专利名称：吡硫醇有机酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及吡硫醇的盐，用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆等，及该吡硫醇有机酸盐的制备方法和医药用途。
背景技术：
吡硫醇是合成的强抗氧化剂和智能药。在生物机体中，正常的氧化过程(加上少量的离子散射)会产生很高的反应性自由基，这些自由基极易与分子反应并损伤其它分子，而这些分子有些在体内是抗感染的，吡硫醇可以防止对其它化学物质的氧化，具有抗氧化作用。吡硫醇又叫聪明药，是增强思维能力的物质。这些物质从多种途径增强智能的行使，从而支持认知、清醒、记忆、好情绪、促进氧和葡萄糖的利用，促进脑的血液循环，促进上述因素和其他因素的联合作用。
为了更好的为病人接受，目前市场上用的是吡硫醇的盐酸盐，有口服和注射两种给药途径。注射用盐酸吡硫醇是脑血管疾病用药，药理作用为脑代谢改善，是维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能。对边缘系统和网状结构亦有刺激作用。适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。本品在使用过程中有较强的血管刺激性，例如2005年24期12卷《医药导报》报道吡硫醇致急性脉管炎2例；2003年12卷2期《药物流行病学杂志》报道注射用吡硫醇引起局部过敏反应3例；2005年14卷18期《现代中西医结合杂志》报道盐酸吡硫醇氯化钠注射液引起局部硬块1例等等。较多的副作用导致注射用盐酸吡硫醇使用受到一定的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效更好无血管刺激性的吡硫醇的盐，以及其制备方法和制药中的用途。
我们提供了一种用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有机酸盐，可以任选的以水和物的形式存在，化学名称为3，3-(二硫代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)有机酸盐 R指药学上可接受的有机酸，m和n根据有机酸酸根数目调整，以达到电荷平衡。
有机酸指的是烟酸、甲磺酸、富马酸、甘氨酸、琥珀酸、丁二磺酸、酒石酸、苯二磺酸、葡萄糖酸、丙酸、枸橼酸、棕榈酸、马来酸、乳酸、葡萄糖醛酸、乳糖醋酸、乳糖酸、苹果酸、三羟基丁酸、羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、二羟基己二酸、门冬氨酸、甘油酸、赖氨酸、精氨酸或植酸。
其中有机酸优选烟酸，化学式如式(2)所示 更优选含有2个结晶水的烟酸吡硫醇。
我们还提供了一种用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的药物组合物，以吡硫醇的有机酸盐作为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
加入适宜的辅料可以制成注射液、注射用无菌粉或注射用冻干粉。
我们还提供了吡硫醇有机酸盐在制备治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的药物中的应用。
有机酸与吡硫醇成盐可以解决吡硫醇的溶解性，这是普通技术人员可以预见的，本发明意外发现所成的盐可以很好的解决盐酸吡硫醇存在的刺激性的问题。更令人惊奇的是，药理实验证明有机酸与吡硫醇在心肌保护功能上有协同作用，尤其是吡硫醇的烟酸盐。分析其原因，有可能是因为盐酸吡硫醇为强酸弱碱盐，pH显酸性，有血管刺激性，而吡硫醇的有机酸盐pH更接近体液的酸碱度，刺激性小。并且无机盐酸酸根离子没有生理活性，而合适的有机酸根和吡硫醇有协同增效的作用，例如烟酸。
