专利名称：：一种双唑泰泡腾片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药品，特别涉及的是一种双唑泰泡腾片及其制备工艺。
背景技术：
：双唑泰是一种妇科常用非处方药品，属于药典产品。双唑泰是治疗阴道炎的综合性药物，其中的甲硝唑是治疗滴虫性阴道炎的首选药物；克霉唑为广谱抗真菌药，对念珠菌性阴道炎疗效最好；醋酸氯已定为广谱杀菌剂，对细菌性阴道炎、混合性阴道炎疗效好。上述三种主药合用具有协同作用，因此双唑泰对于阴道炎治疗效果比其它单一用药效果更好。我国专利先后授予了多项双唑泰制剂的专利权，例如已授予专利权的双唑泰膏、双唑泰泡腾片及其制备方法、双唑泰制剂及其制备方法等。已公开的各种药物制剂组份有各自不同的药效及特点，在市场上广泛使用。由市场反馈信息知双唑泰泡腾片的使用较为广泛，但其药效欠佳，因此申请人对双唑泰泡腾片分析发现在市场上广泛销售使用的双唑泰泡腾片药物制剂组份均为94113652.3号专利公开的内容。进一步研究表明94113652.3号专利的组份具有明显的不足:当双唑泰泡腾片在患处起效时，该组份中的枸椽酸、硼酸、碳酸钠发生反应生成枸橼酸钠或硼酸钠，从而降低醋酸氯己定的药物疗效，特别是对细菌性和混合性感染的疗效大幅降低，使三药合用的协同作用明显降低。另外，94113652.3号专利公开的制剂组份影响醋酸氯己定的含量测定，按照国家标准YBH30862005的含量测定方法测定醋酸氯己定不合格。公知的双唑泰泡腾片还存在稳定性缺陷，即随着储存时间的延长，其发泡量逐渐下降，直至不合格，从而导致患者在药物有效期内使用时，储存时间越长其药效是逐渐降低的，患者并不知情，易使患者治疗疾病产生误区。
发明内容本发明的目的是，提供一种双唑泰泡腾片及其制备工艺，它能够解决已有技术的不足，使醋酸氯己定的药效正常发挥，能使三药合用产生协同作用，使治愈率及有效率大幅提高，而且不影响双唑泰泡腾片中的醋酸氯己定的含量测定，同时发泡量高，在储存期内质量稳定，不影响药效。本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种双唑泰泡腾片，每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氢钠0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羟丙纤维素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二垸基硫酸钠0.01—0.02g及聚维酮K30水溶液适量。所述的一种双唑泰泡腾片，每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氢钠0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羟丙纤维素O.Olg、滑石粉O.Olg、十二烷基硫酸钠0.012g及聚维酮K30水溶液适量。所述的一种双唑泰泡腾片，每片含下述组份甲硝唑0.2§、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氢钠0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羟丙纤维素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。所述的一种双唑泰泡腾片，每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氢钠0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羟丙纤维素O.Olg、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。所述的一种双唑泰泡腾片，酒石酸、富马酸及碳酸氢钠的重量比为1:8.7:10.3。所述的一种双唑泰泡腾片的制备工艺，包括以下工艺步骤(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它辅料分别粉碎，过80目筛备用；(2)按配比量称取各种原辅料；(3)配制15。/。的聚维酮K30水溶液；(4)将甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、羟丙纤维素、淀粉、糊精混合均匀，加入15。/。的聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒，得到颗粒l;(5)将醋酸氯己定、酒石酸、富马酸混合均匀，加入15%聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒制得颗粒2;(6)将滑石粉、十二垸基硫酸钠与颗粒l、2混合均匀；(7)测定颗粒含量，依据颗粒含量确定片重进行压片。本发明的优点之一是:使双唑泰泡腾片在治疗单纯性真菌、细菌、滴虫感染性阴道炎及混合感染疾病时，能够产生极好的协同作用，其中富马酸、酒石酸及碳酸氢钠的泡腾剂组合对醋酸氯己定的药效无任何影响，其杀菌效果明显优于公知技术效果。验证试验如下为了验证泡腾剂对醋酸氯己定药物疗效的影响，我们进行了抑杀菌试验。分别配制三种供试液0.15%的醋酸氯己定水溶液；按本发明泡腾剂(酒石酸、富马酸、碳酸氢钠)的组份配制0.15%的醋酸氯己定溶液；按专利94113652.3泡腾剂(枸橼酸、硼酸、碳酸氢钠)的配比配制0.15%的醋酸氯己定溶液。取金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌24小时新鲜培养物，用以生理盐水溶液洗脱制成试验浓度的菌悬液备用。将菌悬液与有机干扰物按1:l混匀，置19一21。