体速率、阈值、和/或修改。
在经简化的实施方式中，可使用固定的本底电流，并且所确定的结果初始葡萄糖值可以由参数调节(例如縮减参数)。此参数可以是初始葡 萄糖值增加或减小初始值的百分比或固定量。在另一实施方式中，所述
参数可根据初始葡萄糖值改变。例如，如果初始葡萄糖值低于卯mg/dl， 则可通过减小该值的例如5%—10%或小于约15%或10°/。来调节该值，或 通过例如减小5mg/dl的固定量来调节该值。此外，在实施方式中，如果 初始葡萄糖值大于90mg/dl，可以不调节该值。例如5%的缩减参数是指 葡萄糖值被縮减5%，以使得80mg/dl的初始葡萄糖值在应用了该参数后 将提供76mg/dl的经调节的葡萄糖值。此实施方式保证位于或接近低血糖 症的值被向低血糖症读数调节以尝试保证不忽略真实的低血糖症状况。 本发明的实施方式可造成的结果是对低血糖症的灵敏度的减少和/或假警 报的数量的增加；然而，确保真实的低血糖症状况不被忽略这一优点比 对灵敏度的潜在丢失和/或假警报的增加更重要。
因此，在实施方式中，提供了一种利用分析物传感器获得样品的分 析物值的方法，所述方法包括确定将用于所述分析物传感器的固定的 本底电流值；将所述分析物传感器与所述样品接触以形成初始分析物传 感器电流值；从所述初始分析物传感器电流值中减去所述固定的本底电 流值以形成净分析物传感器电流值；用所述分析物传感器的灵敏度值除 所述净分析物传感器电流值以形成估计葡萄糖值；并且如果所述估计葡 萄糖值高于预定阈值，显示所述估计葡萄糖值，并且如果所述估计葡萄 糖值等于或低于预定阈值则应用縮减参数以形成经调整的葡萄糖值并接 着显示所述经调整的葡萄糖值。
在使用单点校准的实施方式中，可从传感器输出中减去本底电流(以 nA为单位)。所得值(净传感器输出)可接着被校准时获得的毛细血管 血糖水平除，产生灵敏度值。在实施方式中，为了根据传感器读数计算 (估计)葡萄糖浓度，可进行下列计算从总传感器输出中减去本底电 流，所得值接着用灵敏度除，产生估计葡萄糖值。由此，调节本底电流 明显地对建立的传感器的灵敏度有影响，并且由此对估计出的葡萄糖值 有影响。
在本发明的实施方式中，可使用校准的多点方式而不使用单点方式。在多点方式中，可使用当前的单点传感器值(估计出的葡萄糖值)以及 毛细血管血糖，并且此外，可使用时间加权的先前的传感器值和毛细血 管血糖值的系列。例如，在多点方式中，可向当前值提供80%权重而向
全部先前的值提供20%的总体权重(时间最远的值具有最低的权重)。以
此方式，可在多点校准方式中使用先前的校准值(在数日之内)的一些 或全部。
由此，在实施方式中，提供了一种方法，所述方法包括从第一分 析物传感器输出值中减去分析物传感器的第一本底电流值以形成第一净
分析物传感器输出值；获得个体的毛细血管血糖值；用所述毛细血管血 糖值除所述第一净分析物传感器输出值以形成灵敏度值；确定所述分析 物传感器的第二本底电流值；利用所述第二本底电流值确定所述分析物 传感器的第二分析物传感器输出值；用基于所确定出的第二分析物传感 器输出值的参数调整所述第二本底电流值，以形成第三本底电流值；从 所述第二分析物传感器输出值中减去第三本底电流值以形成第二净分析 物传感器输出值；以及用所述灵敏度值除所述第二净分析物传感器输出 值以形成估计血糖值。
此外，本发明的实施方式可使用各种处理和/或计算装置以进行期望 的方法和计算。此外，估计本发明的各个实施方式得到的数据可显示在 各种装置上，并可通过各种方式发送。由此，在实施方式中，提供了一 种装置，所述装置包括存储介质，所述存储介质中存储有设计用来启 动所述装置的多个程序指令，当执行了所述程序指令后，确定分析物传 感器的初始本底电流值，利用所述初始本底电流值确定正在使用的分析 物传感器的初始分析物传感器输出值，用基于所述确定的初始分析物传 感器输出值的参数调整所述初始本底电流值以产生经调整的本底电流 值，并利用所述经调整的本底电流值形成经调整的分析物传感器输出值； 以及处理器，所述处理器连接到所述存储介质以执行所述多个程序指令。
