培南衍生物的制作方法

专利名称：：培南衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：碳青霉烯类抗生素，因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对P-内酰胺酶稳定，而备受关注。已应用于临床的有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南由R本盐野义株式会社开发，用于治疗泌尿道感染和呼吸道感染。2005年首次在闩本上市。多尼培南已经获得美国FDA的快速审批待遇，用于治疗医院获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎。其吸入剂正在英国进行I期临床研究，在日本年进行临床前研究，用于囊性纤维化患者的肺部感染其结构式如下多尼培南对革兰氏阴性菌的抗菌活性一般都强于亚胺培南；对革兰氏阳性菌的抗菌性与美洛培南相当或更强，较亚胺培南差，因此寻找新的强效的革兰氏阴性和阳性抗菌活性以及DHP-I抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。
发明内容本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R'代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的116代表羧基保护基;R"和RS分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯；R"代表氢原子、低级烷基或羧基;并且苯环可以进一步被1一2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，低级垸氧羰基，氨基磺酰基，低级浣基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或低级垸基氨基；RS代表氢原子或低级烷基。优选的化合物为其中，W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的W代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、节基、对硝基节基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自烷酰氧垸基酯、烷氧基酰氧垸基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；112和Fe分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧垸基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W代表氢原子、甲基或羧基；并且苯环可以进一步被1一2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基氨基；RS代表氢原子或甲基。进一歩优选的化合物为其中，R'代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RMt表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基节基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己垸氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W和W分别各自代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、苄基、甲酰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酉旨、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；F^代表甲基或羧基；并且苯环可以进一步被1—2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基氨基；RS代表甲基。本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述"低级烷基"为C"直链或支链的垸基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本发明所述"低级烷氧基"为C"直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述"低级垸氧羰基"为Ci-6直链或支链的垸氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。本发明所述"低级烷基氨基磺酰基"为Cw直链或支链的烷基氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。本发明所述"低级烷基氨基"为Ci-6直链或支链的垸基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊氧基氨基、新戊基氨基、己氧基氨基等。本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、节基、2,4,6-三甲基节基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-1,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l,3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N,N'-二异丙基酰肼等。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、1，l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、1-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼垸基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌啶基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎗、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)2,2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙环庚垸基、(N',N，-二甲氨基亚甲基)、N，N'-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼垸、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2_硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。更进一歩优选的化合物如下化学名称(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下化学名称:(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯院-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下化学名称(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下化学名称(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>木发明化合物反应步骤步骤l中间体l的制备于干燥反应瓶中，原料l和甲醇混合均匀，滴加氯化亚砜溶液，搅拌，冷却，析出白色晶体，过滤，滤饼干燥得中间体l。步骤2中间体2的制备于干燥反应瓶中，将三乙胺溶液加入中间体1的二氯甲烷溶液中，搅拌后加入三乙胺和甲磺酰氯，反应后经水洗、干燥、浓縮，得中间体2。步骤3中间体3的制备于干燥反应瓶中，将无水氯化锌和硼氢化钾投入二噁垸中，室温搅拌，分批加入中间体2，搅拌下缓慢升温至回流反应，再冷至室温，过滤，加盐酸淬灭反应，稀释，提取，水洗，干燥，浓縮，得中间体3。步骤4中间体4的制备于干燥反应瓶中，加入中间体3的硫代乙酸钾溶液溶于DMF中，加热反应再冷至室温，稀释，提取，洗涤，干燥，浓縮，得中间体4。步骤5中间体5的制备将原料2和三苯基膦加到中间体4的THF溶液中，滴加偶氮二甲酸二乙酯，反应完毕后加入甲苯，浓縮，析出固体，过滤，滤液浓缩，剩余物用二氯甲垸溶解，加入盐酸溶液，反应后分出有机相，经水洗、干燥、浓縮，剩余物用乙酸乙酯-环己垸重结晶，得中间体5。步骤6中间体6的制备于干燥反应瓶中，加入中间体5，乙腈，二异丙基乙胺和原料3，搅拌，稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得中间体6。步骤7本发明化合物的制备将中间体6溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲垸溶液，加入三氯化铝的硝基甲烷溶液搅拌，加水析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加入10%林德拉钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除林德拉钯-炭，滤液中加入THF，分层，收集水层，再向THF中加入5%氯化镁溶液，静置，分出水层，重复操作，水相合并，(TC慢慢滴入甲醇，-l(TC搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得本发明化合物。