具体实施例实施例1烟酸吡硫醇盐的合成取烟酸24.6g，充分溶解于300ml无水苯中，加热搅拌至全溶，在全溶状态下加入吡硫醇40.5g，加热回流混合物3小时，TLC薄层鉴别反应完全(展开剂乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶6∶0.6)，稍冷却后加入200ml无水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷却，抽滤析出白色结晶，用少量冷无水乙醚洗涤固体。65℃真空烘干，得62.1g烟酸吡硫醇盐，收率89.7％。酸碱滴定法测定烟酸和吡硫醇含量，用卡尔费休法测定水分。结果是烟酸37.2％，吡硫醇62.0％，水5.8％，与理论值接近，含2个结晶水。元素分析理论值C52.8％ H5.3％ O25.2％N6.6％ S10.1％；实测值C52.4％ H5.2％ O25.1％N6.5％ S10.0％。
实施例2富马酸吡硫醇盐的合成取富马酸11.6g，充分溶解于300ml无水苯中，加热搅拌至全溶，在全溶状态下加入吡硫醇40.5g，加热回流混合物3小时，TLC薄层鉴别反应完全(展开剂乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶4∶0.8)，稍冷却后加入200ml无水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷却，抽滤析出白色结晶，用少量冷无水乙醚洗涤固体。65℃真空烘干，得49.9g富马酸吡硫醇盐，收率88.9％。酸碱滴定法测定富马酸和吡硫醇含量，用卡尔费休法测定水分。结果是富马酸20.8％，吡硫醇72.7％，水6.5％，与理论值接近，含2个结晶水。元素分析理论值C49.6％ H5.0％O26.4％ N5.8％ S13.2％；实测值C49.4％ H5.2％ O26.5％ N5.9％S13.1％。
实施例3葡萄糖醛酸吡硫醇盐的合成取葡萄糖醛酸42.4g，充分溶解于300ml无水苯中，加热搅拌至全溶，在全溶状态下加入吡硫醇40.5g，加热回流混合物3小时，TLC薄层鉴别反应完全(展开剂乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝6∶3∶0.8)，稍冷却后加入200ml无水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷却，抽滤析出白色结晶，用少量冷无水乙醚洗涤固体。65℃真空烘干，得75.9g葡萄糖醛酸吡硫醇盐，收率87.8％。酸碱滴定法测定葡萄糖醛酸和吡硫醇含量，用卡尔费休法测定水分。结果是葡萄糖醛酸49.0％，吡硫醇46.8％，水4.2％，与理论值接近，含2个结晶水。元素分析理论值C44.2％ H5.8％ O42.1％ N3.7％ S4.2％；实测值C44.0％ H5.7％O42.2％ N3.8％ S4.3％。
实施例4注射用烟酸吡硫醇冻干粉的制备称取磷酸肌酸精氨酸盐17g，充分溶解于200ml注射用水中，再加入2.4g甘露醇充分溶解，补充注射用水至300ml，活性炭脱炭后过0.22微米微孔滤膜，分装于7ml容量瓶中，3ml/瓶，加塞，冻干，压盖，压铝盖，即得，规格0.1g吡硫醇/支。
实施例5葡萄糖醛酸吡硫醇盐注射液的制备处方 葡萄糖醛酸吡硫醇盐 43g氯化钠 8g10000ml按处方量准确称取葡萄糖醛酸盐置一容器中，加适量注射用水，在搅拌下氯化钠8g，完全溶解后，调节pH至8.5-8.8，加注射用水至10000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，溶液灌封於100ml输液瓶中(每瓶含吡硫醇0.2g)，制剂经115℃加压灭菌30min即可。
实施例6烟酸吡硫醇盐对沙土鼠脑缺血和再灌注能量代谢的影响试验动物模型制作和分组蒙古沙土鼠，雌雄兼有，体重68.6±9.6g。试验动物随机分正常对照组，50min缺血盐酸吡硫醇组，50min缺血烟酸吡硫醇组，再灌注120min盐酸吡硫醇组，再灌注120min烟酸吡硫醇组。用药组均在缺血前30min给予腹腔注射盐酸吡硫醇或烟酸吡硫醇样品。乙醚麻醉，颈部正中切开，分离肌肉和神经，暴露双侧颈总动脉，造成前脑缺血模型，去除血管夹恢复血流制成再灌注模型。
能量代谢指标测定在0-4℃条件下快速断头取脑，去掉小脑和嗅球，称取一侧大脑组织用预冷的0.4N高氯酸匀浆，离心(3000转，10分钟)，上清液分别采用葡萄糖氧化酶法和乳酸脱氢酶法测定葡萄糖和乳酸。称取另一侧大脑组织，用5ml预冷的Tris-HCl缓冲液(pH7.6)匀浆，离心(3000转，10分钟)取上清液采用生物发光法，以Na2ATP(Sigma公司产品)为标准品测定ATP。