C水浴中5min。取菌液lml加入含药液的试管中，作用至预定时间，吸取0.5ml菌药混合液加入4.5ml中和剂中，混匀。取混合样液l.Oml作倾注普通营养琼脂培养基培养计数，计算杀菌率。试验结果表明，按本发明泡腾剂配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(见表2)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌分别作用5分钟，平均杀菌率均>90%，与0.15%的醋酸氯己定水溶液(见表1)的平均杀菌率无明显差别；按专利94113652.3所述泡腾剂配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(见表3)平均杀菌率仅为60%左右，明显低于0.15%的醋酸氯己定水溶液的平均杀菌率。由此可见公知的双唑泰泡腾片制剂处方用硼酸、枸橼酸和碳酸钠作泡腾剂影响其有效成分醋酸氯己定的杀菌效果，而采用本发明所述的酒石酸、富马酸和碳酸氢钠作为泡腾剂不影响醋酸氯己定的杀菌效果。表l0.15%的醋酸氯己定水溶液抑杀菌试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3按专利CN1038557C泡腾剂配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明泡腾片组份中的富马酸酸性较弱，酒石酸酸性较强，因此富马酸与碳酸氢钠反应和缓，酒石酸与碳酸氢钠反应剧烈，在该配比下两种有机酸与碳酸氢钠反应发出的气泡多而持久，形成的泡沬丰富，使药物均匀分布在大量泡沫中，药物与患处接触充分且时间长，以发挥更好的药效。本发明的优点之二在于本发明制剂组份不影响醋酸氯己定的含量测定，按照YBH30862005含量测定项下方法检测，醋酸氯己定含量合格。为此，按照YBH30862005方法做了醋酸氯己定的回收率试验，其结果见下表-表4醋酸氯己定回收率试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，以枸橼酸、硼酸及碳酸钠作为泡腾剂影响醋酸氯己定的含量测定，本发明的泡腾剂(富马酸、酒石酸及碳酸氢钠)不影响醋酸氯己定的含量测定。本发明还具有发泡量不低于18ml的优点，从而保证了本发明药品质量的长期稳定。按本发明制备方法制备的三批双唑泰阴道泡腾片测定结果见表5。表5双唑泰阴道泡腾片的测定结果项目030901030902030903性状白色片，表面有轻微的隐斑白色片,表面有轻微的隐斑白色片,表面有轻微的隐斑酸度4.44.34.3发泡量(ml)18.220.218.5入s甲硝唑3A克霉唑(%)醋酸氯己定99.6599.6598.5299.2999.9098.3199.2899.1198.97由表5可知，按本发明所述制得双唑泰阴道泡腾片，按国家药品标准YBH30862005测定其各项指标均合格，而且发泡量较高，不低于18ml。本发明药品经过6个月的加速试验及24个月的长期试验表明，其性状、酸度、发泡量、甲硝唑、克霉唑及醋酸氯己定的含量等指标均无明显变化，在有效期(2年)内不产生发泡量逐渐下降，进而影响药效的现象。将本发明提供的双唑泰阴道泡腾片委托山东省新药药理研究中心以健康新西兰兔进行刺激性试验。试验结果表明双唑泰阴道泡腾片对新西兰兔阴道无明显刺激作用。本发明药品在有效期的最后6个月经过患者使用后表明滴虫性症状患者用药后的有效率为100%，症状全部消失的为93.3%;霉菌性症状患者用药后的有效率为96%，症状全部消失的为89.5%;细菌性症状患者用药后的有效率为96%，症状全部消失的为72%;混合性症状的患者用药后的有效率为94.4%，症状全部消失的61.8%。上述数据表明，本发明药品的疗效显著，本发明药效明显高于公知技术，并表明在有效期内使用对疗效没有任何影响。具体实施方式本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氢钠0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羟丙纤维素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二烷基硫酸钠0.01—0.02g及聚维酮K30水溶液适量。所述的酒石酸、富马酸及碳酸氢钠的重量比为1:8.7:10.3。实施例1本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氢钠0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羟丙纤维素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸钠0.012g及聚维酮K30水溶液适量。实施例2本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0,122g、酒石酸0.014g、碳酸氢钠(X144g、淀粉0.03g、糊精0.005、羟丙纤维素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。实施例3本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氢钠0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羟丙纤维素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。