专利名称：一种美愈伪麻缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种美愈伪麻緩释制剂的 剂型组成及其该制剂的制备工艺。
背景技术：
伤风、感冒、咳嗽等上呼吸道疾病是一种最常见的多发性疾病。感冒 分为上呼吸道感染(上感)和流行性感冒(流感)，后者的传染性强，传 播迅速。流感是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道黏膜的急性感染。
感冒的发病较急，全身症状常有发热、头痛、畏寒、疲乏无力等；局部常 伴有流弟，流泪，喷咬，鼻、咽喉肺痛，声音嘶哑和咳嗽，多痰。对于感 冒(包括流感)目前尚无切实可行的防治方法。对感冒的治疗主要是解除 鼻充血、减少鼻分泌物、減轻发热头痛等症状。目前，还没有一种单方药 能解决所有这些症状。因此，才有了许多以解热镇痛药、减轻鼻充血药、 镇咳药、祛痰药以及抗组胺药为最常用组成成分的复方制剂。本申请人研 制的复方緩释片处方中有鼻黏膜血管收缩药一盐酸伪麻黄碱，中枢性镇 咳药一氢溴酸右美沙芬，祛痰药一愈创木酚甘油醚。
通过药效，毒理试验发现这三种药组方在相互作用上未见明显的拮抗 和协同作用，其毒性未见明显的增强和减弱。而药效方面，各种药理作用
相互间也无明显的增强和拮抗现象。各自表现出特有的作用，相互间无明 显的影响，而各药单用时作用较单纯，复方制剂则可使其应用范围更为广 泛，有利于改善痰，咳，喘等症状常常并存的呼吸道疾病。
与该复方制剂组成成份相同的产品国内外研发情况如下国内目前上 市的有丽珠医药集团股份有限公司生产的"丽珠咳乐"(美酚伪麻片)，口 服成人每次l-2片，每日3次；西南药业股份有限公司生产的"雷登泰口 服液，，(愈麻沙芬口服液)，成人口服每次10ml，每日3-4次。目前，我 国尚无这三种药物组成的复方緩释制剂上市，为提高药物疗效、减少日用 药次数及胃肠道副作用、方便临床用药，开发了美愈伪麻緩释片。
发明内容
本发明提供一种美愈伪麻緩释片剂，该緩释片剂以羟丙曱纤维素和/ 或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性 /不溶性盐类为緩释材料，这些緩释材料可以是羟丙曱纤维素例如内含羟丙 甲纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基 纤维素例如内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类例如内含 聚丙烯酸树脂n、 m类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。其 它辅料为粘合剂(固含量0.5% ~1.5% ):可以采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙 甲纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆或它们的混合物；稀释剂(用量一 般为按制剂总重量计1.2% ~2.2% ):可以采用乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化 淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙或它们的混合物；润 滑剂(用量一般为按制剂总重量计0.3% ~1.0% ):可以采用硬脂酸镁、硬
脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫
酸钠或它们的混合物；助流剂(用量一般为按制剂总重量计0.5% ~2.0% ): 可以采用微粉硅胶，滑石粉；润湿剂(用量一般为按制剂总重量计15% ~ 30%):可以采用乙醇、乙醇水溶液、水；包衣剂(增重2%~4%):可以 采用羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇、丙二醇、乙醇水溶液 或它们的混合物。制备工艺采用分别制粒或隔离投料方法避免颗粒干燥时 的低共熔现象。
三种药物与所选辅料的组合物压片后能够得到理想的释放曲线，使得 三种药物体内，外释放的相关性良好。从而能够用体外释放曲线预测体内 释放的情况。最佳辅料的组合物组成则需要通过正交试验或均匀试验优选 得到。具体緩释材料的用量为羟丙甲纤维素15000厘泊用量为按制剂总 重量计16%~25%;羟丙曱纤维素4000厘泊用量为按制剂总重量计18 %~28%;乙基纤维素用量为按制剂总重量计15% ~20%;羟丙甲纤维素 4000厘泊与羟丙甲纤维素50厘泊比例可在10: l间变4匕，最好选在6: 1 (羟丙甲纤维素4000厘泊与羟丙曱纤维素50厘泊总量为按制剂总重量计 14% ~22% )。
根据《中国药典》2005年版附录XIX D緩释、控释和迟释制剂指导 原则确定体外释放的限度，即第一个取样点用于考察药物是否有突释；第 二点为中间取样点，用于确定释药特性；最后的取样点用于考察释药是否 基本完全。此3点可用于表征体外緩释制剂药物释放度。本制剂的释放速 度为l小时盐酸伪麻黄碱的释放度在20%~50%之间；氢溴酸右美沙 芬的释放度在15% ~ 40%之间；愈创木酚甘油醚的释放度在15% ~ 40%之
间。3小时盐酸伪麻黄碱的释放度在50%~80%之间；氢溴酸右美沙芬 的释放度在40% ~ 60%之间；愈创木酚甘油醚的释放度在40% ~ 60%之 间。8小时盐酸伪麻黄碱的释放度大于80%;氢溴酸右美沙芬的释放度 大于75%;愈创木酚甘油醚的释放度大于75%。