试验结果，烟酸吡硫醇和烟酸吡硫醇对缺血和再灌注时脑内葡萄糖、乳糖和ATP含量变化的影响吡硫醇可明显增加缺血期葡萄糖和ATP含量(P＜0.01)，减少乳酸的生成(P＜0.05)。吡硫醇可明显减少再灌注120min时葡萄糖、乳糖含量，增加ATP水平。
表1烟酸吡硫醇对缺血和再灌注时葡萄糖、乳糖和ATP含量的影响(x±S.umol/g脑组织)
由表1可见烟酸吡硫醇组在缺血再灌注120min中时葡萄糖和乳糖减少的程度大于盐酸吡硫醇，烟酸吡硫醇ATP增加的水平明显大于盐酸吡硫醇，证明烟酸和吡硫醇在脑缺血再灌注保护方面有协同作用。
实施例7烟酸吡硫醇盐血管刺激性试验取烟酸吡硫醇盐注射液(0.2g/100ml/瓶)。取大耳白兔9只，体重2.0-2.4kg，均分成3组，每组3只。给药组采用一次性灭菌输液装置将药液经左侧耳缘静脉以5ml/kg(给药剂量为10mg/kg)滴注，滴速为2～3ml/min，对照组经左侧耳缘静脉以5ml/kg滴注，滴速为2～3ml/min，每日一次，连续3天。给药期间每日观察血管注射部位及整个外耳壳有无变化。在末次给药后48小时处死动物，取给药处血管及周围组织，进行大体解剖及病理组织学检查，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。
试验结果表明给药组动物给药处血管及周围组织和血管均无充血、出血、水肿、血栓、坏死等病理改变，对照组动物给药处血管及周围组织和血管也未见异常病理改变。病理检查结果表明对照组动物耳缘静脉血管结构正常，无充血，血管内皮细胞无损伤及炎性病变，周围组织也未见炎性病变、水肿、坏死等异常改变；给药组动物耳缘静脉血管与对照组相比均无异常发现。表明烟酸吡硫醇盐注射液对大耳白兔耳缘静脉血管无明显刺激作用。
权利要求
1.一种用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有机酸盐，可以任选的以水和物的形式存在，化学名称为3，3-(二硫代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)有机酸盐 R指药学上可接受的有机酸，m和n根据有机酸酸根数目调整，以达到电荷平衡。
2.如权利要求1所述的吡硫醇有机酸盐，其特征是有机酸指的是烟酸、甲磺酸、富马酸、甘氨酸、琥珀酸、丁二磺酸、酒石酸、苯二磺酸、葡萄糖酸、丙酸、枸橼酸、棕榈酸、马来酸、乳酸、葡萄糖醛酸、乳糖醋酸、乳糖酸、苹果酸、三羟基丁酸、羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、二羟基己二酸、门冬氨酸、甘油酸、赖氨酸、精氨酸或植酸。
3.如权利要求2所述的吡硫醇有机酸盐，其特征是有机酸是指烟酸，化学式如式(2)所示
4.如权利要求4所述的吡硫醇的有机酸盐，有机酸是烟酸，其特征是含有2个结晶水。
5.一种用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的药物组合物，以权利要求1所述的吡硫醇的有机酸盐作为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是为注射剂型，包括注射液、注射用无菌粉或注射用冻干粉。
7.吡硫醇有机酸盐在制备治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗脑震荡综合征，脑外伤、脑炎、脑膜炎后遗症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有机酸盐，可以任选的以水和物的形式存在，化学名称为3，3－(二硫代亚甲基)双(5－羟基－6－甲基－吡啶甲烷)有机酸盐。有机酸指的是烟酸、乳糖醋酸、乳糖酸、苹果酸、三羟基丁酸、羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、精氨酸或植酸。药理实验证明有机酸与吡硫醇在心肌保护功能上有协同作用，尤其是吡硫醇的烟酸盐，有望开发为新型吡硫醇药物。
文档编号A61P25/28GK101066266SQ20071002688
公开日2007年11月7日 申请日期2007年2月13日 优先权日2007年2月13日
发明者陈文展, 王伟 申请人:广东中科药物研究有限公司