专利名称：：一种药物组合物及其在制备治疗青光眼的药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗青光眼的药物组合物。
背景技术：
：青光眼是一组具有特征性、进行性视野丧失的视神经损害性眼病，其发生与眼压、遗传、家族史等多种因素有关。青光眼的治疗手段主要包括药物治疗、激光和手术治疗。药物治疗对青光眼，特别是原发性开角型青光眼的治疗显得尤其重要。目前临床治疗的重点是降低-眼压，因为有关青光眼治疗的研究发现眼压是唯一已知的、也是唯一可被有效控制的导致视神经损害和视野丧失的危险因素，青光眼治疗的最终目的就是通过治疗使患者获得一个较为安全的眼压水平，在这个眼压水平下视功能不易发生进一步的视神经和视野损害。前列腺素(prostaglandin,PG)是广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质其化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸，具一个环五垸核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究较多的有E、F、A、B、I型(艮卩PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。而前列腺素类药物PGF2oc是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。代表类药物包括拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和贝美前列腺素(Bimatoprost)，其化学结构式见图1。目前现有的前列腺素类药物PGF2a类滴眼液规格和使用剂量见表1表1现有的前列腺素类药物PGF2a类滴眼液规格和使用剂量<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>据中国文献，三种前列腺素类药物降眼压效果比较，孔祥梅等，眼视光学杂志，第8巻第4期，2006年8月，上述三种药物均有较好的降眼压的效果，用药四周后降眼压效果均能达到30%以上。糖皮质激素在治疗免疫性眼病，眼结缔组织病、眼部的各种严重的非化脓性炎症，眼球挫伤、角膜移植后免疫排斥反应的预防和治疗，各种内眼手术以及眼部肿瘤的辅助治疗等方面，均有显著的作用。现有的主要糖皮质激素滴眼液规格和使用剂量见表2表2:现有的主要糖皮质激素滴眼液规格和使用剂量表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注每滴体积以30"L计但长时间使用糖皮质激素可以诱发类固醇性青光眼，引起眼压升高。中国文献，前列腺素类药物治疗青光眼的临床评估，赵明慧等，世界临床药物，2006年第27巻第7期公开了前列腺素类药物PGF2a的眼部不良反应，最常见的为结膜充血(50%以上)，少量患者应用前列腺素类药物PGF2(x后可以发生黄斑囊样水肿并因此而影响视力。停用后使用糖皮质激素类眼药水可以改善症状。由此表明前列腺素类药物PGF2a虽然能够有效降低青光眼患者的眼压，但是不良反应的发生率相当高，从而影响患者的治疗效果，糖皮质激素虽然可以治疗和缓解前列腺素类药物PGF2a的不良反应，但容易诱发类固醇性青光眼。而且现有技术中在使用糖皮质激素类类滴眼剂治疗前列腺素类药物PGF2a的不良反应时均强调要停用前列腺类药物PGF2a,现有技术中没有将糖皮质激素和前列腺素类药物PGF2a联用以克服前列腺素类药物PGF2a的眼部不良反应的技术启示
发明内容为克服前列腺素类药物的不良反应，本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗青光眼的药物中的应用。所述的用于治疗青光眼的药物组合物，由药学上可接受一种或几种辅料和活性成分构成，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为一种或几种前列腺素和一种或几种糖皮质激素。所述前列腺素的重量为药物组合物的0.002%0.05%，所述的糖皮质激素的重量为药物组合物的0.001%0.2%。所述的药物组合物可以用于治疗哺乳动物尤其是人类的眼部疾病、优逸治疗青光眼。特别优选治疗开角型青光眼。所述的前列腺素，优选为拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和贝美前列腺素(Bimatoprost)中的一种或几种；所述的糖皮质激素，优选为糠酸莫米松、氢化可的松、可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物的一种或几种。所述的药物组合物可以配制成滴眼剂、眼膏剂、等所有适用于眼用的制剂。所述的药物组合物用于治疗人类青光眼时可用的单眼日用量为5mg至lj100mg，优选单眼日用量10mg到50mg，特别优选单眼日用量为30mg。所述的药物组合物用于治疗人类青光眼时，所述的活性成分的单眼日剂量为糖皮质激素0.05"g至lj0.2mg，前歹iJ腺素0.lPg至U0.05mg。所述的前列腺素为拉坦前列腺素(Latanoprost,Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)时，优选重量为药物组合物的重量的0.001%0.005%，所述的前列腺素为贝美前列腺素(Bimatoprost)时，优选重量为药物组合物的重量的0.01%0.05%所述的糖皮质激素为氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物时、优选的重量比为占药物组合物的重量的0.05%0.2%所述的糖皮质激素为糠酸莫米松、地塞米松及其可药用的盐或酯化物时，优选的重量比为占药物组合物的重量的0.0020.01%所述的药物组合物的滴眼剂辅料包括pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、、粘度调节剂、表面活性剂。和其他适用于滴眼剂的辅料。所述滴眼剂辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等。所述抑菌剂可以举出但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。所述增粘剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温一80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物。.