专利名称：：类固醇的经时稳定性得到改善的外用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在含有类固醇的外用制剂中使类固醇的经时稳定性得到改善、使用感良好的外用制剂。更详细而言，涉及通过在含有类固醇的外用制剂中进一步含有苯曱酸酯类局麻剂和羟基羧酸，使类固醇的经时稳定性得到改善、使用感良好的外用制剂。
背景技术：
：一直以来，具有类固醇骨架的化合物广泛用作药品的有效成分。例如，在由虫叮咬伴随的炎症、皮炎等炎症性皮肤疾病的治疗中使用含有具抗炎作用的肾上腺皮质类固醇的外用制剂。用于上述外用制剂的肾上腺皮质类固醇的例子有氢化可的松或地塞米松等。另外，含有类固醇的外用制剂已知有例如包含戊酸醋酸泼尼松龙和抗组胺药的组合的皮肤外用剂(专利文献l)等。但是，在以往所提供的含有类固醇的外用制剂中，类固醇的经时稳定性未必充分。作为有关改善类固醇在制剂中的稳定性的先进技术，已知例如有含有类固醇、甘油和极性油的皮肤外用剂(专利文献2);含有类固醇的泥敷剂，在其基质中含有0.005~0.05重量％的类固醇作为有效成分、含有15重量％以下的克罗米通和表面活性剂作为稳定化剂，上述克罗米通的混合量为上述类固醇的混合量的2003000重量倍，并且上述表面活性剂的混合量为上述克罗米通的混合量的1/20~1/5重量倍(专利文献3);以及含有类固醇类抗炎药和其稳定化所需的有效量的丙烯酸聚合物的无水外用剂组合物(专利文献4)。但是若混合极性油，则极性油和水有时会分离。另外，克罗米通有时会引起皮肤刺激，导致使用感恶化，因此并不优选大量混合。另外，在无水外用剂组合物中，例如由于不含水，有时制剂的延展性差等、使用感不佳。专利文献l:日本特开2002-356430号公报专利文献2:日本特开2001-247463号公报专利文献3:日本特开2000-26299号公才艮专利文献4:日本特开2001-233772号公报
发明内容发明所要解决的问题如上所述，'在含有类固醇的外用制剂中，迄今为止还未发现类固醇的经时稳定性充分改善、且^f吏用感良好的外用制剂。本发明的目的在于提供在含有类固醇的外用制剂中类固醇的经时稳定性得到改善、使用感良好的外用制剂。解决问题的方法因此，本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究，发现通过向外用制剂中进一步混合苯曱酸酯类局麻剂和羟基羧酸，可得到外用制剂中类固醇的经时稳定性显著改善、使用感良好的外用制剂，从而完成了本发明。即，本发明如下。(1)外用制剂，该外用制剂是在含有类固醇的外用制剂中进一步含有苯曱酸酯类局麻剂和羟基羧酸。(2)(l)的外用制剂，其中类固醇为酯系类固醇。(3)(1)或(2)的外用制剂，其中类固醇为醋酸地塞米松。(4)(1)(3)的外用制剂，其中笨曱酸酯类局麻剂为利多卡因。(5)(1)(4)的外用制剂，其中羟基羧酸为枸橼酸或苹果酸。(6)(1)(5)的外用制剂，其中进一步含有抗组胺药。(7)(6)的外用制剂，其中抗组胺药为盐酸苯海拉明。(8)(1)(7)的外用制剂，其中进一步含有低级醇。(9)(1)(8)的外用制剂,该外用制剂为液体制剂、霜剂或凝胶剂。实施发明的最佳方式在本发明中，类固醇并不限于具抗炎作用的类固醇(肾上腺皮质类固醇)，只要能够被苯曱酸酯类局麻剂和羟基羧酸稳定化，包含能够混合到外用制剂中的所有类固醇，本发明中优选肾上腺皮质类固醇。这种类固醇的具体例子有氢化可的松、安西奈德、泼尼松龙、曱泼尼龙、二氟可龙、地塞米松、倍他米松、二氟拉松、二氟泼尼酯、曲安西龙、曲安奈德、哈西奈德、氟米松、布地奈德(budesonide)、莫米松、氟轻松、伏草隆(fluometuron)、氟氢缩松、阿氯米松、氯倍他索、地泼罗酮、倍氯米松、氯倍他松以及它们的酯、缩酮、缩醛和半缩醛衍生物等，但并不限于这些。在本发明中，与有^几酸形成酯的酯系类固醇具体优选如醋酸地塞米松、醋酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、戊酸倍他米松、戊酸醋酸泼尼松龙等；特别优选醋酸地塞米松。