药物组合物的制作方法

专利名称：：药物组合物的制作方法药物组合物本发明涉及药物组合物、特别是包含AZD2171或其可药用盐的药物组合物、用于制备所述药物组合物的方法、所述药物组合物用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的应用、所述药物组合物在制备用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途和用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括给药这种药物组合物。正常的血管发生在包括胚胎发育、创伤愈合和女性生育功能的几个部分的多个过程中起重要作用。不合需要的或病理性血管发生与包括糖尿病性一见网膜病、银屑病、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的疾病状态相关联(Fan等，1995,TrendsPharmacol.Sci.16:57-66;Folkman,1995,NatureMedicine1:27-31)。认为血管渗透性的Endocrinology133:829-837;Senger等，1993,CancerandMetastasisReviews,12:303-324)。已经鉴定了具有体外促进内皮细胞生长活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体表达的限制，VEGF的生长因子活性相比于FGFs而言，相对特异性地针对内皮细胞。近期的证据指出，VEGF是正常和病理性血管发生(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859;Kolch等，1995,BreastCancerResearchandTreatment,36:139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要刺激因子。通过用抗体将VEGF阻隔(sequestration)而对VEGF作用的拮抗作用，可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993,Nature362:841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在细胞跨细胞质膜的生化信息的传导中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外的配体结合域通过在细胞质膜中的片段连接细胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体与受体结合产生对受体-关联的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和细胞内其它分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发了导致多种细胞反应的信号级联。迄今为止，已鉴定由氨基酸同源序列定义的至少十九个不同的RTK亚家族。这些亚家族中之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-l(也称为VEGFR-1)、含激酶插入域的受体，KDR(也称为VEGFR-2或Flk-l)和另一个fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-4组成。这些亚家族中的与RTKs、Flt-l和KDR有关的两个已经显示与VEGF的结合具有高亲和力(DeVries等，1992,Science255:989-991;Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钓流的变化相关联。VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)的关键刺激因子。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，诱导使血管发芽的表型，随后使细胞组织形成毛细血管(Keck,P丄，Hauser,S.D.，Krivi,G.,Sanzo,K.,Warren,T.,Feder,J.，andConnolly,D.T.,Science(WashingtonDC),246:1309-1312,1989;Lamoreaux,W.J,,Fitzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,andCharles,S.T.,Microvasc.Res.,55:29-42,1998;Pepper,M.S.,Montesano,R.,Mandroita,S丄，Orci,L.andVassalli,J.D.,EnzymeProtein,狄138-162,1996.)。另夕卜，VEGF诱发显著的血管渗透(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.,Nagy,J.A.,vandeWater,L.，andSenger,D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.,/07:233-235,1995;Bates,D.O.,Heald,R丄，Curry,F.E.和Williams,B.J.Physiol.(Lond.),J33:263-272,2001),促使病理性血管发生特征的高渗透的、不成熟的血管网络形成。已经显示，仅激活KDR足以促进所有的对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和生存，并且引起血管渗透(Meyer,M.，Clauss,M.,Lepple誦Wienhues,A.,Waltenberger,J.,Augustin,H.G.，Ziche,M.,LanzC.,Biittner,M.,Rziha,H-J.,andDehio,C.,EMBOJ.,/S:363-374，1999;Zeng,H.,Sanyal,S.andMukhopadhyay,D.，J.Biol.Chem.,27<5:32714-32719,2001;Gille,H.,Kowalski,J.,Li,B.,LeCouter,J.,Moffat,B,Zioncheck,T.F,,Pelletier,N.andFerrara,N,,J.Biol.Chem.，27(5:3222-3230,2001)。为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述在国际申请公开No.WO00/47212中。AZD2171描述在WO00/47212中，在其中为实施例240。AZD2171为4-(4-氟-2-曱基-lH-吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)会唑啉:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>AZD2171在描述在WO00/47212(80-83页)中的体外(a)酶和(b)HUVEC测定中表现出优良的活性。在酶活性测定中，AZD2171抑制分离的KDR(VEGFR-2)和Flt-l(VEGFR-l)酪氨酸激酶活性的IC5o值分别为<1nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC测定中，IC5o值为0.4士0.2nM),但是在>1250倍更高的浓度下并不显著抑制基本的内皮细胞增殖(1(^5()值〉500nM)。在28天分别每天用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171口服处理之后，WO00/47212(83页)中所述的体内实体肿瘤模型的Calu-6肿瘤异种移植的生长分别被抑制49%**,69%***和91%***(P**<0.01,P***<0.0001;单尾t检验)。在每曰一次口服给药之后，已经表明AZD2171在多种模型中引起广谱抗肿瘤活性(Wedge等，2005,CancerResearch65:4389-4440)。AZD2171的优选的盐为AZD2171马来酸盐，其描述在国际专利申请7>布No.WO05/061488中。在WO00/47212中，其中的实施例326描述了式I的化合物的一些药物剂型。通常，WO/47212中的式I的化合物的药物组合物可以使用常规赋形剂按常规方式制备。探寻AZD2171的口服剂型(例如片剂、胶嚢、颗粒剂、丸剂、锭剂等)的临床试验和商业用途。在研究口服剂型特别是片剂中，人们必须考虑活性药物成分和任何提及的赋形剂的机械性质。物质比如粉剂的机械性质可以根据下述特征来描述(a)硬度或变形抗力，其可以用压痕硬度试验测量；(b)屈服压(表示为Py,也称为屈服应力)，其为出现塑性变形的点，其可用压制研究(compactionstudies)来测量；(c)应变率敏感性(SRS),其为屈服压从慢的冲压速度增加至快的沖压速度的百分数，其可以用压制研究来测量；和(d)弹性模量，其为应力与伸长(拉紧)之比，其可以用多种在制剂领域的技术人员熟知的方法测量。通常，可以按照其中材料在压力下变形的方式、或脆性断裂或塑性变形将材料分类。脆性材料的变形度与压缩事件(即施用的压缩)的速率和持续时间无关，对这类材料给出的应变率敏感性为0%(零％)。塑性材料的变形取决于压缩事件的速率和持续时间，其用应变率敏感性描述。当开发口服剂型特别是片剂制剂时，通常使用粉末混合物；具有脆性特性的一些能最小化应变率敏感性，具有中等塑性特征的一些能增加可用于在压缩期间形成结合的表面。在工业生产中使用的压片机典型地以比在研究和开发中使用的那些快得多的速度运行。