专利名称：治疗骨质疏松的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于新的西药复方。
背景技术：
1.维生素K与骨质疏松 首次揭示维生素K与骨代谢有关是在20世纪70年代中期，目前研究得知维生素K与骨质疏松的关系十分密切，虽然其确切的机制还不清楚，但可以肯定的是认为与骨代谢有着密切的关系，主要在以下方面影响骨代谢 1)参与维生素K依赖性骨蛋白，主要是骨钙素蛋白的羧化，骨钙素是骨组织中的一种特异性非胶原蛋白，由成骨细胞合成并分泌于骨基质中，可以促进骨矿化。骨钙素分子中有3个γ-羧基谷氨酸残基，是其与Ca2+结合不可缺少的结构，若使γ-羧基谷氨酸残基还原为谷氨酸后，骨钙素便失去与Ca2+的结合能力。维生素K是谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，可参与骨钙素中谷氨酸的γ-位羧基化，从而促进骨矿盐沉积，并最终促进骨形成。可见γ-羧基谷氨酸残基是骨钙素中促进骨钙盐沉积不可缺少的结构。
2)抑制骨吸收激活因子来抑制骨吸收，维生素K可以抑制骨细胞活性从而抑制骨吸收。
3)影响骨代谢，维生素K可以通过降低尿钙的排出而影响骨代谢，肾脏中的肾钙素也是一种γ-羧基谷氨酸蛋白，其谷氨酸残基γ-羧基羧基化也需要维生素K的参与，因此维生素可以间接的影响尿钙的排出。
维生素K与骨质疏松的关系密切，目前的诸多研究资料证明，维生素K具有良好的预防骨质疏松的作用，但治疗作用不是很明显。而且大剂量使用可能损害肝功能以及有促进血液凝固的隐患。提示其可以联合其它药物应用于骨质疏松的预防和治疗。
2.雷尼酸锶与骨质疏松 雷尼酸锶(Strontium Ranelate)是由法国制药公司Servier研制的新一代抗骨质疏松药物，具有刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收的双重功能。雷尼酸锶是由两个稳定的锶原子和一分子的雷尼酸组成。其中锶离子参与骨的钙化，是由于锶对于骨骼来说是其活性成分，锶和钙类似，在肠道吸收，结合在骨中，没有结合的锶则通过肾脏和粪便排出体外。雷尼酸是强极性的有机酸，无药理活性，但能与二价锶离子形成稳定的螯合物，可以作为载体使药物能够口服。
雷尼酸锶作为一种新型的骨质疏松治疗药物效果好、副作用少、用药方便简单，适合骨质疏松患者长期用药。但目前研究表明其生物利用度随着剂量的增加而减少，人口服2g雷尼酸锶，锶的口服生物利用度为27％；胃肠道吸收表现为低剂量(少于1g)为主动吸收，高剂量未饱和时为被动吸收。而目前市售的雷尼酸锶制剂均是2g的规格，其生物利用度很低。
3.骨质疏松症 骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。骨质疏松症可分为原发性和继发性两类，其中原发性骨质疏松症占骨质疏松症的95％左右。原发性骨质疏松又可分为2种亚型，即I型和II型。I型又称绝经后骨质疏松症，II型为老年性骨质疏松症。
继发性骨质疏松症是由于其他疾病或药物引起。骨的强度和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收和来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病原因，骨吸收如果超过了骨形成，就会出现骨量丢失，继发而成骨质疏松。
骨质疏松症好发于老年，发生时与多种因素有关，但主要因素骨代谢局部调节因子调控机制障碍，有内分泌紊乱、钙摄入减少等。
发明内容
我们经过实验研究发现将维生素K与雷尼酸锶联合应用于治疗骨质疏松，不仅可以克服两者单用时的弊端，而且可以相互增强疗效。将维生素K和雷尼酸锶联合应用，两药在用量上可大大降低，但同样取得了满意疗效，而同时药物的不良反应也得到了有效降低。雷尼酸锶可以增强维生素K的治疗作用，虽然其确切的药理、药效学机制我们还没有研究很清楚，但其两者联用的确切疗效还是十分令人满意。
本发明提供一种维生素K与雷尼酸锶的复方制剂，该复方制剂用于骨质疏松的治疗，特别是应用于女性绝经后的骨质疏松病的治疗。其中维生素K包括维生素K1(2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮的反式和顺式异构体)、维生素K2、维生素K3(又叫亚硫酸氢钠甲萘醌或亚硫酸烟酰胺甲萘醌)、维生素K4(又叫醋酸甲萘氢醌、化学名叫2-甲基-1，4-萘二酚双醋酸酯)以及维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K8、维生素K9、维生素K10；其中优选维生素K1、维生素K2、维生素K3和维生素K4。
本发明将维生素K与雷尼酸锶的复方制备成适合的剂型，包括颗粒剂、片剂、胶囊、滴丸和口服液。