在本发明中，类固醇可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。本发明的外用制剂具有以下有利的效果即使对于类固醇中特别容易发生水解、稳定性低的酯系类固醇也充分改善了其经时稳定性。在本发明中，对外用制剂总量中的类固醇的混合量没有特别限定，从类固醇的药理效果和安全性的角度考虑，通常希望为0.001~1%质量，优选为0.0050.5%质量，特别优选为0.010.5%质量。本发明中的苯曱酸酯类局麻剂是具有麻醉作用的公知成分，但有关象本发明一样提高外用制剂中类固醇的经时稳定性迄今为止还是未知的。在本发明中，苯曱酸酯类局麻剂的具体例子有利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸地布卡因、盐酸普鲁卡因等，zf旦并不限于这些。另外，即使是现在未知的成分，但只要能够同时稳定羟基羧酸和类固醇，即可使用。本发明中特别优选利多卡因。在本发明中，苯曱酸酯类局麻剂可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。在本发明中，对外用制剂总量中的苯曱酸酯类局麻剂的混合量没有特别限定，从类固醇的稳定化和麻醉作用的角度考虑，通常希望为0.014%质量，优选为0.05~2%质量，特别优选为0.1~1%质量。在本发明中，羟基羧酸表示在有机化合物的l分子内具有羧基和羟基的物质。本发明中，羟基羧酸可以是其药理学上可接受的盐。盐的例子有钠盐、钾盐、钙盐等。羟基羧酸的具体例子有乳酸、枸橼酸、苹果酸等，但并不限于这些。本发明中特别优选枸橼酸或苹果酸。在本发明中有才几羧酸可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。在本发明中，对外用制剂总量中的羟基羧酸的混合量没有特别限定，从类固醇的稳定化角度考虑，通常希望为0.001~2%质量，优选为0.011%质量，特别优选为0.1~0.5%质量。对本发明的外用制剂总量中的类固醇、苯曱酸酯类局麻剂、羟基羧酸的混合量的相对比例没有特别限定，特别是从类固醇的经时稳定性的角度考虑，以类固醇为l时，苯甲酸酯类局麻剂优选为0.014000，更优选为0.1~400，特别优选为0.2100;羟基羧酸优选为0.001-2000，更优选为0.02~200，特别优选为0.250。在本发明中，对外用制剂的剂型没有特别限定，例如可以是含有水的外用制剂等谋求类固醇的稳定性的剂型，具体例子有液体制剂、霜剂、凝胶剂、软膏剂、贴剂等。本发明中，从制剂的使用感方面考虑，特别优选液体制剂、霜剂或凝胶剂。推测本发明的外用制剂中类固醇的稳定性主要源自抑制类固醇、特别是酯系类固醇的水解。因此，在本发明的外用制剂的适合实施方案中，相对于外用制剂总量，水的含量优选0.1~99%质量、更优选595%质量、特别优选10~90%质量。在本发明中，外用制剂的pH通常为38，优选为47的范围内。例如已知醋酸地塞米松在外用制剂的pH低于3或高于8时会不稳定。从稳定性的角度考虑，对醋酸地塞米松而言更优选的pH为56.5。另外，当外用制剂的pH低于3或高于8时，有时会对皮肤产生刺激。本发明的外用制剂中，可以进一步混合抗组胺药。抗组胺药是具有止痒作用的公知成分，通过向本发明的外用制剂中混合抗组胺药，可得到速效性的止痒作用。抗^L胺药的具体例子有盐酸苯海拉明、苯海拉明、朴尔敏、盐酸异西喷地等，但并不限于这些。上述抗组胺药可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。本发明中特别优选苯海拉明、盐酸苯海拉明。在本发明中，对外用制剂总量中的抗组胺药的混合量没有特别限定，从止痒作用的角度考虑，通常希望为0.14%质量，优选为0.5~3%质量，特别优选为0.75~2%质量。本发明的外用制剂中，可以进一步混合低级醇。