根据本发明的实施方式的支持最大准确度的其他数据算法包括生物 滤波器。具体地，对于普通生理学的了解显示，人体中的葡萄糖浓度的 增高或降低的速率是有限制的。控制葡萄糖增高速率的因素包括肠对碳水化合物的吸收速率以及禁食时段中肝脏可将糖原转化为葡萄糖的速 率。葡萄糖下降的速率依赖于肌肉细胞和脂肪细胞对葡萄糖的吸收、主 要的胰岛素浓度、胰岛素敏感度、以及身体劳累程度。可进行计算，其 中对这些生物学因素建模并由此可将人为现象(例如由于运动)从葡萄 糖浓度的真实偏移中分离。
另一根据本发明的实施方式的数据分析算法是移除检测
(dislodgement detection)。具体地，由于模块胶合剂与皮肤的不合适接触 强度，有线传感器可变得部分地或全部地移除。己经有了识别移除或部 分移除的典型模式的技术。如果运动误差很微小，数据的显示可暂时中 断。如果误差持续，可能要求患者插入一个新的传感器。
在本发明的示范性实施方式中，使用了来自具有1型糖尿病的15个 患者的数据，其中每个患者连续5天中皮下植入电流式有线传感器。除 了植入皮下传感器外，这些患者通过每天17次测量指尖毛细血管血糖评 估这些传感器的准确度。在此示范性实施方式中，利用以下本底电流值 评估准确度0， 0.8， 1.5， 2.2nA (见图1)。 一些测试是在高于2.2nA的 本底电流下进行的(其数据未被示出)，但是这些结果导致高出正常范围 的较高的平均绝对相对差(MARD)。
根据本发明的实施方式，在图1中显示了利用不同本底电流值的结 果的表格式的总结(对于40—400mg/dl的葡萄糖范围)，示出各Clarke 误差网格分析(EGA)的数据对的百分比。请注意随着本底电流升高，D 范围百分比有改进(縮减)，这显示出进步。然而，当使用2.2nA的本底 电流时，MARD变得有些升高，超过20%，但是D范围百分比仍有减小。
此外，根据本发明的实施方式，具体在低血糖症范围使用相同的本 底电流值以检验传感器数据准确度。图2示出了这些准确度数据。请注 意随着本底电流值从0.8 nA升高到1.5nA，误差网格数据和MARD数据 的准确度大幅度提高。请注意D值的百分比明显下降，从O.OnA时的 26.1X降低到本底电流为2.2nA时的1.5%。而且请注意随着本底电流从 O.O升高至lj 1.5nA， MARD改进，接着随着本底电流从2.2nA继续升高而 再次升高。在本发明的实施方式中，在低血糖症范围内，可使用的合适的本底
电流值是约1.5nA的值。此值引起优秀的误差网格分析和优秀的MARD。
上述数据示出利用约1.5nA的本底电流在低血糖症范围工作良好。 然而，在本发明的实施方式中，对整体葡萄糖范围的检验显示出当使用 不同的本底电流时，例如0.8nA， MARD最好(最低)。由此，本发明的
实施方式提供在不同的葡萄糖范围内使用不同的本底电流值。
在本发明的实施方式中，对于75mg/dl以及更低的葡萄糖范围，利 用1.5nA作为示范性本底电流对数据重新分析，而对于其他全部范围利 用0.8nA。图3的误差网格图是用此设置产生的。
在低于75mg/dl的葡萄糖范围的区域中，只有几个值在较上的D范 围，而且这些值接近D区域和A区域的边界。
根据本发明的实施方式，图4提供了利用可变本底电流方法(左侧 板)、0.8nA的固定本底电流方法的(中间板)、以及1.5nA的固定本底电 流的方法(右侧板)的误差网格区域和MARD数据的结果。
在图4所示的本发明实施方式中，可变本底电流方法产生最大的整 体准确度。例如，此方法可包括建立葡萄糖值的近似或估计，利用可以 使用的两个其他选出的本底电流之间的固定的本底电流，例如，在图4 中的实施例中，使用(在0.8和1.5nA之间的)lnA的本底电流，以达到 估计。接着，例如，在实施方式中，在75mg/dl或更低的初始葡萄糖估计 的实施例中可使用例如1.5nA的本底电流，在超过75mg/dl的初始葡萄糖 估计的实施例中可使用例如0.8nA的本底电流。在实施方式中，可使用 新的本底电流值重新计算每个估计值，并可测量准确度。
