专利名称：：一种用于治疗急慢性肝炎的中药制剂的制作方法一种用于治疗急慢性肝炎的中药制剂
技术领域：
：本发明属于中药制药
技术领域：
，特别涉及一种治疗急慢性肝炎的中药制剂茵兰益肝颗粒(片剂、胶囊剂)及其制备方法。
背景技术：
：我国是病毒性肝炎，特别是乙型病毒性肝炎(简称乙肝)高发国家，有大量慢性乙肝患者及HBsAg携带者，有的可发展为肝硬化及肝癌，严重危害人民健康，亦给国家造成很大的经济损失。迄今为止国内外缺少有效治疗药物，寻找有效治疗是亟待解决的问题。通过多年临床实践，深深感到慢性乙肝治疗是非常困难的问题，其中一个原因是慢性乙肝发病机理复杂，是由多因素造成，单一治疗难以奏效或仅收到短暂效果，必须采取抗病毒、调节免疫、消除肝脏炎症及防治肝纤维化的综合治疗措施。长期服用西药存在毒副作用偏大、价格昂贵等不足。病毒性肝炎，属于祖国医学的"胁痛"、"郁证"、"积聚"等范畴。中医中药在慢性乙肝治疗中应用多年，已显示其抗病毒、调整免疫、改善肝脏炎症及防治肝纤维化的作用及疗效。因此如何寻找治疗病毒性肝炎的有效药物尤其是从祖国医学中寻找安全无毒副作用、且价格低廉的有效药物治疗急慢性肝炎是医药工作者的一个重要课题。病毒性肝炎为临床常见病、多发病，中医称之为疫病、急黄，归属中医内科黄疸、胁痛等范畴。病毒性肝炎多由湿、热、瘀、虚4种情况所致。临床上多为夹杂证，或湿重于热，或热重于湿，或湿热并重，或血瘀兼湿，或血瘀兼热，或肾虚血瘀，或肾虚血瘀夹热、夹湿。故治疗上应注重以上4种病因的清除，即清热祛湿，活血退黄。在祖国医学中对病因病机早有论述，如《伤寒论，阳明病》"阳明病，发热、汗出者，此为热越，不能发黄也，......瘀热在里，身必发黄。"《金匱要略，黄疸病脉证并治》-"黄家所得，从湿得之。"其所载之茵陈蒿汤、茵陈五苓散、桃核承气汤等成为后世治疗病毒性肝炎的经典方剂。自九十年代以来，祖国医学对本病的认识逐渐深入，目前认为病毒性肝炎的发生与内外相因有关，从病邪来说，主要是湿浊之邪；从外因来看，外邪不得泄越是发黄的重要因素；从内因来看，湿邪蕴结中焦，阻滞气机，致使肝气郁而失于疏泄，胆汁输送不循常道，外溢侵淫。所以，无论外因、内因，二者都有瘀滞不解、内结不散的突出特点，故清热祛湿，活血退黄是治疗本病的有效方法。
发明内容本发明的目的是寻找一种治疗急慢性肝炎的安全无毒副作用、且价格低廉的有效药物，即一种用于治疗急慢性肝炎的中药制剂，特别是茵兰益肝颗粒(片剂、胶囊剂)。本发明提供的用于治疗急慢性肝炎的中药制剂的组成按重量计包括茵陈150-250份，板兰根100-200份，连翘100-200份，郁金100-200份，当归100-200份，手参100-200份，丹参100-200份，淡竹叶25-100份。该中药制剂的组成含量优选为茵陈125-225份，板蓝根75-175份，连翘75-175份，郁金75-175份，当归75-175份，手参75-175份，丹参75-175份，淡竹叶20-75份。该中药制剂为颗粒剂、或为片剂、或为胶囊剂，优选颗粒剂，即茵兰益肝颗粒。本发明提供的用于治疗急慢性肝炎的中药制剂的适应症的病因、病机、治法与方解方中茵陈苦，微寒。归脾、胃、肝、胆经。《神农本草经》说"茵陈，主风湿寒热邪气，热结黄疸。"具有清热利湿退黄之功，重用为君。板蓝根苦、寒，归心、胃经；《曰华子本草》说"治天行热毒。"连翘辛、甘、苦、微寒，归肺、肝经；《本草正义》说"凡花皆主宣扬疏泄，独连翘则摄纳下降，能平肝火，息内风，抑肝木气之横逆。"手参苦，微寒，归肝经；《本草正义》说"手参，乃苦泄解毒之品，......盖清解肝胆之郁热，息风降气，亦能退肿消痰，利水祛湿。三药均为苦、寒之品。归心、肝、肺胃经；具有清热解毒之效，辅以为臣。郁金辛、苦，寒，归心、肺、肝、胆经；《本草备药》说"行气，解郁，泄血，破瘀。凉心热，散肝郁，治妇人经脉逆行。"说明郁金即能利胆退黄，又能祛瘀止痛，行气解郁；当归甘、辛，温，归肝、心、脾经；《景岳全书》说"当归味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。"故其具有补血调经，活血止痛，润畅通便的作用，丹参苦，微寒，归心、心包、肝经；《重庆堂随笔》说"丹参，降而行血，血热而滞者宜之......。"