随着压制的速度增加，压缩事件的持续时间(即在该期间施用压缩；也称为停留时间)减少。这不会影响具有所述0%的SRS的脆性物质的压缩，但是对于塑性材料，因为其变形取决于压缩的速率和持续时间，更快的压制将典型地产生更软的片剂。因此，在制剂中过量的塑性材料可能导致在全规模生产中使用更快压缩机的难度按比例增力口。AZD2171为一种塑性材料，例如发现正在试验中的AZD2171马来酸盐具有26.9MPa(兆帕)的低屈服压。进一步试验了两批AZD2171马来酸盐，发现其具有29.2MPa和31.0MPa.的屈服压。根据完成的试验，证实AZD2171马来酸盐的屈服压范围为25-32MPa。材料的可塑性使得制备AZD2171的固体口服剂型很困难。例如在片剂制备中，这些性质可能导致获得适当硬的片剂的问题，特别是当在对少量片剂的研究和开发中使用的相对慢的压片机(具有相应的长压缩事件)按比例增加至在全规^t工业生产中使用的较快压缩机(具有短的压缩事件)时。为了抵抗药物比如AZD2171的可塑性，本领域技术人员将典型地尝试加入补充性赋形剂比如脆性填料改善该材料的性质。然而，这可能限制了可以在制剂中获得的药物负载，即活性成分在其中的百分数，并可能导致很难吞服的非常大的片剂。而且，发现由于AZD2171被水解和氧化降解，其具有相对差的稳定性。脆性填料磷酸氢4丐二水合物显示出与AZD2171的水解。因此，显而易见的是，由于AZD2171的稳定性低，水合的脆性填料和水合的赋形剂将被禁忌用于AZD2171制剂中。因此，AZD2171的初期试验制剂被限于使用两种塑性填料，即乳糖和甘露糖醇。所述试验制剂包括<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>AZD2171游离碱至AZD2171马来酸盐的重量换算因子为1.26,因此，6.3mg的AZD2171马来酸盐相当于5mg的AZD2171游离碱。经与生产中要^f吏用的压制压力一致的压缩范围，即150-250MPa(兆帕)，乳糖基制剂(混合物E)产生非常软的片剂，但没有顶裂的证据(参见图1)。所述甘露糖醇基制剂(混合物D)也产生非常软的片剂，而且其显示出高的顶裂趋势。在大于300MPa的压制压力下，观察到峰值在约200MPa(参见图l)的甘露糖醇基制剂片剂的硬度和顶裂。所述乳糖基制剂片剂比甘露糖醇基制剂片剂更不可压缩(参见图1)。尽管甘露糖醇和乳糖基制剂均产生具有可接受的形态的片剂，它们不够硬实(robust)不能承受后续的加工和处理。在研究中使用相对慢的压缩机发现了这些问题；它们将在向更快的压缩机按比例放大时加剧。本发明的目的是提供AZD2171的药物组合物，其具有所需的良好压缩性质、必需的硬度、抗脆碎度，并且具有所需的良好的崩解性和溶出性质，其允许高的药物负载，并且当制成片剂时不会顶裂。优选地，AZD2171的药物组合物为AZD2171的固体口服剂型，特别是AZD2171的片剂。更优选地，AZD2171的药物组合物为AZD2171马来酸盐的固体口服剂型，特别是AZD2171马来酸盐的片剂。出人意外地，我们发现用具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料作为主要赋形剂的AZD2171的制剂具有特别有利的性质。这与预期的相反，因为AZD2171本身为塑性材料，所以人们预期向AZD2171的制剂中加入其它塑性材料将对适当片剂硬度的压缩和崩解性质不利。本领域已知对于任何塑性材料，均存在硬度和崩解性之间的平衡。施用的压制压力越大，片剂将越硬，其表面积将越小，因为其孔隙率将减小，但崩解时间将越长。因此，施用的压制压力越大，片剂将越硬，且孔将越少，其崩解时间将越长。相反，施用的压制压力越小，片剂的硬度降低，但崩解时间越短。根据本发明，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具有高表面积的不包括乳糖的塑'性填料。具有高表面积的塑性填料包括ParteckmTm甘露糖醇和硅化的微晶纤维素。在本发明的一个实施方案中，所述具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料为ParteckMTM甘露糖醇。在本发明的一个实施方案中，所述具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料为硅化的微晶纤维素。出人意料地和令人惊讶地，我们已经发现在AZD2171制剂中使用具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料，例如硅化的微晶纤维素(SMCC)产生具有在硬度和抗顶裂方面改善的压缩性质，同时仍然保持良好的溶出和崩解性质的片剂。优选形式的珪化的微晶纤维素为Prosolv(J.Rettenmaier&SohneGmbH+Co.KG(JRSPHARMA)，Rosenberg,Germany)。ProsolvSMCC包括98%的微晶纤维素和2%的胶态二氧化硅，其描述在JRSPharma网站http:〃www.jrspharma.com/exci.pprosolv,php中。不同级另'J的Prosolv⑧是可获得的，例如ProsolvHD90,ProsolvSMCC50,ProsolvSMCC90和ProsolvSMCC90LM。ProsolvHD90为一种具有中值粒度为9(Him左右的硅化的高密度微晶纤维素。ProsolvSMCC50为一种具有中值粒度在50pm左右的硅化的微晶纤维素。ProsolvSMCC90为一种具有中值粒度在90pm左右的硅化的微晶纤维素。ProsolvSMCC卯LM为一种具有中值粒度在90pm左右的低水分硅化的微晶纤维素。例如，在一个试验中测定ProsolvSMCC50的总表面积，且被发现是6.00m2/g。本领域技术人员将认识到总表面积的测定在试验与试-验和在同种材料的不同样品之间可以有微小的改变。给出6.00m々g的数字作为ProsolvSMCC50的平均总表面积的一个代表性的实例。根据本发明，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和为硅化的微晶纤维素的塑性填料。在本发明的一个实施方案中，硅化的微晶纤维素的形式为Prosolv。在本发明的一个实施方案中，硅化的微晶纤维素的形式为ProsolvHD90。在本发明的一个实施方案中，硅化的微晶纤维素的形式为ProsolvSMCC50。在本发明的一个实施方案中，硅化的微晶纤维素的形式为ProsolvSMCC90。在本发明的一个实施方案中，硅化的微晶纤维素的形式为ProsolvSMCC90LM。AZD2171马来酸盐与Prosolv⑧的制剂显示如下，并例证在下文的实<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>一种增加表面积的方式是增加具有高表面积的多孔材料的孔隙率。出人意外地，我们发现用具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料作为主要赋形剂的AZD2171的制剂具有特别有利的性质。出人意料地和令人惊讶地，我们已经发现在AZD2171制剂中使用具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料，例如ParteckMTM甘露糖醇产生具有在硬度和抗顶裂方面改善的压缩性质，同时仍然保持良好的溶出和崩解性质的片剂。根据本发明，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料。具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性稀释剂或填料优选地为ParteckMTM甘露糖醇。MerckKGaA,Darmstadt,GermanyandMerckChemicalsLtd.UK描述了ParteckMTM甘露糖醇结构，推荐其用于增加制剂的硬度。比较了颗粒甘露糖醇或常规喷雾干燥的甘露糖醇，据说ParteckMTM甘露糖醇在等同的制剂中产生了硬度增加。然而，没有将其推荐作为塑性材料使用。ParteckMTM甘露糖醇可获得基于粒度的不同等级。例如ParteckMTM200甘露糖醇和ParteckMTM300甘露糖醇分别具有200pm和300|im的平均粒度。在本发明的一个实施方案中，使用ParteckMTM200甘露糖醇。在本发明的一个实施方案中，使用ParteckMTM300甘露糖醇。在本发明的一个实施方案中，使用ParteckMTMIOO甘露糖醇。AZD2171的组合物，5mg片芯(ParteckMTM甘露糖醇制剂，=在图1中的混合物C)_成分_mg/片功能_AZD2171马来酸盐6.30活性剂ParteckMTM甘露糖醇88.70塑性填料淀粉羟乙酸钠4.00崩解剂硬脂酸镁_j^5_润滑剂_总的压片重量_100mg_AZD2171马来酸盐与ParteckMTM甘露糖醇的等同制剂例证在下文的实施例1中。AZD2171马来酸盐与Fast-FloTM乳糖、PearlitolTM甘露糖醇和ParteckMTM甘露糖醇的试验制剂的压缩曲线(profile)显示在图1中。含有ParteckMTM甘露糖醇的制剂(混合物C)具有更大的用于增加的压制压力的能力并且明显优于乳糖制剂(混合物E)和另一供选择等级的甘露糖醇制剂(混合物D)。AZD2171马来酸盐与PearlitolTM200甘露糖醇、ParteckM，甘露糖醇和ProsolvSMCC50的试^r制剂的压缩曲线显示在图3中。PearlitolTM200甘露糖醇具有小于1.5mVg的表面积，因此，其不被归类为具有高表面积的塑性填料。含有ProsolvSMCC50和ParteckMTM甘露糖醇的制剂具有更大的用于增加的压制压力的能力并且明显优于PearlitolTM200甘露糖醇制剂。例如，在一个实验中，测定PearlitolTM200甘露糖醇的总表面积，发现其为0.38m2/g。