专利名称：：一种水溶性药物缓释片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种水溶性药物缓释片剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
。技术背景缓释制剂是指通过适当方法，改善药物在体内的释放、吸收、分布代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用、减少药物不良反应的一类制剂。缓释制剂就是一类具有长效作用，可减少服药次数，平稳释放的新剂型。缓释制剂可发挥药物的最佳治疗效果。近年来，对缓释制剂研究较为活跃,成为国内外医药工业发展较为重要的方向。骨架片(MatrixTablets)是缓释制剂的重要组成，因具有开发周期短，生产工艺简易适于大生产，释药性能好，服用方便等特点，愈来愈被医药行业所重视。近年来，在新型骨架片的制备，最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的研究都有很大进步。缓释制剂释药主要是溶出原理、扩散原理及溶蚀与扩散、溶出结合作用。骨架片主要有三种类型溶蚀性骨架片、不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片，释药机制各不相同。由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关。亲水凝胶遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放。对于水溶性药物的缓控释技术，主要采用蜡质骨架片，离子交换树脂，缓释材料加控释膜包衣，缓释含药层+空白缓释层等办法。由于单一亲水凝胶骨架缓释片初始释药过快，难以阻滞水溶性药物的释放，故较少采用；而单一蜡质骨架缓释片存在释药不完全、易于排片的问题；离子交换树脂，缓释材料加控释膜包衣，都是在制备过程中使用有机溶剂，故成品制剂会产生有机溶剂残留，人体使用安全性方面存在隐忧，而且对环境会造成一定的污染；而缓释含药层+空白缓释层这种方法，工艺复杂，对设备的要求高，必须要由双层压片机进行生产，质量控制难度大，生产成本也比较高。
发明内容要解决的技术问题为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种水溶性药物缓释片剂及其制备方法，该方法以亲水凝胶缓释材料和蜡质缓释材料作为混合骨架，加入水溶性药物，以期改变其溶出快、半衰期短的释药特点，达到缓慢平稳释放的目的。技术方案本发明的技术特征在于其组成和重量百分比包括水溶性药物1~20%，亲水凝胶20~70%，蜡质材料30~50%，余量为填充剂、润滑剂及其它普通片剂常用辅料。所述的水溶性药物为lg药物可以溶解在不到30ml水中。所述的亲水凝胶包括羟丙甲纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、卡波姆(Carb。p。1)、海藻酸钠以及壳聚糖，可选用上述中的一种或多种。所述的蜡质材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料，包括山嵛酸甘油酯(Compritol888ATO)，巴西棕榈蜡，硬脂酸，蜂蜡，氢化植物油，十八醇，十六醇，聚乙二醇单硬脂酸酯，甘油三酯以及甘油硬脂酸酯，可选用上述中的一种或多种。所述的填充剂包括淀粉，乳糖，硫酸钙以及微晶纤维素，可选用上述中的一种或多种。所述的润滑剂包括硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉，可选用上述中的一种或多种。一种制备水溶性药物缓释片剂的方法，其特征在于粉末直接压片工艺适用于粉末状的蜡质材料，具体步骤为1)将水溶性药物、亲水凝胶、粉末状的蜡质材料及填充剂，与适量润滑剂，上述组分均过80目筛；2)按倍加稀释法初混，再过80目筛3次充分混匀；3)将上述粉末投入粉末直接压片机压片即得。一种制备水溶性药物缓释片剂的方法，其特征在于制备工艺采用熔融制粒法适用于不易粉碎至要求细度的蜡质材料，具体步骤为-1)将亲水凝胶、蜡质材料混合，加热至略高于蜡质材料的熔点，使其完全熔融；2)加入水溶性药物搅拌均匀；3)熔融的物料铺开冷凝，固化；4)过16目至20目筛制粒，16目筛整粒，再与适量填充剂及润滑剂混匀；5)将上述颗粒投入普通压片机压片即成。所述的片剂片重为50mg500mg，优选150mg400mg。一种上述方法制备的混合骨架缓释层粉末与速释层制备成双层片的方法，其特征在于1)按照权利要求7或权利要求8的前三步的步骤，制备出缓释层的粉末；2)制备速释层的粉末；3)将得到的两种药物粉末经过两次压片制成双层片，片重400mg。有益效果本发明提出的水溶性药物缓释片剂及其制备方法，是一种混合材料骨架缓释片，混合材料骨架缓释片系将药物与不溶性蜡质材料和亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的。此种混合骨架缓释片既避免了单纯亲水凝胶骨架缓释片初始释药过快，难以控制水溶性药物缓慢释放的缺点，又解决了单纯蜡质骨架缓释片释药不完全、易于排片的问题；与包衣的缓释片或离子交换树脂相比，制备工艺简单，易于工业化推广。尤其在制备过程中不使用有机溶剂，成品制剂不会产生有机溶剂残留，服用更安全，而且对环境友好；而且使用普通压片机即可生产，工艺简单，成本较低。总之，混合骨架片同时结合了亲水凝胶骨架片和腐蚀性骨架片的各自特点，特别适合水溶性药物的缓释片的制备。图1为复方卡托普利双层片10小时内卡托普利的溶出变化具体实施方式现结合实施例对本发明作进一步描述但并不局限于下述的实施例，其中"％"是指"重量％"。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺-将处方量的卡托普利、HPMC-K4M、山嵛酸甘油酯(Compritol888ATO)及乳糖与硬脂酸镁(均过80目筛)，按倍加稀释法初混，再过80目筛3次充分混匀后，粉末直接压片而成，制成每片含卡托普利25mg的缓释片。