具体实施例方式 实施例1 维生素K1与雷尼酸锶的复方对骨质疏松维甲酸造模大鼠的影响 1.实验方法 选用6月龄的雌性SD大白鼠50只，体重在180～220g之间，来源于鲁南制药集团实验动物中心，随机分为5组 空白对照组；10只，1％羧甲基纤维素钠生理盐水2ml灌胃，每天1次。
维甲酸诱导的骨质疏松症模型组；10只，用1％羧甲基纤维素钠溶液加入维甲酸配成4％的维甲酸混悬液2ml灌胃，每天1次。
维生素K1与雷尼酸锶联合用药组；10只，如上造模法，用1％羧甲基纤维素钠溶液加入维生素K1和雷尼酸锶配成溶液，按维生素K14mg/kg+雷尼酸锶200mg/kg给药，每天1次。
维生素K1治疗组；10只，如上造模法，用1％羧甲基纤维素钠溶液加入维生素K配成溶液，按维生素K14mg/kg给药，每天1次。
雷尼酸锶治疗组；10只，如上造模法，用1％羧甲基纤维素钠溶液加入雷尼酸锶配成溶液，按雷尼酸锶200mg/kg给药，每天1次。
各组动物均在25℃左右环境中饲养1个月，自由饮水，摄食。
2.实验结果的处理和观察指标 骨密度(BMD)；实验1个月后，将各组大鼠麻醉，用双能x射线骨密度仪测定各组大鼠全身骨密度。
大鼠骨重量系数；处死大鼠取双侧股骨，剔除肌肉及软组织后，用电子天秤称量骨湿重，用骨湿重除以体重，得骨湿重系数。然后将骨放入烤箱内，120℃烘烤6小时，然后称量其干重，同样方法计算骨干重系数。
血清钙、磷含量测定；于实验结束后，用水和氯醛麻醉大鼠，采用颈动脉导管引流取血清备用，分离出血清待测，其中血钙测定采用甲基百里酚蓝(MTB)法，血磷测定采用钼酸法，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。
血清碱性磷酸酶含量测定；用对硝基苯磷酸二钠法，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。
尿羟脯氨酸/尿肌酐比值测定；于实验结束后前一周，用代谢笼接各实验大鼠尿，尿羟脯氨酸的测定采用改良氯胺T氧化法测定，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。
3.实验数据及分析 表1实验对大鼠骨密度和骨重量系数的影响
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01。
&与维生素K1组比较p＜0.05，&&与维生素K1组比较p＜0.01. #与雷尼酸锶组比较p＜0.05，##与雷尼酸锶组比较p＜0.01. 表2实验对大鼠血清钙、磷、碱性磷酸酶含量及尿羟脯氨酸/尿肌酐比值的影响
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01. &与维生素K1组比较p＜0.05，&&与维生素K1组比较p＜0.01. #与雷尼酸锶组比较p＜0.05，##与雷尼酸锶组比较p＜0.01. 实施例2 维生素K3与雷尼酸锶复方对去势骨质疏松造模大鼠的影响 1.实验材料和方法 1)实验动物和造模方法 6月龄雌性未育SD大鼠50只(由鲁南制药集团实验动物中心提供，SPF级)。
造模方法首先大鼠用100g/L水合氯醛，按300mg/kg腹腔注射麻醉，由腹正中切口，钝性分离腹肌肌膜后进腹，找到卵巢，丝线结扎将之摘除，缝合切口，术后1周拆线。
2)分组 模型对照组；10只，麻醉方法、手术路径同上造模方法，切除卵巢，术后一周灌胃给予生理盐水，每两天一次，连续3个月。
联合低剂量组；10只，如上述造模方法，切除卵巢。术后一周后灌胃给予维生素K32mg/kg+雷尼酸锶200mg/kg，每两天一次，连续3个月。
联合高剂量组；10只，如上述造模方法，切除卵巢。术后一周后灌胃给予维生素K36mg/kg+雷尼酸锶600mg/kg，每两天一次，连续3个月。
维生素K3组；10只，如上述造模方法，切除卵巢。术后一周后灌胃给予维生素K36mg/kg，每两天一次，连续3个月。
雷尼酸锶组；10只，如上述造模方法，切除卵巢。术后一周后灌胃给予雷尼酸锶600mg/kg，每两天一次，连续3个月。
术后及给药期间同一条件下分笼喂养，不限饲料及水。术后3个月实验观察期。
3)实验结果的指标观察 同实施例1。
2.各组实验数据及分析 表1对实验大鼠骨密度和骨重量系数的影响
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01. &与维生素K3组比较p＜0.05，&&与维生素K3组比较p＜0.01. #与雷尼酸锶组比较p＜0.05，##与雷尼酸锶组比较p＜0.01. 表2对实验大鼠大鼠血清钙、磷、碱性磷酸酶含量及尿羟脯氨酸/尿肌酐比值的影响
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01. &与维生素K3组比较p＜0.05，&&与维生素K3组比较p＜0.01. #与雷尼酸锶组比较p＜0.05，##与雷尼酸锶组比较p＜0.01. 实施例3 雷尼酸锶和维生素K颗粒剂的制备 雷尼酸锶1000g 维生素K26g 甘露醇 2000g 玉米淀粉2000g 蔗糖8000g 羧甲基纤维素钠 800g 10％淀粉浆 适量 制备工艺 将处方中的雷尼酸锶、维生素K2、甘露醇、玉米淀粉、蔗糖、羧甲基纤维素钠分别过100目筛，按处方量称取，混匀、加10％淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置80℃左右干燥后于12目筛整粒，分装即可。