当所述的药物组合物为眼膏剂时，所述辅料中的基质可以但不仅限于由羊毛脂、凡士林、液状石蜡构成。所述的眼膏剂辅料还可以包括、抑菌剂、稳定剂等所有可以用于眼膏剂的辅料。本发明所述组合物中的前列腺素占组合物的优选重量比为现有技术的50%200%，糖皮质激素占组合物的优选重量比为现有技术的10%50%。本发明所述的前列腺素特指前列腺素类药物PG2a。本发明所述各种药物组合物在使用时，均能起到持久、高效降低眼压从而治疗青光眼的效果，治疗效果与单用同等剂量的前列腺素药物无显著差异，本发明所述的药物组合物中糖皮质激素的使用剂量远低于公知的使用剂量，而通过与本发明所述的剂量的糖皮质激素制成复方，本发明所述的药物组合物克服了前列腺素药物眼部不良反应，显著降低了结膜充血的发生率。下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案，所述的实施例是为了解释和澄清本发明的技术方案，不能理解为对本发明的限制。图l是曲伏前列腺素、拉坦前列腺素、贝美前列腺素的分子式。图2是实验与对照组每次测量眼压变化曲线图。具体实施例方式曲伏前列腺素40mgl.Og(粒径520pm)2.0g0.8g4.35g6.75g4.0gO.lgO.lg1000ml取处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于处方量50%的注射用水中，加热至809(TC，加入处方量的曲伏前列腺素、吐温-80、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090'C，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至4050'C作为〈〉液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。调制好的滴眼剂pH为6.66醋酸氢化可的松羧甲基纤维素钠吐温-80磷酸二氢钠磷酸氢二钠氯化钠尼泊金乙酯尼泊金丙酯注射用水实施例2拉坦前列腺素50mg醋酸氢化可的松l.Og(粒径5~20ym)羧甲基纤维素钠1.5g吐温-80l.Og磷酸二氢钠8.35g氯化钠4.0g尼泊金乙酯0.15g尼泊金丙酯0.15g注射用水1000ml取处方量50%的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、吐温-80、氯化钠使溶解，用IN的氢氧化钠溶液将pH调至6.5，再加入处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、拉坦前列腺素加热溶解用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至809(TC，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至4050匸作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。实施例3贝美前列腺素300mg醋酸氢化可的松0.5g(粒径5~20Pm)羟丙基甲基纤维素(非离子型)2.0g磷酸二氢钠6.5g磷酸氢二钠5.2g氯化钠3.0g1N氢氧化钠溶液苯扎氯铵0.25g取处方量的苯扎氯铵溶于处方量50%的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、氯化钠使溶解，用1N的氢氧化钠溶液将pH调至6.5，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至8090。C至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80卯r，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至4050"作为<2>液，将<1>液与<2>液和并，加入余量的注射用水。实施例4贝美前列腺素100mg醋酸氢化可的松0.5g(粒径520ym)羟丙基甲基纤维素(非离子型)2.0g磷酸二氢钠6.5g磷酸氢二钠5.2g氯化钠3.0gIN氢氧化钠溶液适量苯扎氯铵'0.25g取处方量的苯扎氯铵溶于处方量50%的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至809(TC至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090'C，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至4050°。作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。实施例5贝美前列腺素500mg地塞米松磷酸钠50mg磷酸二氢钠7.8g氯化钠l.Og尼泊金乙酯O.lg尼泊金丙酯O.lg丙二醇10g注射用水訓Oml取处方量的苯扎氯铵溶于500ml注射用水中，加入处方量的尼泊金丙酯、尼泊金乙酯、磷酸二氢钠、氯化钠使溶解、用1N的氢氧化钠溶液调pH至7.0，加入丙二醇，再加入处方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸钠加热至809(TC至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。实施例6曲伏前列腺素10mg地塞米松磷酸钠20mg磷酸二氢钠8.5g氯化钠l.Og尼泊金乙酯尼泊金丙酯丙三醇注射用水O.lgO.lg15g1000ml取处方量50%的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、、氯化钠使溶解、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用1N的氢氧化钠溶液将pH调至7.0，再加入处方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸钠加热至809(TC至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。实施例7拉坦前列腺素50mg25mg(粒径520um)羟丙基甲基纤维素(非离子型)2.0g'磷酸二氢钠8.5g磷酸氢二钠5g丙三醇15g氯化钠2.0g注射用水1000ml取处方量苯扎氯铵溶于处方量50%的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至80卯r至溶解，再加入丙三醇冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80卯'C，加入处方量的糠酸莫美松搅匀，保温30min,冷至4050卩作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。