专利名称：复方阿替洛尔片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及复方阿替洛尔片制剂及其制备方法。 技术背景高血压是以血压升高为主要临床表现的综合征，是多种心脑血管疾病的病因和危险 因素，影响机体重要脏器如心、脑、肾的结构与功能，从而导致心脑血管等并发症的出 现，危及人们的健康。流行病学调查提示我国高血压的现状是存在"三低"，即知晓率 低、治疗率低、控制率低，高血压病导致医疗资源的大量消耗，给社会带来沉重的经济 负担。因此，高血压病巳成为一个社会公共问题。循证医学证据表明，给高血压人群带 来益处的本身来自于血压的降低，有效控制血压能减少上述并发症。有鉴于此，对高血 压人群积极有效的治疗已迫在眉睫，而合理联合用药可达到有效治疗的目的。多年前，学术界主张用单药治疗高血压，但在医疗实践中，人们发现，单药治疗的 疗效有限(约50%的人有效)。近年来，在一些大型临床研究的提示下，人们开始尝试联 合应用2种以上抗高血压药物。在1999年WH0/ISH的指南中，在最近相继出台的JNC7 和2003年欧洲高血压防治指南中，均倡导联合药物治疗，并主张在治疗的开始就小剂 量联合使用两种降压药物。在近年来公布的大型临床研究中，合并用药的比例均较高，这些研究均证实联合用 药带来的益处。在H0T研究中，研究者采用P受体阻滞剂与利尿剂联合用药；均证实 联合用药能增强降压效果，从而有效地预防心脑并发症的发生。通过联合运用，可使各类降压药的不良反应发生率降低，而降压作用却大大增强。一般来讲，联合用药均采用不同作用机制的药物联合。比较合理的两种降压药联合 治疗方案是利尿剂+ e受体阻滞剂；ACEI (或ARB) +利尿剂；0受体阻滞剂+ CCB (二氢吡啶类)；CCB + ACEI (或ARB)等，利尿剂与e受体阻滞剂的联合使用对患者 心输出量的降低有协同作用。固定剂量的联合的优点在我国1999年制定的高血压防治指南(试行本)中对其给予 了肯定，"采用固定配比的复方，其优点是方便、有利于提高病人的顺从性"，且这些 药多半物美价廉，在基层医院有广阔的应用天地。阿替洛尔与氯噻酮的(4: 1)复方制剂。是由阿替洛尔和氯噻酮制成的一种抗高血压复方制剂，e-阻滞剂"阿替洛尔"可通过降低血压和心率达到降低心血管并发症和 死亡率，为治疗高血压的传统一线药物，单方用于治疗高血压，日用量为100mg;利尿 剂"氯噻酮"目前主要用于轻中度高血压，尤其在老年高血压或并发心力衰竭者时，小 剂量的利尿剂可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。氯噻酮用于治疗高 血压的日用量为25 100mg。通过联合用药，复方阿替洛尔片的用量为每日1次，每次 1片(含阿替洛尔50mg和氯噻酮12. 5mg)。可减少药物不良反应和服药次数。口服固体制剂是目前常用的药物剂型之一，单方阿替洛尔片和单方氯噻酮片均为未 非包衣片。包衣片与普通片剂相比，具有质量稳定性好，内在质量高，并可在片剂表面进行刻 字，产品档次高；与普通糖衣片相比具有片重增加少；包衣速度快，生产周期短，能耗 低，工作效率高；工艺简单，劳动强度小；片剂防潮效果好，无糖，扩大了糖尿病病人 的用药人群和市场；包衣技术能够实现标准化或数控化，适合现代工业生产发展的要求 或管理。但包衣片在制备工艺上与普通片相比还有一定的技术难点，特别是未包衣片的 硬度和崩解时限之间的关系。 发明内容本发明的目的是提供一种复方阿替洛尔片及其制备方法，以满足临床应用的需要。 本发明的复方阿替洛尔片，包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外 的包衣，阿替洛尔与氯噻酮重量比例为4: 1，所说的辅料包括(1) 崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、十二垸基硫酸钠中的一种或 多种，优选交联羧甲基纤维素钠；其重量用量以辅料的总重量计为1份 10份；(2) 填充剂，选自磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉中 的一种或多种，优选磷酸氢钙；其重量用量以辅料的总重量计为80份 98份；(3) 黏合剂，选自选择聚维酮K30、聚维酮K90、淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、醋酸乙烯树脂、丙烯酸树脂中的一种 或多种。优选聚维酮K30,其重量用量以辅料的总重量计为0. 1份 5份；(4) 润滑抗粘剂，为了能使片剂在压制过程中有良好的片重差异和片剂表面的光 洁，采用了润滑抗粘剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、 氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。优选硬脂酸镁。其重量用量以辅料的总重量计为0. 01份 5份；所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉。本发明的复方阿替洛尔片的制备工艺与普通片的制备工艺相似，具体如下将辅料先进行过筛处理，使其细度在80 100目以上。将阿替洛尔和氯噻酮原料药与崩解剂、填充剂置混合机中，充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，进行制粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65'C，出风 温度设定为42'C，物料到达相应的温度后，停止加热，经18目不锈钢筛网整粒，冷却 后，再加入经100目过筛的润滑抗粘剂，再混合1 5分钟，出料；然后进行取样，检 验合格后，在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备，素片检验合格后，进行包衣， 制得合格的成品。这些制备和加工的方法都是本领域的技术人员所公知和熟悉的。 本发明采用了合适的辅料，很好的解决了片剂的崩解时限、硬度和片剂包衣质量之 间的关系，该分散片硬度可达到6.5kg， 60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于 80%。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。仅用于说明本发明，而不是一种任何方 式来限制本发明。实施例1处方 成分重量或百分比含量 阿替洛尔 500g 氯噻酮 125g 磷酸氢钙 2000g 交联羧甲基纤维素钠 40g 聚维酮(K30) 5g 硬脂酸镁 3g制备方法将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉，并过80目过筛，再与处方量的磷酸氢钙、 交联羧甲基纤维素钠置混合机中，充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，进行制湿颗粒， 然后进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65°C，出风温度设定为42°C，物料达 到相应的温度后，停止加热，干颗粒经18目不锈钢筛网整粒，冷却后，再加入经100目过筛的硬脂酸镁，再混合1分钟，出料；然后进行取样，检验合格后，在符合GMP生 产条件的生产车间进行压片制备，素片检验合格后，进行包衣，制得合格的成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉；该分散片硬度可达到6.5kg， 60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。