实施例4本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.109g、酒石酸0.0125g、碳酸氢钠0.129g、淀粉0.02g、糊精0.003g、羟丙纤维素0.007g、滑石粉O.Olg、十二垸基硫酸钠O.Olg及聚维酮K30水溶液适量。实施例5本发明药品每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.148g、酒石酸0.017g、碳酸氢钠0.175g、淀粉0.04g、糊精0.007g、羟丙纤维素0.013g、滑石粉0.017g、十二烷基硫酸钠0.02g及聚维酮K30水溶液适量。本发明上述药品可按以下工艺步骤制作-(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它辅料分别粉碎，过80目筛备用；(2)按配比量称取各种原辅料；(3)配制15y。的聚维酮K30水溶液；(4)将甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、羟丙纤维素、淀粉、糊精混合均匀，加入15。/。的聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒，得到颗粒l;(5)将醋酸氯己定、酒石酸、富马酸混合均匀，加入15%聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒制得颗粒2;(6)将滑石粉、十二烷基硫酸钠与颗粒l、2混合均匀；(7)测定颗粒含量，依据颗粒含量确定片重进行压片。权利要求1、一种双唑泰泡腾片，其特征在于每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氢钠0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羟丙纤维素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸钠0.01-0.02g及聚维酮K30水溶液适量。2、根据权利要求1所述的一种双唑泰泡腾片，其特征在于每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氢钠0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羟丙纤维素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸钠0.012g及聚维酮K30水溶液适量。3、根据权利要求1所述的一种双唑泰泡腾片，其特征在于每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氢钠0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羟丙纤维素0.01g、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。4、根据权利要求1所述的一种双唑泰泡腾片，其特征在于每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氢钠0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羟丙纤维素0.01g、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸钠0.015g及聚维酮K30水溶液适量。5、根据权利要求l、2、3或4任一项所述的一种双唑泰泡腾片，其特征在于酒石酸、富马酸及碳酸氢钠的重量比为1:8.7:10.3。6、权利要求l一5任一项所述的一种双唑泰泡腾片的制备工艺，其特征在于包括以下工艺步骤(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它辅料分别粉碎，过80目筛备用；(2)按配比量称取各种原辅料；(3)配制15n/。的聚维酮K30水溶液；(4)将甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、羟丙纤维素、淀粉、糊精混合均匀，加入15。/。的聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒，得到颗粒l;(5)将醋酸氯己定、酒石酸、富马酸混合均匀，加入15%聚维酮K30水溶液制软材，过18目筛制粒，40—5(TC下烘干后，过14目筛整粒制得颗粒2;(6)将滑石粉、十二烷基硫酸钠与颗粒l、2混合均匀；(7)测定颗粒含量，依据颗粒含量确定片重进行压片。全文摘要本发明公开了一种双唑泰泡腾片及其制备工艺，每片含下述组份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富马酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氢钠0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羟丙纤维素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸钠0.01-0.02g及聚维酮K30水溶液适量。其制备工艺将上述组份混合制得颗粒1和颗粒2，将滑石粉、十二烷基硫酸钠与颗粒1、2混合均匀；测定颗粒含量，依据颗粒含量确定片重进行压片。本发明能够解决已有技术的不足，使醋酸氯己定的药效正常发挥，能使三药合用产生协同作用，使治愈率及有效率大幅提高，同时发泡量高，在储存期内质量稳定，不影响药效。文档编号A61K31/4164GK101152176SQ200710014870公开日2008年4月2日申请日期2007年9月3日优先权日2007年9月3日发明者曼苏申请人:山东龙山制药有限公司