故其能活血祛瘀，凉血消痛，除烦安神；三药相合即加强清热解毒退黄的疗效，又具有祛瘀止痛，行气活血的作用为佐药。淡竹叶甘淡清心除烦，引热下行为使。本发明的优点和有益效果本发明提供的治疗急慢性肝炎的中药制剂、茵兰益肝颗粒是根据祖国医学中有关"黄疸"、"肋痛"等中医理论，结合老一代中医专家长期的临床实践对处方不断改进筛选配伍成茵兰益肝颗粒剂，用于临床治疗急慢性肝炎，在改善临床症状、保肝降酶退黄方面取得了很好的效果。本发明提供的中药制剂经过各种试验证明，本品工艺可行、稳定，制剂质量可控，稳定性能好，克服了传统的中药"大复方"、"粗制作"等缺点；经药理和毒理研究证明其疗效确切，安全、无毒副作用，又有较好的临床基础，是治疗急、慢性病毒性肝炎的理想的口服药物。经朱理珉等专家多年应用茵兰益肝颗粒剂治疗急、慢性肝炎万余例以及对部分病例进行总结，结果表明茵兰益肝颗粒剂在改善临床症状，保肝、降酶、退黄方面显效率达76.8%，总有效率87.2%。本发明提供的中药制剂(茵兰益肝颗粒或片剂、胶囊剂)对由不同化学毒剂造成的肝损伤，均有一定的降低血清ALT、AST等酶的活性及BILI含量的作用，并可使肝组织羟脯氨酸含量下降，各项病理学检查结果也分别验证了这方面的作用，表明茵兰益肝颗粒对于多种急、慢性实验性肝损伤具有一定的保护作用，具有降低酶活性、退黄、减轻肝纤维化程度及改善肝功能的作用。本制剂经急性和长期毒性试验结果表明，本品未发现与药物有关的毒性反应，具有一定的安全性。为进一步临床研究提供了依据。具体实施方式实施例l、茵兰益肝颗粒1.1、本发明提供的用于治疗病毒性肝炎的中药制剂的组方茵陈200份，板兰根125份，连翘125份，郁金125份，当归125份，手参125份，丹参125份，淡竹叶50份(每份可以是lg、或lkg)。1.2、制备工艺取以上八味，取茵陈、郁金、手参、连翘(包煎)、丹参(包煎)于70%乙醇中加热回流提取二次每次1.5小时，合并乙醇提取液；将连翘、丹参乙醇提取后的药渣与当归等三味加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至适宜相对密度,待冷至室温，搅拌下加乙醇使含醇量为70%，放置24小时，取上清液与上述醇提取液合并，减压浓縮成适宜相对密度的清膏；取清膏1份，加入蔗糖粉2份，糊精L25份，混匀，制成颗粒1000克，干燥，即得茵兰益肝颗粒。实施例2、茵兰益肝片2.1、本发明提供的用于治疗病毒性肝炎的中药制剂组方茵陈200份，板兰根125份，连翘125份，郁金125份，当归125份，手参125份，丹参125份，淡竹叶50份(每份可以是lg、或lkg)。2.2、制备工艺取以上八味，取茵陈、郁金、手参、连翘(包煎)、丹参(包煎)于70%乙醇中加热回流提取二次每次1.5小时，合并乙醇提取液；将连翘、丹参乙醇提取后的药渣与当归等三味加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至适宜相对密度,待冷至室温，搅拌下加乙醇使含醇量为70%，放置"小时，取上清液与上述醇提取液合并，减压浓縮成适宜相对密度的清膏;取上述清膏加入淀粉适量，混合均匀，制粒，干燥，压制成片剂，即得。一、茵陈药材的绿原酸含量测定取药材细粉约0.2g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入50n/。甲醇50ml，密塞，称定重量，置水浴上回流提取1小时，取下，密塞，放置至室温，称定重量，用50%甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液1(^1注入液相色谱仪，在326nm进行检测，绿原酸对照品溶液(浓度为0.01mg/ml)同时进样1(^1。用峰面积外标法计算药材的含量。据文献报道茵陈中绿原酸含量和采收季节有很大的关系，春季采收的绵茵陈中绿原酸的含量偏高，而夏秋季节采收的含量有所偏低，而且其产地对含量也有影响。因此，厂家在投料前对茵陈质量应有所控制，故将茵陈含有量以绿原酸计不得少于4.90mg/g。