以上反应方程式中的R2、R3、R4、RS代表的基团如前文所述，并且苯环可以进一步被l一2个取代基取代，所述取代基见前文；本发明化合物碳青霉烯母核上的羧基也可以被羧基保护基保护，或者可以成体内易水解的酯，即通式(I)所述的本发明化合物。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酉旨、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-环己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-环己垸基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧垸基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-萄甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基;>甲基酯等。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上、在8-位上等。通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g10g，可以为O.Olg、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖桨剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还提供了新的培南衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的培南衍生物对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本制注射剂时，可以不发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。本发明的培南衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；(2)本发明进行了体内和体外的抗菌试验，表明本发明化合物对PBPS亲和力强，抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；(3)本发明化合物对P-内酰胺酶和DHP-I稳定的，可以单药给药；(4)本发明化合物具有较长的半衰期和抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便；(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过体外及体内抗菌实验进一歩阐述本发明的培南衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的培南衍生物仅具有下列有益效果。实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性供试菌种1、标准菌株金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853。2、临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)20株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)25株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)18株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)12株、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)19株、化脓性链球菌22株、粪肠球菌25株；革兰阴性菌大肠埃希菌18株、奇异变形杆菌20株、肺炎克雷伯菌26株、阴沟肠杆菌25株、费氏柠檬酸杆菌20株、流感嗜血杆菌20株，铜绿假单孢菌20株；供试品化合物1:(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸；化合物2:(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；化合物3:(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；化合物4:(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸；亚胺培南市购；美罗培南市购；多尼培南市购。实验方法琼脂稀释法。实验结果和结论由表1可见，与亚胺培南、美罗培南和多尼培南相比，本发明化合物l一2对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌抗菌活性较亚胺培南、美罗培南和多尼培南好或相当，化合物3—4对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌抗菌活性较亚胺培南、美罗培南和多尼培南好或相当，对铜绿假单孢菌抗菌活性略差。表1本发明化合物对标准菌株的抗菌活性—抗菌活性MIC卯(叱/ml)—<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表2可见，本发明化合物1一4对临床分离的革兰阳性菌株有很好的抗菌活性，比亚胺培南、美罗培南和多尼配南的抗菌活性略强或相当。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性南南南1234培培培物物物物胺罗尼合合合合亚美多化化化化表3本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由表3可见，本发明化合物1一2对临床分离的革兰阴性菌株具有很好的抗菌活性，比亚胺培南、美罗培南和多尼培南的抗菌活性略强或相当，化合物3—4对铜绿假单孢菌除外的其他革兰阴性菌具有很好的抗菌活性，比亚胺培南、美罗培南和多尼培南的抗菌活性略强或相当。上述实验结果表明，本发明各化合物同最接近的现有技术相比，对革兰阳性菌、阴性菌及其耐药菌和厌氧菌具有强效的抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。实验例2本发明化合物对小鼠的体内抗菌活性供试菌种金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌。供试品化合物1:(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；化合物2:(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(1^-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；化合物3:(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；化合物4:(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6—[(1RH—轻乙基]—4—甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸；亚胺培南市购；美罗培南市购；多尼培南市购；西司他丁市购。实验动物小鼠实验方法全身感染试验，所有给药化合物均与西司他丁联用。菌血症小鼠模型雄性小鼠，体重1822g，腹膜注射菌悬液(5%粘液素)0.5ml。诱发感染60min后，皮下注射单剂量的各供试药物，存活的感染小鼠继续观察7天，用加权概率法计算半数有效量(ED50)。实验结果和结论表4本发明化合物对鼠系统性感染的保护作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由表4可见，本发明化合物l一4对小鼠系统性感染的保护作用强于或相当于亚胺培南、美罗培南和多尼培南。表明本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更为优良，可更好的应用于临床。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1(2S,4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯垸盐酸盐的制备于干燥反应瓶中，反式-4-羟基-L-脯氨酸13.1g(100mmol)和甲醇50ml混合均匀，O'C下加入氯化亚砜8ml，滴毕升至室温搅拌20min，再升至40'C搅拌14h，冷却，析出白色晶体，过滤，滤饼干燥得产物13.9g，收率95.6%。实施例2GS,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的制备将(2S,4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯垸盐酸盐7.3g(50mmol)的二氯甲烷溶液50ml冰浴冷至0°C，加入三乙胺8ml，搅拌10min后滴加(Boc)2013g(60mmol)的二氯甲烷溶液50ml，搅拌lh，再加入三乙胺8ml，滴加甲磺酰氯4.0ml(51mmo1)，于8l(TC反应2h。