利用可变本底电流方法，A+B的百分比是最高的(97.8%)， D值的 百分比是最低的(1.0%)，而MARD是最低的(17.26%)。在低血糖症范 围中，可变本底电流方法的数据好于本底电流固定于0.8nA的数据。
为了将不同的本底电流值应用于不同的葡萄糖范围，甚至在实时下， 可利用临时本底电流幅度(例如lnA)以达到临时初始葡萄糖估计(未 对用户示出)。例如，此初始估计可以是例如200mg/dl。这将标识出范围， 在此点，算法将计算本底电流的最终估计，例如0.8nA。如果临时估计产生低血糖症范围的值(例如位于65 — 80mg/dl范围中某处的阈值之下)， 那么可替代使用例如1.5nA的本底电流值以计算向用户显示的所述最终 估计。
在本发明的实施方式中，提高本底电流可引起减少低血糖症范围内 的过高估计(估计高于应该报告的葡萄糖值)。下面的附图示出了示范性 结果。
在图5所示的本发明的实施方式中，(实际葡萄糖二70mg/dl，估计 出的葡萄糖二68mg/dl)，如图6所示的误差网格图中，该数据对落入误差 网格区域A。
在图7所示的本发明的实施方式中，示出了当本底电流为O.OnA时 的校准方案。数据对(实际葡萄糖70mg/dl，估计葡萄糖80mg/dl)，现在 堕入较上面的D区域。图8所示的误差网格图示出估计出的葡萄糖值落 入D区域。
尽管为了描述优选实施方式的目的，示出并描述了特定实施方式， 本领域技术人员可以理解的是在不背离本发明的范围的情况下，针对所 示出并描述的实施方式，可进行多种替换和/或等价实施方式或实施例以 达到相同目的。本领域技术人员将容易理解根据本发明的实施方式可通 过多种方式实施。这种理解将覆盖对此处讨论的实施方式的任何变形或 改变。因此，明显地，根据本发明的实施方式仅由权利要求及其等价物 限制。
权利要求
1、一种方法，所述方法包括确定分析物传感器的初始本底电流值；利用所述初始本底电流值确定所使用的分析物传感器的初始分析物传感器输出值；用基于所确定的初始分析物传感器输出值的参数调整所述初始本底电流值，以形成经调整的本底电流值；并且利用所述经调整的本底电流值形成经调整的分析物传感器输出值。
2、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述参数是应用于所述初 始本底电流值的乘法参数。
3、 根据权利要求2所述的方法，其中，所述乘法参数小于3。
4、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述参数包括所述初始本 底电流值到从多个可接受的经调整的本底电流值预定列表中选择出的经 调整的本底电流值的增加量或减小量。
5、 根据权利要求4所述的方法，其中，所述可接受的经调整的本 底电流值预定列表包括OnA、 0.8 nA、 1.5 nA、 2.2 nA、以及3.0nA。
6、 根据权利要求1所述方法，其中，所述经调整的本底电流值大 于所述初始本底电流值。
7、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述基于初始分析物传感 器值包括确定是否所述初始分析物传感器输出值落入预定范围。
8、 根据权利要求7所述的方法，其中，所述预定范围是70 mg/dl 和更低。
9、 根据权利要求8所述的方法，其中，所述经调整的本底电流值约 1.3至'J 1.7 nA。
10、 根据权利要求7所述的方法，其中，所述预定范围大于70mg/dl。
11、 根据权利要求10所述的方法，其中，所述经调整的本底电流值 约0.6nA至U l.OnA。