处方 阿替洛尔磷酸氢钙交联羧甲基纤维素钠 聚维酮(K30) 硬脂酸镁实施例2成分重量或百分比含j 500g 125g 1900g 35g 5g 3g制备方法将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉，并过80目过筛，再与处方量的磷酸 氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中，充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，进行制湿 颗粒，然后进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65°C，出风温度设定为42°C， 物料达到相应的温度后，停止加热，干颗粒经18目不锈钢筛网整粒，冷却后，再加入 经100目过筛的硬脂酸镁，再混合1 5分钟，出料；然后进行取样，检验合格后，在 符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备，素片检验合格后，进行包衣，制得合格的 成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉；该分散片硬度可达到6.5kg, 60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。处方阿替洛尔氯噻酮磷酸氢钙交联羧甲基纤维素钠 聚维酮(K30)实施例3成分重量或百分比含量 500g 125g 1800g 45g 5g硬脂酸镁 3g制备方法将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉，并过80目过筛，再与处方量的磷酸氢钙、 交联羧甲基纤维素钠置混合机中，充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，进行制湿颗粒，然后进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65'C，出风温度设定为42°C，物料达 到相应的温度后，停止加热，干颗粒经18目不锈钢筛网整粒，冷却后，再加入经100 目过筛的硬脂酸镁，再混合1 5分钟，出料；然后进行取样，检验合格后，在符合GMP 生产条件的生产车间进行压片制备，素片检验合格后，进行包衣，制得合格的成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉；该分散片硬度可达到6.5kg， 60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80% 。实施例4处方 成分重量或百分比含量阿替洛尔 500g 氯噻酮 125g 磷酸氢钙 2200g 交联羧甲基纤维素钠 30g 聚维酮(K30) 5g 硬脂酸镁 3g制备方法将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉，并过80目过筛，再与处方量的磷酸 氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中，充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，进行制湿 颗粒，然后进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65°C，出风温度设定为42°C， 物料达到相应的温度后，停止加热，干颗粒经18目不锈钢筛网整粒，冷却后，再加入 经100目过筛的硬脂酸镁，再混合1 5分钟，出料；然后进行取样，检验合格后，在 符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备，素片检验合格后，进行包衣，制得合格的 成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉；该分散片硬度可达到6.5kg， 60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
权利要求
1.复方阿替洛尔片，其特征在于，包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外的包衣，阿替洛尔与氯噻酮的重量比例为4∶1，所说的辅料包括(1)崩解剂，重量用量以辅料的总重量计为1份～10份；(2)填充剂，重量用量以辅料的总重量计为80份～98份；(3)黏合剂，重量用量以辅料的总重量计为0.1份～5份；(4)润滑抗粘剂，重量用量以辅料的总重量计为0.05份～5份。
2. 根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片，其特征在于，崩解剂，选自交联羧甲 基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钠、羧甲基纤维素钙、十二垸基硫酸钠中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
3. 根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片，其特征在于，填充剂，选自磷酸氢钙、 微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片，其特征在于，黏合剂，选自选择聚维 酮K30、聚维酮K90、淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、 羧甲基纤维素、醋酸乙烯树脂、丙烯酸树脂中的一种或多种。
5. 根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片，其特征在于，润滑抗粘剂，选自硬脂 酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基 硫酸钠中的一种或多种。
6. 根据权利要求1 5任一项所述的复方阿替洛尔片，其特征在于，所说的包衣材 料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉。
7. 制备权利要求1 6任一项所述的复方阿替洛尔片的方法，其特征在于，包括如下步骤将阿替洛尔和氯噻酮原料药与崩解剂、填充剂置混合机中，充分混合均匀，加 入聚维酮水溶液，进行制粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，进风温度设定为65'C， 出风温度设定为42t:，物料到达相应的温度后，停止加热，经18目不锈钢筛网整粒， 冷却后，再加入经IOO目过筛的润滑抗粘剂，再混合1 5分钟，出料。
全文摘要
本发明公开了一种复方阿替洛尔片及其制备方法，包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外的包衣，阿替洛尔与氯噻酮的重量比例为4∶1，所说的辅料包括(1)崩解剂，重量用量以辅料的总重量计为1份～10份；(2)填充剂，重量用量以辅料的总重量计为80份～98份；(3)黏合剂，重量用量以辅料的总重量计为0.1份～5份；(4)润滑抗粘剂，重量用量以辅料的总重量计为0.05份～5份。本发明采用了合适的辅料，很好的解决了片剂的崩解时限、硬度和片剂包衣质量之间的关系，该片剂的硬度可达到6.5kg，60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80％。
文档编号A61K47/38GK101332194SQ20071004290
公开日2008年12月31日 申请日期2007年6月28日 优先权日2007年6月28日
发明者毕德忠 申请人:上海华氏制药有限公司