经水洗、干燥、浓縮，得白色固体产物15g，收率92.5%。实施例3(2S,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲醇的制备将无水氯化锌6.8g(50mmol)和硼氢化钾5.4g(100mmol)投入二噁垸100ml中，室温搅拌2h，分批加入(2S，4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷8.1g(22.4mmo1)，搅拌下缓慢升温至回流反应2h.冷至室温，过滤，加5mol/L盐酸10ml淬灭反应，加水100ml稀释，乙酸乙酯100mlx2提取，有机相用饱和盐水洗，干燥，浓縮，得产物13.3g，收率90.1%。实施例4(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇的制备将(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲醇8.9g(30mmo1)和硫代乙酸钾6.9g(60mmol)溶于DMF100ml中，加热至65。C反应10h.冷至室温，加水200ml稀释，乙酸乙酯100mb2提取，有机相用水洗涤，干燥、浓縮，得黄色油状物7.9g，收率95.6%。实施例5(2S,4S)-4-巯基-2-〖N-(叔丁氧幾基)-4-甲基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备将(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)的THF溶液40ml中加入三苯基膦7.8g(30mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺9.0g(33mmo1)，(TC慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酉旨5.4g(30mmo1)，滴毕02'C反应6h，加入甲苯50ml，浓縮后再加入甲苯80ml，析出固体，过滤，滤液浓縮，剩余物用30ml二氯甲烷溶解，加入100ml5mol/L的盐酸溶液，升温至40'C，搅拌反应2h，分出有机相，经水洗、干燥、浓縮，剩余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得白色固体5.8g，收率60.0%。实施例6(2S，4S)-4-巯基-2-N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基1亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备参照实施例5制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯垸-2-甲醇5.5g(20mmo1)，N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺9.0g(33mmo1)，得(28,48)-4-巯基-2-[^(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸5.3g，收率54.6%。实施例7(2S,4S)-4-巯基-2-『N-(叔丁氧羰基V4-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备参照实施例5制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)，N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺10.5g(35mmo1)，得(2S,4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.5g，收率53%。实施例8(2S，4S)-4-巯基-2-N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸的制备参照实施例5制备方法，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmo1)，N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺10.5g(35mmo1)，得(2S,4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.3g，收率51.6%。实施例9(4议,58,68)-34(28,48)-2-1\-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基l硫基-6-I(lR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3，2,01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备于干燥反应瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)的乙腈溶液120ml冷至-10。C以下，加入二异丙基乙胺5ml和(2S,4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸10.7g(22mmol)的乙腈溶液80ml，(TC搅拌15h，反应完毕后，加乙酸乙酯300ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得黄色固体11.3g，收率68.1%。实施例10(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基l硫基-6-I(lR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备参照实施例9制备方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmo1)，(28,43)-4-巯基-2-[^[-(叔丁氧羰基)-3-甲基—苯磺酰胺蜀亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.g(2211111101),得产物10.6g，收率61J%。实施例11(4R，5S，6S)-3-f(2S，4S)-2-N-(叔丁氧幾基)-4-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基l硫基-6-〖aR)-l-羟乙衝-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-13，2,01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备参照实施例9制备方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯l1.9g(20mmo1)，(2S,4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.4g(22mmd)。得产物10.9g，收率63.5%。实施例12(4R,5S，6S)-3-f(2S，4S)-2-『N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-W叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-『3，2，0卜2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备参照实施例9制备方法，投(411,58,63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmo1),(28,48)-4-巯基-2-甲酰[(4-磺酰氨基-恶唑-2-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)B比咯烷11.4g(22mmo1)，得产物10.6g，收率64.8%。实施例13(4R，5S,6S)-3-(2S,4S)-2-4-甲基-苯磺酰胺基l亚甲基-吡咯烷-4-基l硫基-6-[(1!0-1-羟乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-13,2,0卜2-烯-2-羧酸卿本发明化合物l)的制备将(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR:i-l-羟乙基;i-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.3g(10mmol)的50ml二氯甲烷中，加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，于-50。C下滴力nimol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液100ml，-4(TC搅拌2h,加入水200ml，析出固体，过滤，将滤饼溶于400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10y。