12、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述确定初始本底电流值包括提供在约0.5 nA到2.0 nA范围的任意本底电流水平。
13、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述经调整的分析物传感 器输出值显示于关联的显示装置上。
14、 根据权利要求1所述的方法，其中，随着经调整的分析物传感 器输出值变化，所述经调整的本底电流值被进一步实时调整。
15、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述利用初始本底电流值 包括从第一经测量的分析物传感器输出值中减去所述初始本底电流值以 形成所述初始分析物传感器输出值，并且所述利用经调整的本底电流值 包括从第二经测量的分析物传感器输出值中减去所述经调整的本底电流 值以形成所述经调整的分析物传感器输出值。
16、 一种装置，所述装置包括存储介质，所述存储介质中存储有设计用来启动所述装置的多个程 序指令，当执行了所述程序指令后，确定分析物传感器的初始本底电流 值，利用所述初始本底电流值确定正在使用的分析物传感器的初始分析 物传感器输出值，用基于所述确定的初始分析物传感器输出值的参数调 整所述初始本底电流值以产生经调整的本底电流值，并利用所述经调整 的本底电流值形成经调整的分析物传感器输出值；以及处理器，所述处理器连接到所述存储介质以执行所述多个程序指令。
17、 一种方法，所述方法包括从第一分析物传感器输出值中减去分析物传感器的第一本底电流值 以形成第一净分析物传感器输出值； 获得个体的毛细血管血糖值；用所述毛细血管血糖值除所述第一净分析物传感器输出值以形成灵 敏度值；确定所述分析物传感器的第二本底电流值；利用所述第二本底电流值确定所述分析物传感器的第二分析物传感 器输出值；用基于所确定出的第二分析物传感器输出值的参数调整所述第二本 底电流值，以形成第三本底电流值；从所述第二分析物传感器输出值减去第三本底电流值以形成第二净 分析物传感器输出值；以及用所述灵敏度值除所述第二净分析物传感器输出值以形成估计血糖值。
18、 根据权利要求17所述的方法，其中所述灵敏度值是根据时间加权的一系列先前的净分析物传感器输出值和先前的毛细血管血糖值形成 的。
19、 一种利用分析物传感器获得样品的分析物值的方法，所述方法包括-确定将用于所述分析物传感器的固定的本底电流值； 将所述分析物传感器与所述样品接触以形成初始分析物传感器电流值；从所述初始分析物传感器电流值中减去所述固定的本底电流值以形 成净分析物传感器电流值；用所述分析物传感器的灵敏度值除所述净分析物传感器电流值以形 成估计血糖值；并且如果所述估计血糖值高于预定阈值，显示所述估计血糖值，并且如 果所述估计血糖值等于或低于预定阈值则应用縮减参数以形成经调整的 血糖值并接着显示所述经调整的血糖值。
20、 根据权利要求19所述的方法，其中，所述固定的本底电流值从 0.0 nA至ij 10nA。
21、 根据权利要求19所述方法，其中，所述灵敏度值是通过用测量 出的毛细血管血糖值除所述净分析物传感器电流值确定的。
22、 根据权利要求19所述的方法，其中，所述预定阈值是90mg/dl。
23、 根据权利要求19所述的方法，其中，所述应用縮减参数包括对 所述估计血糖值应用约为15%或更少的縮减参数。
全文摘要
本发明的实施方式用于，特别是在低血糖范围内，将生物传感器的本底电流设置提高到现存的实际(测量的)本底电流值之上(即，高估所述本底电流)，以提高传感器准确度并减小由所述传感器引起的血糖值高估的机会。
文档编号A61B5/05GK101557754SQ200680043683
公开日2009年10月14日 申请日期2006年11月20日 优先权日2005年11月22日
发明者W·肯尼思·沃德 申请人:爱森斯有限公司