通过向本发明的外用制剂中混合低级醇，提高了类固醇的皮肤渗透性。另外，利用气化热使低级醇挥散，同时赋予冷却感。低级醇的例子有乙醇、正丙醇、异丙醇等，本发明中优选乙醇和异丙醇。对低级醇的混合量没有特别限定，通常为0.1~70%质量，优选为560%质量，特别优选为1050°/。质量。若低级醇的混合量为0.1%质量以下，则无法给予皮肤充分的冷却感；若多于70%质量，则对皮肤的刺激性有时会变强。在本发明的外用制剂中，可以进一步含有除类固醇、抗组胺药、苯曱酸酯类局麻剂以外的有效成分、保湿剂、保存剂、稳定化剂和润湿剂等。作为除类固醇、抗组胺药、苯曱酸酯类局麻剂以外的有效成分，可以列举出甘草酸的钾盐或4安盐等抗炎药；抗坏血酸或抗坏血酸衍生物等美白剂等。保湿剂的例子有纤维素衫于生物类、黄原胶、羧曱基纤维素钠、果胶、透明质酸、海藻酸钠、鹿角菜胶等。保存剂的例子有对羟基苯曱酸酯类、苯扎氯铵等。稳定化剂的例子有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基曱苯、丁基羟基茴香醚、依地酸等。润湿剂的例子有丙二醇、1,3-丁二醇、异丙二醇、聚乙二醇等多元醇。本发明的外用制剂可以按照本领域技术人员所公知的方法容易地进行制备。例如，当制备液体制剂作为外用制剂时，通过将各成分分别溶解在适当的溶剂中后混合，即可制备本发明的外用制剂。本发明的外用制剂用于类固醇或类固醇和抗组胺药所适用的疾病或症状，例如用于出现发痒、发红等诸症状的皮肤疾病部位的治疗和症状緩解。使用时将适量的本发明的外用制剂涂在患处。实施例以下使用实施例来详细说明本发明，但本发明并不受限于此。〔实施例1〕将0.025g醋酸地塞米松和0.5g利多卡因加入到45g乙醇中溶解，制成乙醇溶液。接着，将2g盐酸苯海拉明和0.25g枸橼酸加入到30g纯净水中搅拌，制成水溶液。之后，将上述水溶液和乙醇溶液混合，加入纯净水使总量为IOOmL，得到实施例l的液体制剂(pH6.0)。〔比较例1〕制备在实施例1的制剂中没有混合利多卡因的乙醇溶液，并和按照与实施例l相同的方法制备的水溶液混合，搅拌。之后添加枸橼酸钠使pH为6.0。向该溶液中加入纯净水使总量为IOOmL,得到比较例l的液体制剂。〔比较例2〕制备在实施例l的制剂中加入磷酸以代替枸橼酸的水溶液，并和按照与实施例l相同的方法得到的乙醇溶液混合。向混合液中加入磷酸氢二钠使pH为6.0。向该溶液中加入纯净水使总量为IOOmL，得到比较例2的液体制剂。〔试验例1〕测定实施例1、比较例l和比较例2的样品在刚刚制备后和60。C下保存2周后的pH。另外，通过利用HPLC分离、测定在样品刚刚制备后和6(TC下保存2周后的醋酸地塞米松的含量，算出60°C下保存2周后的醋酸地塞米松的残留率。结果如表l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在实施例1、不含苯曱酸酯类局麻剂一利多卡因的比较例1和不含作为羟基羧酸一枸橼酸的比较例2中，6(TC下保存2周后的pH与各制剂刚刚制备后的pH相同。就6(TC下保存2周后的醋酸地塞米松的残留率(60°C下保存2周后的含量/刚刚制备后的含量xIOO)而言，比较例l和比较例2中低于90%,而实施例1中为约95%，醋酸地塞米松的稳定性显著提高。另外，实施例l的制剂具有速干性，显示良好的使用感。〔买施例2〕将0.025g醋酸地塞米松和0.5g利多卡因加入到45g乙醇中溶解，制成乙醇溶液。接着，将2g盐酸苯海拉明和0.32g苹果酸加入到30g纯净水中搅拌，制成水溶'液。之后将水溶液和乙醇溶液混合，加入纯净水使总量为IOOmL，得到实施例2的液体制剂(pH6.06)。在60"下保存10天后pH为6.09。醋酸地塞米松的残留率(60。C下保存10天后的含量/刚刚制备后的含量xl00)为96.6。/。，醋酸地塞米松的稳定性显著提高。应说明的是，在醋酸地塞米松的含量测定中，与试验例l同样使用HPLC。