实施例4 雷尼酸锶和维生素K混悬颗粒剂的制备 雷尼酸锶 1000g 维生素K2 6g 羧甲基纤维素钠 550g 西黄蓍胶 500g 蔗糖 8000g 枸橼酸钠 700g 10％淀粉浆 适量 制备工艺 将处方中的雷尼酸锶、维生素K2、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶、蔗糖、枸橼酸钠、分别过100目筛，按处方量称取，混匀、加10％淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置80℃左右干燥后用12目筛整粒，分装即可。
实施例5 雷尼酸锶和维生素K片剂的制备 雷尼酸锶 300g 维生素K1 1g 低取代羟丙基纤维素16g 蔗糖 40g 羧甲基纤维素钠80g 硬脂酸镁 3g 10％淀粉浆适量 制备工艺 将雷尼酸锶、维生素K1、低取代羟丙基纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素钠混合均匀，加10％淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置80℃左右干燥后于12目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例6 雷尼酸锶和维生素K4胶囊的制备 雷尼酸锶300g 维生素K11g 预胶化淀粉 150g 微晶纤维素 40g 羧甲基纤维素钠 8g 10％淀粉浆 适量 制备工艺 将雷尼酸锶、维生素K4、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀，加10％淀粉浆制成软材，以14 筛制粒后，置80℃左右干燥后于12目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例7 雷尼酸锶和维生素K滴丸的制备 雷尼酸锶 300g 维生素K1 1g 聚乙二醇6000 1500g 制备工艺 取聚乙二醇6000加热融化，然后加入雷尼酸锶和维生素K4，不断搅拌使其全部熔融，趁热过滤至贮液瓶中，并保温，用滴管滴制，滴速80滴/分，滴入含有42％煤油的液体石蜡(外层冰水浴冷却)冷却液中，冷却成丸，以液体石蜡洗丸，至无煤油味，即得。
实施例8 雷尼酸锶和维生素K口服液的制备 雷尼酸锶300g 维生素K31g 甘油1500g 蔗糖1000g 羧甲基纤维素钠 50g 苯甲酸钠15g 加水至10000ml 制备工艺 将雷尼酸锶、维生素K3、甘油、蔗糖、羧甲基纤维素钠、先溶于处方量60％的水中，溶解后，加入苯甲酸钠并加水至全量，搅拌均匀。罐封，灭菌即得。
权利要求
1.一种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于含有维生素K和雷尼酸锶。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于维生素K是维生素K1、维生素K2、维生素K3、维生素K4、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K8、维生素K9或维生素K10。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述的维生素K是维生素K1、维生素K2、维生素K3或维生素K4。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它是口服固体制剂或口服液体制剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于所述的口服固体制剂是颗粒剂、片剂、胶囊或滴丸。
6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于所述的口服液体制剂是口服液。
全文摘要
本发明提供一种维生素K和雷尼酸锶复方制剂，用于骨质疏松的治疗，将其制备成适合的剂型，包括颗粒剂、片剂、胶囊、滴丸和口服液。维生素K和雷尼酸锶复方制剂不仅疗效显著，且可以减少使用剂量，同时药物的不良反应也得到了有效降低。虽然其确切的药理、药效学机制还不很清楚，但其确切的疗效还是令人满意。
文档编号A61K9/10GK101229154SQ20071000254
公开日2008年7月30日 申请日期2007年1月26日 优先权日2007年1月26日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司