本发明口服美愈伪麻緩释片的制备方法包括将原料与赋形剂过80— 100目筛，混匀，备用；按处方配比将愈创木酚甘油醚与按制剂总重量计 70%的赋形剂，按等量递增法充分混匀后加入适量粘合剂，用24目筛制 成软材1;盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬与按制剂总重量计30°/。的赋形 剂，按等量递增法充分混匀后加入适量粘合剂，用24目筛制成软材2;将 软材1与软材2，于45X:千燥2—4小时分别得到颗粒1与颗粒2;和将颗 粒1与颗粒2用等量递增法混合均匀，用20目篩整粒，加入润滑剂，混 匀，压片包衣。
本发明与现有技术相比具有如下优点采用独特的緩释技术，利用不 同粘度的羟丙甲纤维素吸水膨胀形成梯度凝胶层来控制药物的释放，使盐 酸伪麻黄碱在2小时之内的体外释放度小于50%，愈创木酚甘油醚与氢溴 酸右美沙芬在0—12小时体外同步释放；该复方制剂若使用通常的湿法制 粒和干燥工艺，不能得到干燥的颗粒，从而不能压片，本发明采用分别制 粒或隔离投料方法避免颗粒干燥时的低共熔现象，使压片能顺利进行；制 成每12小时服用一次的緩释片，既克服了普通制剂口服后产生的胃肠道 副反应及体内血药浓度波动的缺点又能延緩药物在体内的滞留时间，更具 长效性，从而减少了用药的次数及毒副作用。此外，该复方制剂处方筒单， 工艺成熟，易于实现工业化生产。
图la为实施例1中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图lb为实施例1中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。 图lc为实施例1中愈创木酚甘油醚的释放曲线。 图2a为实施例2中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图2b为实施例2中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。 图2c为实施例2中愈创木酚甘油醚的释放曲线。 图3a为实施例3中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图3b为实施例3中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。 图3c为实施例3中愈创木酚甘油醚的释放曲线。 图4a为实施例4中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图4b为实施例4中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。 图4c为实施例4中愈创木酚甘油醚的释放曲线。 图5a为实施例5中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图5b为实施例5中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。 图5c为实施例5中愈创木酚甘油醚的释放曲线。 图6a为实施例6中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图6b为实施例6中氲溴酸右美沙芬的释放曲线。 图6c为实施例6中愈创木S^油醚的释放曲线。 图7a为实施例7中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。 图7b为实施例7中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。
图7c为实施例7中愈创木酚甘油醚的释放曲线。
图8a为实施例8中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
图8b为实施例8中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。
图8c为实施例8中愈创木酚甘油醚的釋，放曲线。
图9a为实施例9中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
图9b为实施例9中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。
图9c为实施例9中愈创木S0^油醚的释放曲线。
图10a为实施例10中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
图10b为实施例10中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。
图10c为实施例10中愈创木酚甘油醚的释放曲线。
图lla为实施例11中盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
图llb为实施例11中氢溴酸右美沙芬的释放曲线。
图llc为实施例11中愈创木S^油醚的释放曲线。
图12a为实施例2中动物实验盐酸伪麻黄碱的药时曲线。
图12b为实施例2中动物实验氧去曱右美沙的药时曲线。
图12c为实施例2中动物实验愈创木酚甘油醚的药时曲线。
具体实施例方式
以下将结合实施例进一步详述本发明，所述实施例仅用于说明本发明 的目的，并不以任何方式限制本发明。应该理解，本发明的所有改进、改 变、变体、变型和等同物均在本发明的范围之内。
实施例1
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg，赋 形剂有緩释材料羟丙曱纤维素60RT4000 130g、羟丙曱纤维素60RT50 13g,稀释剂预胶化淀粉8. Og、微晶纤维素8. Og，粘合剂4%幾丙甲纤 维素60RT5 5(^乙醇溶液230g,助流剂或润滑剂硬脂酸镁7g、滑石粉 7g。药物的释放曲线见图la、图lb、图lc。