林德拉钯-炭2g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF150ml，分层，收集水层。再向THF中加入5c/。氯化镁水溶液20ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，Ot:慢慢滴入甲醇30ml，-l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体2.5g，收率49.6%。分子式C22H29N306S2分子量495.61元素分析C,53.20%;H，6.16%;N,8.31%;S,12.77%(计算:C,53.31%;H,5.90%;N，8.48%;S,12.94%)实施例14(4R，5S,6S)-3-〖(2S,4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基1亚甲基-吡咯烷-4-基1硫基-6-〖(111)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物2)的制备具体制备方法参考实施例13，投(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8^(1011111101)，得目标产物2.5g，收率48.1%。分子式C22H29N306S2分子量495.61元素分析C,50.39%;H,5.39%;N,7,65%;S,12.11%(计算:C,50.27%;H,5.18%;N，7.99%;S,12.20%)实施例15(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-4-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-吡咯烷-4-基l硫基-6-(1!^)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-〖3,2,01-2-烯-2-羧酸卿本发明化合物3)的制备具体制备方法参考实施例13，投(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.6§(1011111101)，得目标产物2.7g，收率51.7%。分子式C22H27N308S2分子量525.60元素分析C,50.11%;H,5.35%;N,8.07%;S,12.05%(计算C,50.27%;H，5.18%;N，7.99%;S,12.20%)实施例16(4R,5S，6S)-3-(2S，4S)-2-3-羧基-苯磺酰胺基l亚甲基-吡咯垸-4-基l硫基-6-〖(111)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2，01-2-烯-2-羧酸卿本发明化合物4)的制备具体制备方法参考实施例13，投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环墨[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.6g(10mmo1)，得目标产物2.5g，收率48.1%。分子式C22H27N308S2分子量525.60元素分析C，50.39%;H,5.39%;N,7.65%;S，12.11%(计算C,50.27%;H,5.18%;N,7.99%;S,12.20%)实施例n本发明化合物无菌粉针的制备1、处方化合物14或其衍生物中的任意一种1010000g共制备1000支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例18本发明化合物片剂的制备1、处方化合物14或其衍生物中的任意一种预胶化淀粉低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶硬脂酸镁羧甲淀粉钠共制备1000片2、制备工艺将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物14或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。10000g~量旦里量量旦里旦里旦里s适适逸适^s;适适权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，R1代表羧基，—COOR6或易水解的酯，所述的R6代表羧基保护基；R2和R3分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯；R4代表氢原子、低级烷基或羧基；并且苯环可以进一步被1—2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或低级烷基氨基；R5代表氢原子或低级烷基。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自垸酰氧烷基酯、垸氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环垸氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；112和W分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自垸酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环垸酰氧烷基酯、环垸氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W代表氢原子、甲基或羧基；并且苯环可以进一歩被1---2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基氨基；RS代表氢原子或甲基。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，R'代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的116代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基节基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酉旨、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W和W分别各自代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、苄基、甲酰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酉旨、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己垸氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；114代表甲基或羧基；并且苯环可以进一步被1一2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基氨基；RS代表甲基。4、如权利要求3所述的化合物，选自(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-P比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧小氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-P比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，或(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-P比咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物。5、如权利要求14任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。6、如权利要求14任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为可在生物体内水解成相应羧酸的酯。7、包括权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、如权利要求7所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。9、如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物0.01g10g作为必需的活性成分。10、如权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如说明书中所定义，并且苯环上可被进一步取代；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。文档编号A61K31/407GK101376656SQ200710014859公开日2009年3月4日申请日期2007年8月30日优先权日2007年8月30日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司