例如，在一个实-睑中，测定ParteckMTM200甘露糖醇的总表面积，发现其为3.52m2/g.本领域技术人员将认识到总表面积的测定在试验与试验和在同种材料的不同样品之间可以有微小的改变。上述数字为PearlitolTM200甘露糖醇和ParteckMTM200甘露糖醇的总表面积的两个代表性的实例。尽管如上所述含有ProsolvSMCC⑧且例证在实施例5中的制剂具有有利的压缩和崩解性质，但这是在比出现顶裂大大约150MPa的压制压力发现的。尽管如上所述含有ParteckM，甘露糖醇的制剂具有有利的压缩和崩解性质，但发现如果AZD2171负载增至高于约5。/。，即如果AZD2171的含量增加至高于约5%,那么制剂的顶裂趋势也增加。为了尝试抵消制剂的塑性和降低顶裂趋势，使用加入脆性填料。因为AZD2171对水解敏感，寻求无水脆性填料。评估了下述脆性填料磷酸氬钓，无水，未研磨级和研磨级；磷酸三钓，无水；和碳酸钓，无水。出人意料地和令人惊讶地，我们已经发现包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料的药物组合物获得了更好的稳定性，并获得了在硬度和抗顶裂方面改善的压缩性质，同时仍然保持良好的溶出和崩解性质。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。在本发明的一个方面，具有高表面积的塑性填料为SMCC，优选Prosolv,具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氢钙。AZD2171马来酸盐与ProsolvSMCC⑤和无水研磨级石粦酸氢钓的制剂显示如下，并例证在下文的实施例6中。.AZD2171的组合物，30mg片芯(9.0mmN/C圆形Prosolv⑧/磷酸氢钙制<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>出人意料地和令人惊讶地，我们已经发现包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料和具有^氐表面酸性的脆性填料的药物组合物获得了更好的稳定性，并获得了在硬度和抗顶裂方面改善的压缩性质，同时仍然保持良好的溶出和崩解性质。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。在本发明的一个方面，所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氢4丐。在本发明的一个方面，所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氬钓，所述具有多开孔结构的塑性填料为ParteckmTm甘露糖醇。AZD2171的组合物，30mg片芯(Parteckmt,磷酸氢钙制剂)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>该AZD2171马来酸盐与ParteckmTM甘露糖醇和CalipharmA，的制剂例证在下文的实施例2中。在图2中，显示了基本上与实施例2的制剂相同但无水研磨级磷酸氬钓的量不同的如下AZD2171马来酸盐制剂在压制压力增加下的相对片剂硬度AZD2171马来酸盐与5%的无水研磨级磷酸氬钙，和AZD2171马来酸盐与20%的无水研磨级磷酸氢钙。在各个曲线上的最后一个点为当看到顶裂时。对于单独的AZD2171马来酸盐，在相对低的压制压力下看到顶裂，但是对于含有无水研磨级磷酸氢钙的两种制剂，只在高得多的压制压力下出现顶裂，并且一个超出了制造方法所要求的压力。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具有低表面酸性的脆性填料。根据本发明的另一个方面，提供一种包括AZD2171马来酸盐和无水研磨级磷酸氢钙的药物组合物。在图4中，对于三种AZD2171马来酸盐的制剂的显示了相对片剂硬度15%的磷酸氢钾和Pearlitol300DC甘露糖醇(具有表面积小于1.5m2/g的塑性填料)、15%的磷酸氩钙和ParteckmTm甘露糖醇和ProsolvSMCC卯(实施例5)。对于Prosolv⑤和PearlitolTM300DC制剂，在曲线上的最后一点为当看到顶裂时。用ParteckMTM甘露糖醇制剂没有看到顶裂。对于PearlitolTM300DC甘露糖醇制剂，在相对低的压制压力下看到顶裂，但对于ParteckMTM甘露糖醇制剂，在包括高于制造方法所需要的那些压力的任一个试验的压制压力下都没有看到顶裂。尽管ProsolvSMCC90片剂证实了在较低压制压力下的最大硬度，但该含有ProsolvSMCC90的制剂不包含磷酸氢钙，且顶裂出现在约150MPa。尽管如上所述和在实施例2中的制剂具有良好的压缩性质，且使药物负载大于约5%，人们发现由于该制剂的流动性较差，该片剂具有的重量均匀度较差。由于重量均匀度较差，该片剂也具有形态问题，且容易祐7皮坏和易碎。出人意料地和令人惊讶地，发现加入第二塑性填料形式的更多塑性材料改善了片剂的形态，同时保持在硬度和抗顶裂方面良好的压缩性质，以及良好的溶出和崩解性质。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。第二塑性填料包括淀粉和微晶纤维素。在本发明的一个方面，第二塑性填料为微晶纤维素。AZD2171的组合物，30mg片芯(微晶纤维素制剂)成分mg/片功能AZD2171马来酸盐37.80活性剂ParteckmTm甘露糖醇163.20塑性填料磷酸氪钓，无水，研磨级45.00脆性填料(CalipharmATM)微晶纤维素(AvicelTM)37.50第二塑性填料淀粉羟乙酸钠12.00崩解剂硬脂酸镁4.50润滑剂总重300mg该AZD3171马来酸盐与ParteckmTm甘露糖醇，CalipharmA^和AvicelTM的制剂例证在下文的实施例3中。令人惊讶地，使用第二塑性填料比如微晶纤维素不仅赋予片剂更好的形态，而且减少了制剂的顶裂趋势，而没有相反地延长崩解时间。因此，对于实施例2，所述片剂具有的崩解时间为1分钟，而对于实施例3,所述片剂具有的崩解时间为2.5分钟，仍然良好地处在小于15分钟的可接受范围内。Prosolv⑤为一种高功能性的赋形剂(HFE)。HFEs为多功能的，即，它们在单一成分中组合了多于一种功能。Prosolv能够提供在包含AZD2171或其可药用盐的药物组合物中，第一种和第二塑性填料，即具有高表面积的塑性填料和第二塑性填料的功能。根据本发明的一个方面，不向包含Prosolv的制剂中加入第二塑性填料。适当地，AZD2171或其可药用盐，特别是AZD2171马来酸盐与具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料的重量比为4:1至1:950,例如1:1至1:500，优选1:2.5至1:250，特别是1:2.5至1:150，更特别是1:2.5至1:10。适当地，具有低表面酸性的脆性填料与具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料的重量比为2:1至1:950,例如1:1至1:50,更特别是1:2至1:15,特别是1:2至1:7。适当地，所述药物组合物包含例如占组合物总重量的15至95%，特别是30至85°/。，更特别是35至75%,尤其是45至70%重量的具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料。适当地，AZD2171或其可药用盐，特别是AZD2171马来酸盐与具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料的重量比为4:1至1:950,例如1:1至1:500,更特别是1:2.5至1:250，仍更特别是1:2.5至1:150,仍更特别是1:2.5至1:10。适当地，具有低表面酸性的脆性填料与具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料的重量比为2:1至1:950,例如1:1至1:50，更特别是1:2至1:15。当适当地使用第二塑性填料时，AZD2171或其可药用盐，特别是AZD2171马来酸盐与第二塑性填料的重量比为4:1至1:950，优选4:1至1:50，例如2:1至1:50,更优选2:1至1:15，尤其是2:1至1:5。适当地，所述药物组合物包含例如占组合物总重量的15至95%,特别是30至80%,更特别是35至75%,尤其是45至70%,更特别是45至65%重量的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料。适当地，所述药物组合物包含例如占组合物总重量的1至50%,特别是2至40%，更特别是5至30%，尤其是10至20%重量的具有低表面酸性的脆性填料。当使用第二塑性填料时，适当地，所述药物组合物包含例如占组合物总重量的1至50%,特别是2至40%,更特别是5至30%,尤其是10至20%重量的第二塑性填料。本发明的药物组合物有利地以单元剂型呈现。AZD2171将通常以在l-50mg每平方米动物的身体面积内的单元剂量给药至温血动物，例如在人类中为约0.03-1.5mg/kg。预期单元剂量在例如0.01-1.5mg/kg，例如0.03-0.5mg/kg的范围内，这通常为治疗有效剂量。单元剂型，比如片剂或胶嚢将通常包含例如l-60mg的活性成分。优选地，施用0.03-0.5mg/kg范围内的日剂量。因此，所述组合物可包含0.5mg至100mg的AZD2171或其可药用盐。AZD2171或其可药用盐的适当的量包括，例如0.5、1、5、10、15、20、25、30、40、45、50、60或100mg,取决于所需剂量和药物组合物的具体形式。