〔制备例1〕c液体制剂)醋酸地塞米+>盐酸苯海拉明利多卡因1-薄荷醇0.025%w/v2.0%w/v0.5%w/v3.0%w/v2.0%w/v0.3%w/v30%w/v适量总计100mL将醋酸地塞米松、l-薄荷醇、dl-樟脑和利多卡因加入到乙醇中溶解，制成乙醇溶液。另外，将盐酸苯海拉明和枸橼酸加入到純净水中搅拌，制成水溶液。之后，将上述水溶液和乙醇溶液混合，得到外用液体制剂。〔制备例2〕(液体制剂)醋酸泼尼+>龙利多卡因枸橼酸乙醇0.5%w/v0.5%w/v0.3%w/v30%w/v纯净水_适量总计100mL将醋酸泼尼松龙和利多卡因加入到乙醇中溶解，制成乙醇溶液。将枸橼酸加入到纯净水中搅拌，制成水溶液。之后，将上述水溶液和乙醇溶液混合，得到外用液体制剂。〔制备例3〕(凝胶剂)醋酸氢化可的松0.5%质量盐酸苯海拉明1.0%质量利多卡因0.5%质量枸橼酸0.3%质量乙醇30%质量聚羧乙烯1.2%质量二异丙醇胺适量(调节pH)纯净水适量总计100g将盐酸苯海拉明、枸橼酸溶解在水中，之后加入聚羧乙烯，制成凝胶相。使用另外的容器，将醋酸氢化可的松、利多卡因溶解在乙醇中，制成乙醇相。将凝胶相和乙醇相混合，加入二异丙醇胺，调节pH至6，得到外用凝胶剂。〔制备例4〕(液体制剂)醋酸地塞米松盐酸地布卡因利多卡因枸橼酸异丙醇纯净水_0.025%w/v0.5%w/v0.5%w/v0.3%w/v30%w/v适量总计100mL将醋酸地塞米松和利多卡因加入到异丙醇中溶解，制成异丙醇溶液。另外，将盐酸地布卡因和枸橼酸加入到纯净水中搅拌，制成水溶液。之后，将上述水溶液和异丙醇溶液混合，得到外用液体制剂。〔制备例5〕(液体制剂)醋酸地塞米松盐酸苯海拉明利多卡因枸橼酸丙二醇聚乙二醇400纯净水_0.025%w/v2.0%w/v0.5%w/v0.3%w/v5.0%w/v10%w/v适量总计100mL向丙二醇和聚乙二醇400的混合液中加入醋酸地塞米松和利多卡因，加热溶解，制成多元醇溶液。另外，将盐酸苯海拉明和枸橼酸加入到纯净水中搅拌，制成水溶液。混合，得到外用液体制剂。之后，将上述水溶液和多元醇溶液〔制备例6〕(霜剂)戊酸倍他米松0.012%质量盐酸苯海拉明2.0%质量盐酸利多卡因0.5%质量枸橼酸0.1%质量枸橼酸钠适量(调节pH)己二酸二异丙酯3.0%质量中链脂肪酸三甘油酯10.0%质量吐温205.0%质量吐温602.0%质量'丙二醇10.0%质量1，3-丁二醇5.0%质量聚乙二醇40010%质量纯净水_^ii_总计100g向中链脂肪酸三甘油酯中加入戊酸倍他米松、己二酸二异丙酯、吐温20、吐温60，加热至75。C，溶解。接下来，将盐酸苯海拉明、盐酸利多卡因、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇400和枸橼酸溶解在水中，搅拌该水溶液和之前的溶解液直至均匀乳化，之后加入枸橼酸钠，调节pH至5.5，得到外用霜剂。产业实用性本发明提供在含有类固醇的外用制剂中、使类固醇的经时稳定性得到改善、使用感良好的外用制剂，本发明可用于医药领域等。权利要求1.外用制剂，该外用制剂是在含有类固醇的外用制剂中进一步含有苯甲酸酯类局麻剂和羟基羧酸。2.权利要求l的外用制剂，其中类固醇为酯系类固醇。3.权利要求1或2的外用制剂，其中类固醇为醋酸地塞米松。4.权利要求13中任一项的外用制剂，其中苯曱酸酯类局麻剂为利多卡因。5.权利要求14中任一项的外用制剂，其中羟基羧酸为枸橼酸或苹果酸。6.权利要求15中任一项的外用制剂，其中进一步含有抗组胺药。7.权利要求6的外用制剂，其中抗组胺药为盐酸苯海拉明。8.权利要求17中任一项的外用制剂，其中进一步含有低级醇。9.权利要求18中任一项的外用制剂，该外用制剂为液体制剂、霜剂或凝胶剂。全文摘要通过在含有类固醇的外用制剂中进一步含有苯甲酸酯类局麻剂和羟基羧酸，提供使类固醇的经时稳定性得到改善、使用感良好的外用制剂。文档编号A61K47/10GK101340916SQ20068004776公开日2009年1月7日申请日期2006年12月21日优先权日2005年12月22日发明者竹前和久申请人:兴和株式会社