二、稳定性试验茵兰益肝颗粒的稳定性考察，采用自然留样的方法，室温下存放6个月，按有关规定对试验样品外观、鉴别、水分、粒度、含量和卫生学等进行测定和检查，未见变化，说明本品室温放置6个月稳定。三、药效试验结果在本试验中，茵兰益肝颗粒的剂量为0.45、1.35、4.05g生药，kg—1其最高剂量相当于人临床拟用剂量的9倍。在CCU急性肝脏损伤试验中，1.35、4.05g生药Ag—1剂量的茵兰益肝颗粒，可降低肝损伤小鼠血清中的ALT活性，明显低于CCU模型组(PO.01)，对CCU所致ALT活性升高的抑制率分别达到66.52%和67.41%。同时肝组织受素损程度减轻，说明茵兰益肝颗粒对肝细胞具有一定的保护作用。在D-GAL-N致大鼠急性肝脏损伤试验中，茵兰益肝颗粒1.35、4.05g生药.kg—1剂量给药，可明显抑制D-Gal-N所致肝损伤大鼠血清ALT活性的增高，抑制率分别达59.70%和72.08%;0.45、1.35、4.05g生药'kg—1各剂量给药均可使D-GAL-N所致肝损伤大鼠血清BILI显著降低，其降低率均可达76%以上。并能减轻肝脏组织的病理改变，使病变程度及发生率明显减轻，说明茵兰益肝颗粒对于D-Gal-N肝损伤大鼠具有一定的降酶及保肝作用。在对ANIT所致大鼠肝损伤的试验中，茵兰益肝颗粒4.05g生药Ag—1可使血清BILI含量明显下降(与ANIT组比较)，表明4.05g生药，kg—1剂量的茵兰益肝颗粒具有一定的退黄作用。在大鼠慢性肝损伤试验中，茵兰益肝颗粒4.05g生药，kg—1剂量对血清ALT、AST、ALP活性有明显的降低作用，同时还可明显升高慢性肝损伤大鼠的血清T-PRO、ALBUMIN;茵兰益肝颗粒0.45、1.35、4.05g生药，kg—1剂量均能显著降低肝脏组织羟脯氨酸含量，减轻肝纤维化及受损程度病理学检査也肯定了其具有一定的减轻肝受损程度及抗纤维化作用。在小鼠免疫性肝损伤试验中，茵兰益肝颗粒0.45、1.35、4.05g生药，kg—1各剂量均可显著降低BCG+LPS免疫性肝损伤小鼠AST活性，同时4.05g生药4g—1剂量的茵兰益肝颗粒还可明显降低增大的小鼠脾脏重量指数，肝组织的损伤性病理组织学改变也明显减轻，提示茵兰益肝颗粒可以对抗由BCG+LPS诱导的肝损伤。在CCU肝损伤小鼠对磺溴酞钠(BSP)排泄的影响试验中，茵兰益肝颗粒4.05g生药.kg一可使由于肝损伤导致BSP在体内潴留量明显降低，使肝损伤小鼠的肝脏排泄功能有所改善。提示茵兰益肝颗粒4.05g生药，kg—i剂量对CCl4肝损伤小鼠具有一定的改善、促进肝脏排泄作用。在对正常大鼠利胆作用的试验中，4.05g生药Ag—1剂量的茵兰益肝颗粒在给药后30及60分钟时的胆汁流出量较给药前明显增加。上述药效试验结果表明，茵兰益肝颗粒4.05g生药，kg—1剂量对由不同化学毒剂造成的肝损伤，均具有一定的降低血清ALT、ASP等酶的活性及BILI含量的作用，并可使肝组织羟脯氨酸含量下降，各项病理学检査结果也分别验证了这些方面的作用，表明4.05g生药，kg—1剂量的茵兰益肝颗粒对于多种急、慢性实验性肝损伤均具有一定的保护作用，具有降低酶活性、退黄、减轻肝纤维化程度及改善肝功能的作用，为本药临床应用提供了实验依据。四、毒性试验结果小鼠灌胃给予茵兰益肝颗粒原料浸膏188.8g生药，kg—!后，未出现特殊毒性反应，动物无死亡，此剂量为最大可给药量，故其LD5o大于188.8g生药，kg—1(相当于人临床拟用剂量的419.6倍)大鼠灌胃给予茵兰益肝颗粒原料浸膏35.33g生药，kg—、中剂量为17.65g生药，kg"、低剂量为8.83g生药Ag—1，给予上述剂量26周及恢复5周。给予上述剂量的药物后，大鼠一般体征，体重增长与对照组相比无显著差异。尿常规检査中，各给药组与对照组无明显差别。血液学各项检査中，各项主要指标(WBC、RBC、HGB、PLT、W-SCC、W-LCC及凝血时间等)未见与药物有关的毒性反应。血液生化学指标检测中，除给药26周中剂量组雌鼠肌酐值高于对照组外，各剂量组其他各项指标与对照组间无明显差别。在脏器重量及脏器系数检查中，除给药13周时低剂量组雄鼠肾上腺重量及脏器系数低于对照组外，其余各剂量组与对照组相比无明显差异。组织学检查各剂量组动物主要脏器未发现与药物有关的病理改变。