在本发明的一个方面，所述药物组合物包含IO、15、20、30、45、60或90mg的AZD2171或其可药用盐。在本发明的一个方面，所述药物组合物包含IO、15、20、30、45、60或90mg当量的AZD2171。典型地，AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐的存在量将在药物组合物重量的0.5至99%的范围内，适当地为0.5至50%，例如0.5至30%,优选0.5至20%，尤其是0.5至15%。根据本发明的另一个方面，提供一种药物組合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和崩解剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料，任选的第二塑性填料和崩解剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料，第二塑性填料和崩解剂。适当的崩解剂包括制剂领域已知的那些，比如在TheHandbookofPharmaceuticalExcipients,第4版，edsRowe,R.C.等，PharmaceuticalPress,2003中列出的。优选的崩解剂包括淀粉羟乙酸钠、交联羧曱纤维素钠和淀粉。AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐与崩解剂的适当的重量比为25:1至0.0125:1,特别是10:1至0.1:1,更特别是8:1至0.5:1，仍然更特别是3.5:1至1.25:1。适当地，所述药物组合物将包含0.01至10%，例如1至8%,特别是2至7%,更特别是3至6%重量的崩解剂。可以任选地将其它附加赋形剂加入根据本发明的药物组合物中。附加赋形剂包括例如润滑剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料、崩解剂和润滑剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的笫二塑性填料、崩解剂和润滑剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解剂和润滑剂。在本发明的一个方面，润滑剂为硬脂酸镁。适当地，一种或多种润滑剂的存在量为0.1至10%重量，例如0.5至2.0%重量。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料、崩解剂、润滑剂和粘合剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料、崩解剂、润滑剂和粘合剂。根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解剂、润滑剂和粘合剂。在本发明的一个方面，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。适当地，一种或多种粘合剂的存在量为0.5至50%重量，例如1至10%重量。可以加入的其它附加赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘剂或助流剂。根据本发明的另一个方面，提供一种用于口服给药的包括根据本文所述4壬一实施方案的AZD2171或其可药用盐的固体药物组合物。本发明的一个特别的药物组合物包括(a)0.1至50(特别是0.5至30)份的AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐；(b)15至95(特别是35至85)份的具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料；和(c)0至50(特别是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c^100。本发明的另一个特别的药物组合物包括(a)0.1至50(特别是0.5至30)份的AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐。(b)15至95(特别是35至85)份的具有高表面积的不包括乳糖的塑(c)0至50(特别是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50(特别是10至20)份的第二塑性填料；(e)O.l至lO(特别是l至lO)份的崩解剂;和(f)001至8(特别是0,05到5)份的润滑剂；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。本发明的另一个特别的药物组合物包括(a)0.1至50(特别是0.5至30)份的AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐。(b)15至95份(特别是45至75)份的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填^牛；和(c)1至50(特别是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c^100。本发明的另一个特别的药物组合物包括(a)0.1至50(特别是0.5至30)份的AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐。(b)15至95份(特别是45至65)份的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50(特别是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50(特别是10至20)份的第二塑性填料；(e)O.l至lO(特别是l至lO)份的崩解剂；和(f)0.01至8(特别是0.05到5)份的润滑剂；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。本发明的另一个特别的药物组合物包括(a)0.1至50(特别是0.5至30)份的AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐。(b)15至95份(特别是45至65)份的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50(特别是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)1至5O(特别是10至加)份的第二塑性填料；(e)0.1至10(特别是1至10)份的崩解剂；和(f)0.01至8(特别是O.05到5)份的润滑剂；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。当根据本发明的药物組合物为固体剂型比如片剂、丸剂或颗粒剂时，所述固体组合物任选地进一步包括适当的包衣，例如膜包衣。可以使用包衣来提供保护以抗例如湿气进入或光降解、给制剂上色或改良或控制AZD2171从制剂中的释》文。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料、崩解剂和润滑剂。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料、崩解剂和润滑剂。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解剂和润滑剂。术语"良好的压缩性质，，指材料或粉状组分的混合物的机械性质。具有良好的压缩性质的材料将在压缩力下合并形成"压制品"，其具有必需的硬度，不易于在机械摇动期间破坏，不易于顶裂，并且可以在其中应变率较高和可获得的压缩时间较短的较高加工速率下形成。术语"必需的硬度"指充足的机械强度，其将防止压制品在后续加工或运输期间被破坏。这涉及片剂的尺寸，当以千克力(kp)计量时，其典型地为至少0.8x片剂的直径(mm)，优选至少lx片剂直径，更优选至少l.lx片剂直径，特别是至少1.2x片剂直径，尤其至少1.3x片剂直径。硬度越大，片剂越硬实，但在非常高水平的硬度下，崩解时间可能会过长。术语"适当的片剂硬度"指硬度足够承受加工同时具有适当的崩解时间的片剂。术语"顶裂"指在压缩材料形成片剂期间或随后的加工和/或处理期间，碟形圆片从片剂的上表面或底面完全或部分分离。顶裂描述在Carstensen，J.T.,Solidpharmaceutics:mechanicalpropertiesandratephenomena.,Academicpress,NewYork(1980)中和Sheth等，Pharmaceuticaldosageforms:Tablets.第1巻，EdLiebermannandLachmann,Pub.MarcelDekker,NewYork(1980)中。如果材料具有高顶裂趋势，那么其将在较低压制压力下顶裂。术语"脆碎度"指其中当经受机械摇动(例如在加工、处理或运输期间)片剂表面被破坏和/或显示出裂缝或破裂证据的现象。术语"崩解"指其中当片剂接触流体时，其分解为其组成粒子的过程。术语"适当的崩解时间"指例如崩解时间小于15分钟，方便地小于12分钟、有利地小于10分钟、适当地小于9分钟、优选地小于8分钟、更优选小于7分钟、特别优选小于6分钟、更特别小于5分钟和尤其小于4分钟。术语"溶出"指药物颗粒溶解的过程。为了使药物被吸收，其必须首先溶于吸收部位的流体中。术语"药物负载"或"AZD2171负载"指AZD2171或其可药用盐在固体口服剂型例如片剂中的含量。例如，10%AZD2171的药物负载产生30mg片剂，其具有压缩重量，即片剂的总重量为300mg，其直径为9.0mm。