实施例8曲伏前列腺素40mg0.5g(粒径520nm)謂g100g刚g0.15g将处方量的苯扎氯铵、醋酸氢化可的松、曲伏前列腺素，加注射用水20ml调成混悬液<1>，将处方量的凡士林、液状石蜡、羊毛脂混匀制成眼膏剂基质，将适量基质逐渐加入到混悬液<1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀。9醋酸氢化可的松凡士林液状石蜡羊毛脂苯扎氯铵试验实施例1药效对比实验实验动物8周龄健康新西兰大白兔30只，体重约1.5kg，雌雄不限，基础眼压为(16.21士1.68)mraHg,分为正常对照组IO只实验A组(采用苏为坦，0.004%曲伏前列腺素滴眼液)IO只实验B组(采用实施例l所得滴眼液)IO只实验药物自制1%地塞米松磷酸钠滴眼液、滴眼液A(实施例1所得滴眼液)、滴眼液B(0.004%曲伏前列腺素滴眼液，苏为坦，美国爱尔康生产)实验方法1.动物造模与分组-用自制1%地塞米松滴眼液对实验组的白兔造模，采用滴双眼的方法，每日3次，诱导时间为2周。第2周开始监测眼压，以每日上午9:00的眼压(IOP)〉22mmHg并持续1周纳入诱发成功模型。30只兔双眼全部造模成功，平均眼压(24.12±2.01)腳Hg(60只眼)，随机平均分成实验A组、实验B组和模型组。2.对比实验实验A组选择左眼滴用滴眼液A,每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周，实验B组选择左眼滴用滴眼液B，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周，实验A组和B组的右眼均作为对照眼，每日上午9:00滴一次无菌生理盐水，每次2滴，同样每次给药后4h测眼压一次，也持续2周。对照组双眼每日上午9:00滴一次无菌生理盐水、每次两滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周实验与对照组每次测量眼压变化曲线见图2对比实验开始日起，每组每只眼每次测眼压的平均值见表3表3:实验第二日开始每次测眼压的平均值表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注每滴以30yL计从表3数据中看出，与作为模型对照组的右眼相比，实验A组与实验B组的测得的左眼眼压均具显著性差异(P<0.01)。而实验A组与实验B组测得的相比，不具有显著性差异。不良反应实验中出现的不良反应为结膜充血，不同实验组不良反应的情况见表4表4:实验不良反应发生情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4数据表明，实验A组和实验B组相比不良反应发生数和发生时间相比均具有显著性(P<0.01)。由此说明，采用本发明技术方案的实施例制得的滴眼液与现有技术的0.004%曲伏前列腺素滴眼液(苏为坦，美国视尔康公司生产)相比，在降眼压效果相当的情况下，不良反应的发生率明显下降，不良反应的发生时间也显著推迟。由此说明，本发明的技术方案与现有技术相比，在达到同样的降眼压效果的同时，显著降低了不良反应发生率。权利要求1、一种用于制备治疗哺乳动物青光眼药物的组合物，由作为活性成分的一种或几种前列腺素PGF2α和一种或几种糖皮质激素以及一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的辅料构成，其特征是，所述的前列腺素PGF2α的重量为药物组合物的0.002％至0.05％，所述的皮质激素的重量为药物组合物的0.001％～0.2％。2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2a是拉坦前列腺素、贝美前列腺素、曲伏前列腺素的一种或几种。3、如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2a为拉坦前列腺素，优选的重量比为占药物组合物的0.001%至0.005%。4、如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2a为曲伏前列腺素，优选的重量比为占药物组合物的0.001%至0.005%。5、如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2a为贝美前列腺素，优选的重量比为占药物组合物的0.01%至0.05%。6、如权利要求1至5中任一所述的药物组合物，其特征是所述的皮质激素为糠酸莫米松、可的松、氢化可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐和酯化物中的一种或几种。7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述的皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种，优选的皮质激素的重量比为药物组合物的0.05%至0.2%。8、如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述的皮质激素为糠酸莫米松、地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种，优选的皮质激素的重量比为药物组合物的0.05%至0.2%。9、如权利要求1至8中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物是滴眼剂、眼膏剂和其他可以用于眼部的制剂。10、如权利要求1至9中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物用于治疗人类青光眼时的单眼日用量为5mg到100mg。全文摘要本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗青光眼的药物组合物。所述的用于治疗青光眼的药物组合物，由药学上可接受一种或几种辅料和活性成分构成，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为一种或几种前列腺素和一种或几种糖皮质激素。文档编号A61K31/557GK101347620SQ200710058349公开日2009年1月21日申请日期2007年7月20日优先权日2007年7月20日发明者乐张,静李,松陈申请人:天津药业研究院有限公司