实施例2
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每IOOO片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg,赋 形剂有緩释材料羟丙甲纤维素60RT4000 120g、羟丙曱纤维素60RT50 20g，稀释剂预胶化淀粉7.5g、微晶纤维素7.5g，粘合剂4%羟丙甲纤 维素60RT5 50%乙醇溶液225g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁7g、滑石粉 7g。药物的释放曲线见图2a、图2b、图2c。 Beagle狗口服实施例2的美 愈伪麻緩释片后无突释现象，三种药物的达峰时间分别为氧去曱右美沙 芬为3. 57土0.99小时、愈创木酚甘油醚为2. 39±0. 24小时、盐酸伪麻黄 碱为2. 59 ±0.24小时。
实施例3
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氬溴酸右美沙芬30mg，赋 形剂有緩释材料羟丙甲纤维素60RT4000 100g、羟丙甲纤维素60RT50 50g，稀释剂预胶化淀粉7.5g、微晶纤维素7.5g，粘合剂4%羟丙曱纤
维素60RT5 50。/4乙醇溶液220g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁7g、滑石粉 7g。药物的释放曲线见图3a、图3b、图3c。 实施例4
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每IOOO片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg,赋 形剂有緩释材料乙基纤维素60RT4000 90g、羟丙甲纤维素60RT50 50g,稀释剂乳糖15g，粘合剂5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液218g， 助流剂或润滑剂硬脂酸镁5g、滑石粉5g。药物的释放曲线见图4a、图 4b、图4c。
实施例5
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每IOOO片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg，赋 形剂有緩释材料海藻酸钠210g、海藻酸钙60g，稀释剂乳糖10g， 粘合剂5%聚乙烯吡咯烷酮50 4乙醇溶液216g，助流剂或润滑剂硬脂酸 镁5g、滑石粉5g。药物的释放曲线见图5a、图5b、图5c。
实施例6
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg,赋 形剂有緩释材料羟丙甲基纤维素60RT15000 145g，稀释剂微晶纤 维素15g、预胶化淀粉30g，粘合剂4%羟丙曱纤维素60RT5 50%乙醇 溶液230g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁5g、滑石粉5g。药物的释放曲线 见图6a、图6b、图6c。
实施例7
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg，赋形 剂有緩释材料羟丙甲基纤维素60RT15000 250g，稀释剂微晶纤维 素15g、预胶化淀粉20g,粘合剂4%羟丙曱纤维素60RT5 50%乙醇溶液 258g,助流剂或润滑剂硬脂酸镁5g、滑石粉10g。药物的释放曲线见图 7a、图7b、图7c。
实施例8
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氬溴酸右美沙芬30mg，赋形 剂有緩释材料羟丙甲基纤维素60RT4000 162g，稀释剂微晶纤维素 10g、预胶化淀粉30g，粘合剂3°/。乙基纤维素80。/。乙醇溶液245g，助流剂 或润滑剂硬脂酸镁7g、滑石粉7g。药物的释放曲线见图8a、图8b、图 8c。
实施例9
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg,赋形 剂有緩释材料羟丙甲基纤维素60RT4000 280g，稀释剂微晶纤维素 7.5g、预胶化淀粉7. 5g，粘合剂4%羟丙甲基纤维素60RT5 50%乙醇溶 液262g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁7g、滑石粉7g。药物的释放曲线见 图9a、图9b、图9c。
实施例10一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg，赋形 剂有緩释材料乙基纤维素132g,稀释剂微晶纤维素10g、预胶化淀 粉30g，粘合剂3%乙基纤维素80%乙醇溶液216g，助流剂或润滑剂硬 脂酸镁5g、滑石粉5g。药物的释放曲线见图10a、图10b、图10c。
实施例11
一种口服美愈伪麻緩释片，其配方是每1000片含下列物质原料药 愈创木酚甘油醚600mg、盐酸伪麻黄碱60mg、氢溴酸右美沙芬30mg,赋形 剂有緩释材料乙基纤维素175g,稀释剂微晶纤维素7.5g、预胶化 淀粉7. 5g，粘合剂4%羟丙曱基纤维素60RT5 50y。乙醇溶液210g,助流 剂或润滑剂硬脂酸镁5g、滑石粉5g。药物的释放曲线见图lla、图llb、 图llc。
緩释片的测定方法