如在"脆性填料或脆性稀释剂"中的术语"脆性"指所述材料具有的屈服压(Py)大于300MPa和/或应变率敏感性为0至100/0。如在"塑性填料或塑性稀释剂"中的"塑性"指所述材料具有的屈服压小于150MPa，优选小于120MPa，尤其小于100MPa和/或具有应变率敏感性为10至150%,优选10至100%,尤其是30至80%。"具有高表面面积的塑性填料"可以是具有多开孔结构的塑性填料或可以是具有中等或低孔隙率但仍然具有高表面积的塑性填料。术语"高表面面积"指总表面积大于约1.5m2/g，优选大于约1.8m2/g,更优选大于约1.9m2/g,特别地大于约2.0m2/g,更特别地大于约2.5m2/g,尤其大于约2.8m2/g。在本发明的一个实施方案中至约10m々g范围内。在本发明的一个实施方案中至10m"g范围内。在本发明的一个实施方案中至约10m"g范围内。在本发明的一个实施方案中至10m2/g范围内。在本发明的一个实施方案中至约10m"g范围内。在本发明的一个实施方案中至10mVg范围内。具有"多开孔结构的不包括乳糖的，，塑性填料指不是乳糖且具有高孔隙率的塑性填料。增加塑性填料的孔隙率的一个方法是提供最大化填料内表面积的内部结构，例如通过提供针状微观结构，如在ParteckMTM甘露糖醇中。术语"低表面酸性，，指表面pH大于约5.0,尤其是表面酸性大于约pH本发明涉及包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物。用于药物组合物的AZD2171的盐应当是可药用盐，但其它的盐可能在制备AZD2171和其可药用盐中有用。这样的盐可以是与无机碱或有机碱形成的，其提供药学可接受的阳离子。这类与无机碱或有机碱的盐包括例如碱金属盐，比如钠盐或钾盐，碱土金属盐比如钙盐或镁盐，铵盐或例如与曱胺、二曱胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺的盐。特别优选的盐是AZD2171马来酸盐。AZD2171可以才艮据已知用于制备AZD2171的任一种方法合成。例如，AZD2171可以根据在WO00/47212中描述的任一种方法制备；例如,"高表面面积"指总表面积在约1.5m2/g,"高表面面积"指总表面积在1.5m2/g,"高表面面积"指总表面积在约2.0m2/g，"高表面面积"指总表面积在2.0m2/g,"高表面面积"指总表面积在约2.5m2/g,"高表面面积"指总表面积在2.5m2/g在其中的实施例240中描述的方法。AZD2171马来酸盐可以根据已知用于制备AZD2171马来酸盐的任一种方法合成。例如，AZD2171马来酸盐可以根据在WO05/061488中描述的任一种方法制备。在本发明的一个方面，使用AZD2171马来酸盐制备本发明的药物组合物。在本发明的另一个方面，使用无水AZD2171游离碱制备本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可以通过常规湿法或干法制粒，或干混合、压缩和之后任选地，如果想要包衣，用膜包衣法来制备。优选地，本发明的药物组合物为通过干法制粒来制备。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；和任选地(b)混合该干燥粉末与润滑剂，并压缩由此形成的该混合物为片芯；和任选地(c)使用常规包衣锅(pancoater)包衣所述片芯。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钓、和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；和任选地(b)混合该干燥粉末与润滑剂比如硬脂酸镁，并压缩如此形成的该混合物为片芯；和任选地(c)使用常规包衣锅包衣所述片芯。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2H1或其可药用盐，尤其是AZD2H1马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；和任选地(b)混合该干燥粉末与润滑剂，并压缩如此形成的该混合物为片芯；和任选地(c)使用常规包衣锅包衣所述片芯。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckmTm甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钙、第二塑性填料比如微晶纤维素和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；和任选地(b)混合该干燥粉末与润滑剂比如硬脂酸镁，并压缩如此形成的该混合物为片芯；和任选地(c)使用常规包衣锅包衣所述片芯。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的笫二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)使该均匀的混合物通过压制机，产生干燥颗粒；(c)加入进一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合该混合物；(d)混合如此形成的干燥颗粒和润滑剂。可以通过干法制粒技术例如滚筒压制使所述粉末形成颗粒。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢4丐、和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)使该均匀的混合物通过压制机，产生干燥颗粒；(c)加入进一步的具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钙，并混合该混合物；(d)混合如此形成的干燥颗粒和润滑剂比如硬脂酸镁。可以通过干法制粒技术例如滚筒压制使所述粉末形成颗粒。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)使该均匀的混合物通过压制机，产生干燥颗粒；(c)加入进一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合该混合物；(d)混合如此形成的干燥颗粒和润滑剂。可以通过干法制粒技术例如滚筒压制使所述粉末形成颗粒。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckmTm甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钙、第二塑性填料比如微晶纤维素和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)使该均匀的混合物通过压制机，产生干燥颗粒；(c)加入进一步的具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氬钓，并混合该混合物；(d)混合如此形成的干燥颗粒和润滑剂比如硬脂酸镁。可以通过干法制粒技术例如滚筒压制使所述粉末形成颗粒。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)将液体粘合剂加入到所述粉末中，混合直至获得湿团块(wetmass);(c)使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒；(d)干燥该混合物；(e)使如此形成的干燥颗粒通过进一步的筛，并混合该混合物与润滑剂。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钙、和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)将液体粘合剂比如聚维酮加入到所述粉末中，混合直至获得湿团块；(c)使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒；(d)干燥该混合物；(e)使如此形成的干燥颗粒通过进一步的筛，并混合该混合物与润滑剂比如硬脂酸镁。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)将液体粘合剂加入到所述粉末中，混合直至获得湿团块；(c)使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒；(d)干燥该混合物；(e)使如此形成的干燥颗粒通过进一步的筛，并混合该混合物与润滑剂。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。根据本发明，提供一种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐，尤其是AZD2171马来酸盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckM，甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如无水研磨级磷酸氢钓、第二塑性填料比如微晶纤维素和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)将液体粘合剂比如聚维酮加入到所述粉末中，混合直至获得湿团块；(c)使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒；(d)干燥该混合物；(e)使如此形成的干燥颗粒通过进一步的筛，并混合该混合物与润滑剂比如硬脂酸镁。可以将得到的颗粒压缩成片芯，然后，如果需要，可以使用常规包衣锅将其包衣。所述膜包衣可以通过将所述包衣组分的含水混悬液喷雾在片芯上进行。可以将本发明配制的药物组合物制成片剂或颗粒剂或月交嚢，并且可以4吏用如下详细描述的方法试马全。