实施例2实施<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>钊备工艺同实施例l。例3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺同实施例l。溶出度试验对实施例l、实施例2及实施例3片剂进行溶出度试验，于2h、5h及10h分别测定溶出度，得到相应的累积释放百分率(Q2h、Q5h、Q10h)，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺.-地尔硫卓过80目筛，备用。称取处方量的十六醇与HPMC-K4M置水浴中熔融后，加入地尔硫卓搅拌均匀，待冷却，过80目筛，将制得颗粒与乳糖及硬脂酸镁(均过80目筛)，按倍加稀释法初混，再过筛3次充分混匀后，粉末直接压制成片。实施例5'<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺同实施例4。实施例6此实施例涉及双层片的制备，双层片包括混合骨架缓释层和速释层两部分，以卡托普利与氢氯噻嗪为例，其中表1为卡托普利缓释层的组成，表2为氢氯噻嗪速释层的组成。表1卡托普利缓释层的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2氢氯噻嗪速释层的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备工艺:将处方量的卡托普利、HPMC-K4M、山嵛酸甘油酯(Compritol888ATO)及淀粉与硬脂酸镁(均过80目筛)，按倍加稀释法初混，再过80目筛3次充分混匀，备用。将处方量的氢氯噻嗪、交联聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、淀粉及硬脂酸镁(均过80目筛)初混，再过80目筛3次充分混匀，将得到的两种药物粉末经过两次压片制成双层片，片重400mg。图1为所制备双层片10小时内卡托普利的溶出变化。权利要求1.一种水溶性药物缓释片剂，其特征在于其组成和重量百分比包括水溶性药物1～20％，亲水凝胶20～70％，蜡质材料30～50％，余量为填充剂、润滑剂及其它普通片剂常用辅料。2.根据权利要求1所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的水溶性药物为lg药物可以溶解在不到30ml水中。3.根据权利要求1所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的亲水凝胶包括羟丙甲纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、卡波姆(Carb。p。1)、海藻酸钠以及壳聚糖，可选用上述中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的蜡质材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料，包括山嵛酸甘油酯(Compritol888ATO),巴西棕榈蜡，硬脂酸，蜂蜡，氢化植物油，十八醇，十六醇，聚乙二醇单硬脂酸酯，甘油三酯以及甘油硬脂酸酯，可选用上述中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的填充剂包括淀粉，乳糖，硫酸钙以及微晶纤维素，可选用上述中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的润滑剂包括硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉，可选用上述中的一种或多种。7.—种制备权利要求16所述水溶性药物缓释片剂的方法，其特征在于粉末直接压片工艺适用于粉末状的蜡质材料，具体步骤为1)将水溶性药物、亲水凝胶、粉末状的蜡质材料及填充剂，与适量润滑剂，上述组分均过80目筛；2)按倍加稀释法初混，再过80目筛3次充分混匀；3)将上述粉末投入粉末直接压片机压片即得。8.—种制备权利要求1~6所述水溶性药物缓释片剂的方法，其特征在于制备工艺采用熔融制粒法适用于不易粉碎至要求细度的蜡质材料，具体步骤为1)将亲水凝胶、蜡质材料混合，加热至略高于蜡质材料的熔点，使其完全熔融；2)加入水溶性药物搅拌均匀；3)熔融的物料铺开冷凝，固化；4)过16目至20目筛制粒，16目筛整粒，再与适量填充剂及润滑剂混匀；5)将上述颗粒投入普通压片机压片即成。9.根据权利要求1~8所述的水溶性药物缓释片剂，其特征在于所述的片剂片重为50mg500mg，优选150mg400mg。10.—种利用权利要求7或8制备的混合骨架缓释层粉末与速释层制备成双层片的方法，其特征在于1)按照权利要求7或权利要求8的前三步的步骤，制备出缓释层的粉末；2)制备速释层的粉末；3)将得到的两种药物粉末经过两次压片制成双层片，片重400mg。全文摘要本发明涉及一种水溶性药物缓释片剂及其制备方法，技术特征在于其组成和重量百分比包括水溶性药物1～20％，亲水凝胶20～70％，蜡质材料30～50％，余量为填充剂、润滑剂及其它普通片剂常用辅料。该方法以亲水凝胶缓释材料和蜡质缓释材料作为混合骨架，加入水溶性药物，以期改变其溶出快、半衰期短的释药特点，达到缓慢平稳释放的目的。本发明药物稳定性好，所需设备简单，工艺制作过程简便易行，可操作性强，体外溶出实验表明2小时释放度为25～35％，5小时为55～65％，10小时达80％以上，缓释效果良好。此外，受胃肠道环境的影响较小，吸收稳定，个体差异小，是一种较为理想的缓释片剂。文档编号A61K47/36GK101288652SQ20071001877公开日2008年10月22日申请日期2007年9月30日优先权日2007年9月30日发明者孙伟光,文爱东,蒋永培,涛陈,高迎春申请人:西北工业大学