取上述实施例1~11制备的緩释片照释放度测定法(中国药典2000 年版附录XD)，釆用溶出度测定法(中国药典2000年版附录XC)，以1000mL 水为释放介质，转速为每分钟IOO转，温度为37土0.5。C，依法操作，经lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h各取溶液4 mL，并及时在操作容器中补充水4mL， 样品液滤过，用高效液相色镨法进行测定。
动物实验
健康Beagle狗6只，体重9. 5 ~ 10. 5kg， S3只，？3只，禁食过夜，给 予美愈伪麻緩释片2片，给药剂量为DP 6mg/kg， GF 120mg/kg, PSE 12mg/kg。 分别于给药后0.5、 1,0、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8、 12和24h ^5^Uk 4. Oml，分
离血清，取上清液测定。例如，给Beagle狗口服实施例2的美愈伪麻緩释 片，三种药物的药时曲线见图12a、图12b、图12c。从图中可以看出三种药 物在Beagle狗体内緩慢释放，无突释现象。
权利要求
1、一种复方缓释口服药物制剂，其特征在于，该制剂含有愈创木酚甘油醚，盐酸伪麻黄碱，氢溴酸右美沙芬和缓释辅料；所述缓释辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐类；和该缓释制剂的释放速度为1小时盐酸伪麻黄碱的释放度在20％～50％之间；氢溴酸右美沙芬的释放度在15％～40％之间；愈创木酚甘油醚的释放度在15％～40％之间；3小时盐酸伪麻黄碱的释放度在50％～80％之间；氢溴酸右美沙芬的释放度在40％～60％之间；愈创木酚甘油醚的释放度在40％～60％之间；8小时盐酸伪麻黄碱的释放度大于80％；氢溴酸右美沙芬的释放度大于75％；愈创木酚甘油醚的释放度大于75％。
2、 如权利要求1所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述緩释辅料 为用量为按制剂总重量计16% ~25%的羟丙甲纤维素15000厘泊；用量 为按制剂总重量计18% ~28%的羟丙甲纤维素4000厘泊；用量为按制剂 总重量计15% ~20%的乙基纤维素；和用量为按制剂总重量计14%~22 %的比例在10:1间的羟丙甲纤维素4000厘泊与羟丙曱纤维素50厘泊。
3、 如权利要求2所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述羟丙甲纤 维素4000厘泊与羟丙甲纤维素50厘泊比例为6:1。
4、 如权利要求1-3中任一项所述的复方緩释口服药物制剂，其中所 述辅料还包括固含量0.5% ~1.5%的粘合剂、用量为按制剂总重量计1.2 %~2.2%的稀释剂、用量为按制剂总重量计0.3% ~1.0%的润滑剂、用量 为按制剂总重量计0.5% ~2.0%的助流剂、用量为按制剂总重量计15% ~ 30。/。的润湿剂、增重2%~4%的包衣剂。
5、 如权利要求4所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述粘合剂是 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙曱纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆或它们的混 合物。
6、 如权利要求4所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述稀释剂是 乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、 硫酸钧或它们的混合物。
7、 如权利要求4所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述润滑剂是 硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、 十二烷基硫酸钠或它们的混合物。
8、 如权利要求4所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述助流剂是 微粉硅胶、滑石粉或它们的混合物。
9、 如权利要求4所述的复方緩释口服药物制剂，其中所述润湿剂是 乙醇、乙醇水溶液、水或它们的混合物。
10、 如权利要求1-9中任一项所述的复方緩释口服药物制剂的制备 方法，其特征在于使用分别制粒或隔离投料方法来制备。
11、 如权利要求IO所述的复方緩释口服药物制剂的制备方法，该方法 包括将原料与赋形剂过80—100目筛，混匀，备用；按处方配比将愈创木 酚甘油醚与按制剂总重量计70%的赋形剂，按等量递增法充分混匀后加入 适量粘合剂，用24目筛制成软材1;盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬与按 制剂总重量计30%的赋形剂，按等量递增法充分混匀后加入适量粘合剂， 用24目筛制成软材2;将软材1与软材2，于45C干燥2—4小时分别得 到颗粒1与颗粒2;和将颗粒1与颗粒2用等量递增法混合均匀，用20目 篩整粒，加入润滑剂，混匀，压片包衣。
全文摘要
本发明公开了一种能在体内缓慢释放，维持平稳血药浓度，高效、安全、服用方便的用于治疗感冒的复方制剂。其采用独特的缓释技术和制备工艺，利用不同粘度高分子材料吸水膨胀形成梯度凝胶层，制成每12小时服用一次的缓释片，可延缓药物在体内的滞留时间，更具长效性，从而减少了用药的次数及毒副作用。该复方制剂处方简单，工艺成熟，易于实现工业化生产。
文档编号A61K31/137GK101352440SQ200710058370
公开日2009年1月28日 申请日期2007年7月24日 优先权日2007年7月24日
发明者欢 刘, 衡 刘, 王春龙, 卉 阎 申请人:天津药物研究院