溶出试马全方法使用在表1中描述的方法试验AZD2171马来酸盐片剂的溶出。采用试验性评价标准，在45分钟(^=75%，其中Q为在给定的时间释放的AZD2171的百分数。表l装置介质体积溶出介质搅拌速度温度采样体积采样时间溶出介质的制备制备pH4.5的緩冲液，例如通过将28.60mL的水醋酸溶于9.9升的水中。用氬氧化钠溶液(5M)调节该溶液的pH为4.5(±0.05),并用水制成10升。崩解试验方法在欧洲药典(PhEur2002)中，如在试验A中描述的，使用水作为浸液并省去圆盘，测定6个独立片剂的崩解时间。报告全部6个片剂崩解的时间(分钟)。当存在如下情况时认为完成了崩解(i)没有残留物保留在筛上，或(ii)如果存在残余物，其由不具有明显牢固的、未湿润的药芯的專欠块组成，或(iii)仅仅剩余包衣碎片。如果所有的六个片剂均在30分钟之内崩解，则这些片剂试验合格。如果任一个所述片剂没有在30分钟内崩解，使用O.lMHCl作为崩USP装置-聚四氟乙烯涂层的桨，透明的玻璃溶出罐,六位置最小值(sixpositionminimum)。美国药典装置2(桨)900mlpH4.5(土0.05)緩冲液100rpm37.0。C士0.5。C20ml15、30和45分钟解介质对其它六个片剂重复该试验。屈月1压试^全方法可以通过在使用简单的单轴锯齿形位移/时间曲线(uniaxialsawtoothdisplacement/timeprofile)的压制模拟器中将其压缩并测定相应的力来确定物质的屈服压。所述压制模拟器装有10mm平面沖压机，并在特定的冲压速度下将该物质压缩至零孔隙率。处理产生的力/位移数据，产生Heckel曲线图，屈服压相当于Heckel曲线图的直线部分的倒数。该试验可以在不同的冲压速度下进行，以测定按比例增加对该物质变形特性的作用。Heckel等式、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中K和A为从斜率获得的常数，曲线图D的截距为在压力P的相对密度。(参考Roberts,R.J.和Rowe,R.C.,Theeffectofpunchvelocityonthecompactionofavarietyofmaterials.J.Pharm.Pharmacol.,37(1985)377-384)应变率敏感性(SRS)可以使用对物质在快速(300mms")和慢速(0.033mms")冲压速度下计算的平均屈服压(p力来计算物质的应变率敏感性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(参考Rowe,R.C.,Roberts,R丄，第1章,在AdvancesinPharmaceuticalSciences中的第34页，EdsGanderton,Jones,McGinity.第7巻,1995)硬度试验方法(片剂)在片剂的制备期间，使用SchleunigerHardnessTesterModel6D或同等物每30分钟测试5个片剂的硬度，作为进程检查中的一部分。沿其直径测定每片的硬度。以千克力(kp)报道平均"硬度"。脆碎度试验方法准确地称重二十个片剂，将其放在转筒(C叩leyTA-10或同等物)中。旋转该筒100次，移出片剂。从所述片剂除去松散的粉末，再称重这些片剂。脆碎度表示为质量的损失，将其作为初始质量的百分数计算出。用于测定脆性填料比如无水磷酸氢钙的表面pH的方法通过测定样品的高浓度含水浆液的pH获得表面pH的估定。高浓度不低于lg/ml。在聚四氟乙烯(PTFE)容器中制备在无二氧化碳水中的高浓度浆液，并搅拌混合2分钟。然后，在分析前，使用氮气使所述浆液脱气2分钟。使用适当的pH探针测定pH,注意在插入浆液后的最大pH。优选地，将本发明的药物组合物制剂成片剂，但可以制成另外的形式适于口服给药的(例如丸剂、颗粒剂、锭剂、硬胶嚢或软胶嚢、可分散性粉剂或颗粒剂)；或适于阴道或直肠给药的(例如作为阴道栓或栓剂)。如上所述，用于治疗性或预防性处理特定疾病状态所需的AZD2171的剂量大小将必须根据治疗的宿主、给药途径和正在治疗的疾病的严重性改变。优选地，施用的日剂量为0.03-0.5mg/kg。然而，所述日剂量将必须根据治疗的宿主、具体的给药途径和正在治疗的疾病的严重性改变。因此，最佳剂量可以由正在治疗任何特定患者的从业者确定。根据本发明的进一步的方面，提供一种药物组合物，其包括AZD2171或如上文描述的根据本发明的其可药用盐，通过治疗用在治疗人类或动物体的方法中。本发明的药物组合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因而，由于它们的抗血管生成效果和/或？I起血管渗透性降低的能力具有意义。本发明的一个进一步的特征是一种药物组合物，其包括AZD2171或如上描述的根据本发明的其可药用盐，其用作药物，方便地包括AZD2171或如上描述的根据本发明的其可药用盐的药物组合物，用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物。因此，根据本发明的进一步的方面，提供一种药物组合物在制备用于在温血动物中比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物中的用途，所述药物组合物包括AZD2171或如上文描述的^^艮据本发明的其可药用盐。根据本发明的一个进一步的特征，提供一种用于在需要这种治疗的温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括给药所述动物有效量药物组合物，该药物组合物包括AZD2171或如上描述的根据本发明的其可药用盐。如上所述，如本文定义的本发明的药物组合物由于其抗血管生成和/或血管渗透作用而引起人们的注意。血管发生和/或血管渗透性作用的增加存在于广泛的疾病状态中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、哞喘、淋巴水肺、子宫内膜异位、功能异常性子宫出血和包括老年黄斑变性在内的伴视网膜血管增殖的眼病。预期本发明的药物组合物特别可以用于比如癌症和卡波济氏肉瘤的疾病的预防和治疗中。特别地，预期本发明的药物組合物有利地放慢原发性和复发性例如结肠、胰腺、脑、膀胱、肝、乳腺、前列腺、肺、软組织(例如软组织肉瘤)和皮肤的实体肿瘤的生长。更特别地，预期本发明的药物组合物有利地放慢结肠直肠癌和肺癌中的肿瘤，例如间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的生长。更特别地，预期本发明的药物组合物抑制与VEGF相关的任何形式的癌症，包括血癌、多发性骨髓瘤和淋巴腺癌，和，例如，还预期抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性实体肿瘤的生长，特别是生长和蔓延显著取决于VEGF的那些肿瘤，包括，例如，某些结肠(包括直肠)、胰腺、脑、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外阴、皮肤的肿瘤，并且特别是NSCLC。在本发明的另一个方面，预期如本文定义的本发明的药物组合物抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性的固体肿瘤的生长，特别是生长和蔓延显著取决于VEGF的那些肿瘤。如本文定义的本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药，或可以包括除了本发明的组合物之外的一种或多种其它的物质和/或治疗。这种组合治疗可以经由同时、顺次或分开给药治疗的单个组分来实现。在医学肿瘤学领域中，通常实施使用多种形式的治疗组合来治疗患有癌症的每名患者。在医学肿瘤学中，除了在上文定义的抗血管生成和/或降低血管渗透性处理之外，这种结合治疗的其它方式可以是外科手术、方文疗或^tt:疗。在给药如本文描述的药物组合物之前、期间或之后，外科手术可包括部分或完全肿瘤切除的步骤。任选地与如本文定义的本发明的药物组合物使用的其它化疗剂包括在WO00/47212和WO05/061488中描述的那些，将其都引入本文作为参考。这种化疗可包括五种主要种类的治疗剂。(i)其它的抗血管生成剂，包括血管靶向剂；(ii)细胞抑制剂；(iii)生物应答调节剂(例如干扰素)；(iv)抗体(例如依决可单抗)；和(v)抗增殖/抗肺瘤药及其组合，如用于医学肺瘤学；和其它种类的药剂，为(vi)反义治疗剂；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫治疗方法。本发明通过下述非限制性实例来阐述实施例1_<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>羟丙甲基纤维素41.53成膜剂Macrogol30050.30增塑剂红色氧化铁60.18颜料黄色氧化铁60.18颜料二氧化钛70.10遮光剂溶剂总重2.29mg标定包衣片重102.29mg附注在实施例l中使用下述赋形剂ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)Glycolys淀粉羟乙酸钠(RoquetteFr&es62080,Lestrem,France).硬脂酸镁(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA),PharmacoatTM606，羟丙基曱基纤维素Grade2910,6cP动态粘度(在20°C的2%w/v水中测定)(来自ShinEtsu).聚乙二醇300，ReagentChemicalServicesLtd(RuncornUK).红色和黄色氧化铁和羟丙基曱基纤维素的一部分在OrangeSpeedpaste中提供(AnsteadsLtd.,UK)二氧化钛和羟丙基曱基纤维素的一部分提供在WhiteSpeedpaste中(AnsteadsLtd.,UK)通过常规直接压片和膜包衣方法制备如实施例1描述的制剂。将AZD2171马来酸盐和甘露糖醇按如下顺序筛入碗中约％甘露糖醇，AZD2171马来酸盐，约y4甘露糖醇，然后在行星式混合机中混合在一起10分钟。然后，将剩余的甘露糖醇和淀粉羟乙酸钠加入到碗中，再混合该混合物10分钟。然后，将硬脂酸镁通过筛，并再混合该混合物5分钟。然后，将得到的混合物压缩成片芯，并使用常规包衣锅包衣。通过将羟丙曱基纤维素(羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇300、红色氧化铁、黄色氧化铁和二氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行膜包衣。使用单冲压F-挤压机压缩实施例1配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在200MPa(兆帕)下压缩的片芯的硬度为llkp(千克力)，片芯的平均脆碎度为0.29%。具有llkp硬度的片芯的平均崩解时间为2分钟。在使用包衣片剂的溶出试-睑中，观察到超过75%的AZD2171在pH4.5下于45分钟内溶出。实施例2AZD2171的组合物，30mg包衣片(9.0mm,N/C圆形)成分mg/片功能片芯AZD2171马来酸盐37.80活性剂甘露糖醇1200.70塑性填料无水研磨级磷酸氢4丐245.00脆性填料淀粉羟乙酸钠312.00崩解剂硬脂酸镁44.50润滑剂总重300mg片剂包衣5羟丙曱基纤维素6.759成膜剂Macrogol4000.676增塑剂红色氧化铁0.030颜料黄色氧化铁0.122颜料黑色氧化铁0細颜料二氧化钛3.220遮光剂纯化水溶剂总重10.815mg标定包衣片重310.815mg附注在实施例2中使用下述赋形剂ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)CalipharmA^无水研磨级磷酸氢钙(RhodiaInc,EtoilePart-DieuFrance)GlycolysTM淀粉羟乙酸钠(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France)。[4]硬脂酸镁(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA)。[5]包衣的提供是作为OpadryBeige03B27164,ColorconLtd，Dartford,Kent,UK通过常规干法制粒、压缩和膜包衣方法制备如实施例2描述的制剂。将AZD2171马来酸盐和甘露糖醇按如下顺序筛入碗中约^甘露糖醇，AZD2171马来酸盐，约％甘露糖醇，然后在行星式混合机中混合在一起10分钟。然后，将剩余的甘露糖醇、六分之一的磷酸氢钙和淀粉羟乙酸钠加入到石宛中，再混合该混合物10分钟。之后，通过筛加入三分之一的硬脂酸镁，并再混合该混合物2分钟。然后，使得到的混合物穿过滚筒压制机，产生干燥颗粒。然后，将其它的磷酸氬钓加入该颗粒中，并再混合该混合物5分钟。之后，将得到的颗粒加入到搅拌机中，筛入另外的硬脂酸镁。然后，再混合该混合物5分钟。之后，将颗粒压缩成片芯，并使用常规包衣锅包衣。通过将羟丙甲基纤维素、Macrogol400、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁和氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行膜包衣。使用高速旋转挤压机压缩实施例2配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在200MPa下压缩的片芯的硬度为12kp,片芯的平均脆碎度为0.15%。具有硬度为12kp的片芯的平均崩解时间为少于l分钟。在使用包衣片剂的溶出试马全中，观察到超过75。/。的AZD2171在pH4.5下于45分钟内溶出。实施例3AZD2171的组合物，30mg包衣片(9.0mm,N/C圆形)_<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>羟丙曱基纤维素6.759成膜剂Macrogol4000.676增塑剂红色氧化铁0.030颜料黄色氧化铁0.122颜料黑色氧化铁0細颜料二氧化钛3.220遮光剂纯化水溶剂总重10.815mg标定包衣片重310.815mg附注在实施例3中使用下述赋形剂ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd"Poole,UK)CalipharmATM无水研磨级磷酸氢4丐(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu,Francs)Avicel微晶纤维素(来自FMCInternational,Philadelphia,Pennsylvania,USA).GlycolysTM淀粉羟乙酸钠(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France).硬脂酸镁，来自Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA.提供的包衣如OpadryBeige03B27164,ColorconLtd,Dartford,Kent,UK通过常规干法制粒、压缩和膜包衣方法制备如实施例3描述的制剂。将AZD2171马来酸盐和甘露糖醇按如下顺序筛入碗中约^甘露糖醇，AZD2171马来酸盐，约W甘露糖醇，然后在行星式混合机中混合在一起10分钟。然后，将剩余的甘露糖醇、三分之一的磷酸氢钙和淀粉羟乙酸钠加入到碗中，再混合该混合物10分钟。之后，通过筛加入六分之一的硬脂酸镁，并再混合该混合物2分钟。然后，使得到的混合物穿过滚筒压制机，产生干燥颗粒。然后，将其它的磷酸氬钙加入该颗粒中，并再混合该混合物5分钟。之后，将得到的颗粒加入到搅拌机中，筛入另外的硬脂酸镁。然后，再混合该混合物5分钟。之后，将颗粒压缩成片芯，并使用常规包衣锅包衣。通过将羟丙甲基纤维素、Macrogol400、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁和氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行膜包衣。使用高速旋转挤压机压缩实施例3配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在200MPa下压缩的片芯的硬度为12kp,片芯的平均脆碎度为0.08°/。。在制备这些片剂期间没有观察到片剂的缺陷(包括顶裂)。具有硬度为12kp的片芯的平均崩解时间为2.5分钟。在使用包衣片剂的溶出试验中，观察到超过75。/。的AZD2171在pH4.5下于45分钟内溶出。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>附注在实施例4中4吏用下述赋形剂ParteckmTm甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)CalipharmATM无水研磨级磷酸氢钓(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu:France)AvicelTM微晶纤维素(FMCInternational,Philadelphia,Pennsylvania,USA).GlycolysTM淀粉羟乙酸钠(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France).[5]PlasdoneTM聚烯吡酮K29-K32(InternationalSpecialityProducts,Wayne,NewJersey,USA).硬脂酸镁(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).提供的包衣如OpadryBeige03B27164,(ColorconLtd,Dartford,Kent,UK).通过常规湿法制粒、压缩和膜包衣方法制备如实施例4描述的制剂。在高剪切造粒机中，将AZD2171马来酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠混合在一起10分钟，产生均匀的混合物。然后，将13.3%w/v的聚维酮溶液加入到该粉末中，总共混合2分钟30秒，产生湿团块。使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒，然后干燥。之后，使干燥的颗粒通过进一步的筛，并与1.5%w/w的预研磨的硬脂酸镁混合5分钟。将得到的掺合物压缩成片芯，然后，使用常规包衣锅对其包衣。通过将羟丙曱基纤维素、Macrogo1400、红色氧化4^、黄色氧化4失、黑色氧化铁和氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行膜包衣。使用高速旋转挤压机压缩实施例4配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在200MPa下压缩的片芯的硬度为17kp，片芯的平均脆碎度为0.17%。在制备这些片剂期间没有观察到片剂的缺陷(包括顶裂)。具有硬度为17kp的片芯的平均崩解时间为4分9秒。在使用包衣片剂的溶出试验中，观察到超过75%的AZD2171在pH4.5下于45分钟内溶出。实施例5_<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>附注在实施例5中使用下述赋形剂P腦lvSMCC90(JRSPHARMAGmbH+Co.KG,Rosenberg,Germany).GlycolysTM淀粉羟乙酸钠(RoquetteFrdres62080，Lestrem,France).[3]硬脂酸镁(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).通过常规直接压片制备如实施例5描述的制剂。将AZD2171马来酸盐和ProsolvSMCC90按如下顺序筛入碗中约'/4硅化的微晶纤维素(SMCC)、AZD2171马来酸盐、约^SMCC,然后在行星式混合机中将其混合在一起10分钟。然后，将剩余的SMCC和淀并分羟乙酸钠加入到石宛中，再混合该混合物10分钟。之后，将硬脂酸镁通过筛，并再混合该混合物5分钟。然后，将得到的混合物压缩成片芯。使用单冲压F-挤压机压缩实施例5配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在100MPa(兆帕)下压缩的片芯的硬度为llkp(千克力)。在大于约150MPa的压制压力下看到顶裂。具有11kp硬度的片芯的平均崩解时间为16秒。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>附注在实施例6中使用下述赋形剂ProsolvSMCC50(JRSPHARMAGmbH+Co.KG,Rosenberg,Germany).CalipharmATM无水研磨级磷酸氢钙(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu，France),GlycolysTM淀粉羟乙酸钠(RoquetteFrdres62080，Lestrem,France).[4]硬脂酸镁(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).通过常规直接压片制备如实施例6描述的制剂。将AZD2171马来酸盐和ProsolvSMCC50按如下顺序筛入碗中约乂4硅化的微晶纤维素(SMCC)、AZD2171马来酸盐、约!/4SMCC，然后在行星式混合机中将其混合在一起10分钟。然后，将剩余的SMCC、无水磷酸氢4丐和淀粉羟乙酸钠加入到碗中，再混合该混合物10分钟。之后，将硬脂酸镁通过筛，并再混合该混合物5分钟。然后，将得到的混合物压缩成片芯。使用单冲压F-挤压机压缩实施例6配方的片剂，使用之前描述的方法测定。在75MPa(兆帕)下压缩的片芯的硬度为llkp(千克力)。在制备这些片剂期间没有观察到顶裂的证据。具有llkp硬度的片芯的平均崩解时间为12秒。权利要求1.一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料为硅化的微晶纤维素。3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述具有高表面积的塑性填料为Prosolv⑧。4.根据权利要求l的药物组合物，其中所述具有高表面积的塑性填料为具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料。5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料为ParteckMTM甘露糖醇。6.根据权利要求l的药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。7.才艮据权利要求6所述的药物组合物，其中AZD2171为AZD2171马来酸盐的形式，所述具有高表面积的塑性填料为硅化的微晶纤维素，且所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氬钓。8.根据权利要求4的药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中AZD2171为AZD2171马来酸盐的形式，所述具有多开孔结构的塑性填料为ParteckM，甘露糖醇，且所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氢钓。10.—种药物組合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具有低表面酸性的脆性填料。11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氢4丐。12.根据权利要求6的药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。13.根据权利要求8的药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任选的第二塑性填料。14.根据权利要求13的药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐、具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。15.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其进一步包括崩解剂。16.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其进一步包括润滑剂。17.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其进一步包括粘合剂。18.—种药物组合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可药用盐；(b)15至95份的具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料；和(c)0至50份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份数都为重量份，所述份数之和为(a)+(b)+(c)=100。19.一种药物组合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可药用盐；(b)15至95份的具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料；(c)0至50份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50份的第二塑性填料；(e)O.l至lO份的崩解剂；和(f)0.01至8份的润滑剂；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。20.—种药物组合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可药用盐；(b)15至95份的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料；和(c)l至50份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c一100。21.—种药物组合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可药用盐；(b)15至95份的具有多开孔结构的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)1至50份的第二塑性填料；(e)0.1至10份的崩解剂；和(f)0.01至8份的润滑剂；其中所有份数都为重量份，所述份数之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。22.—种药物组合物，其包括药芯和包衣，所述药芯包括根据前述权利要求中任一项的药物组合物。23.—种用于制备包含AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它H武形剂，产生均匀的混合物；和4壬选地(b)混合该干燥粉末与润滑剂，并压缩如此形成的该混合物为片芯；和任选地(c)使用常规包衣锅包衣所述片芯。24.—种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)使该均匀的混合物通过压制机，产生干燥颗粒；(c)加入进一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合该混合物；(d)混合如此形成的干燥颗粒和润滑剂。25.—种用于制备包括AZD2171或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可药用盐、具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任选的第二塑性填料和任选的其它赋形剂，产生均匀的混合物；(b)将液体粘合剂加入到所述粉末中，混合直至获得湿团块；(c)使所述湿颗粒通过筛以除去大颗粒；(d)干燥该混合物；(e)使如此形成的干燥颗粒通过进一步的筛，并混合该混合物与润滑剂。全文摘要药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐，包括含有AZD2171或可药用盐和具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料的药物组合物。文档编号A61K31/517GK101312715SQ200680043657公开日2008年11月26日申请日期2006年11月21日优先权日2005年11月23日发明者D·B·B·辛普森,D·J·库姆伯巴特克,D·J·霍尔特,E·A·斯温,J·K·卡希尔,S·里彻申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司