由此可以得出结论在本试验条件下，茵兰益肝颗粒以35.33、17.65、8.83g生药.kg—三个剂量，在大鼠连续经口给药26周及停药5周间未出现明显毒性反应，其最高无毒反应剂量为35.33g生药.kg_'(相当于人临床拟用剂量的78.51倍)。五、临床疗效观察——"茵兰益肝颗粒"治疗病毒性肝炎106例疗效观察本发明提供的中药制剂(茵兰益肝颗粒)经临床大量应用，取得了很好的效果，本文收集了发明人经106例病毒性肝炎应用茵兰益肝颗粒治疗情况进行总结，并设置对照组进行了观察，结果具有统计学意义(PO.05)。治疗组的特点是症状和肝功能恢复总有效率分别为96.41%和82.1%，并且对于肝功能项目中ALT及BiL改善显著。"茵兰益肝颗粒"口服方便，在多年的临床应用中未发现毒副作用。1临床资料1.1病例选择病毒性肝炎患者210例，诊断标准参照文献(中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000.8:324-329)，并符合以下条件年龄18-60岁，性别不限，ALT值高于正常的2-10倍(正常参考值血清ALT〈40U/L)，血清总胆红素高于正常的2-5倍(正常参考值Bil<17.1umol/L)，不合并肝硬化，无其他严重并发症，非妊娠及哺乳期并排除药物及其它原因引起的肝功能损害患者，入组前3月内未服用过其它保肝及抗病毒药物。210例病毒性肝炎随机分为二组，治疗组106例，其中男86例，女20例，平均年龄32岁，按照病源学分类，甲型肝炎16例，乙型肝炎90例，106例中急性肝炎48例，慢性肝炎58例，使用"茵兰益肝颗粒"，10克/每日3次；对照组104例，其中男80例，女24例，平均年龄35岁，按照病源学分类，甲型肝炎20例，乙型肝炎84例，104例中急性肝炎51例，慢性肝炎53例，使用复方益肝灵，3片/每日3次。两组病例资料具有可比性。基础治疗均为维生素类及肝荣、肌苷口服。1.2疗效判定标准(l)显效达以下任一项者血清ALT恢复正常；血清胆红素恢复正常(2)有效血清ALT及血清胆红素均恢复正常(3)无效未达到显效标准者；(4)恶化达以下任一项者血清ALT上升超过80U/L;血清胆红素上升超过34.2umol/L。1.3观察指标治疗前、治疗两周、一月、二月分别检测患者肝功能(包括血清ALT及BiL)、肾功能、血常规、凝血酶原时间，治疗结束后全部复查上述各项。1.4处方及制备方法略。1.5治疗方法治疗组口服茵兰益肝颗粒，每次10克，每日3次，对照组口服复方益肝灵片，每次3片，每日3次。以上两组均为30d—疗程，共治疗2个疗程。1.6治疗结果所有病例服药后无发热、头痛、四肢关节酸痛、皮疹、脱发等不适，仅有l例服药后出现轻度头晕。1.6.1两组比较治疗前后症状与体征的改善，见表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.6.2两组比较治疗前后ALT与BiL的改善，见表2。表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.病案举例'例一、患者黄某，男，34岁，乏力、厌食、尿黄伴腹胀、恶心15天就诊，既往无肝炎病史，查体巩膜、皮肤中度黄染，肝肋下3厘米，舌苔黄腻。肝功能项目中ALT894U/L,BiL85umol/L。病原学指标示戊型肝炎抗体阳性，余阴性。诊断为急性黄疸型戊型病毒性肝炎。给予茵兰益肝颗粒，每次10克，每日3次，及维生素类口服。一周后，患者食欲改善，腹胀、尿黄、恶心症状消失，继服两周后，乏力症状消失，巩膜、皮肤黄染消失，应用30天复查肝功能ALT降至IOIU/L,BiL正常。继续服药至60天，肝功能项目全部正常，恢复正常工作。一月后随诊，复查肝功能项目全部正常。例二、患者钱某，女，42岁，HBSAg阳性15年，乏力、腹胀、肝痛一月就诊，査体巩膜、皮肤无黄染，肝脾肋下未及，舌体胖大，有齿痕。肝功能项目中ALT282U/L，BiL19umol/L，A\G0.9。乙肝病毒标志物为HBSAg、HBeAg、抗HBC阳性，HBVDNA阳性，B超示肝实质损伤。临床诊断为慢性活动型乙型病毒性肝炎。给予茵兰益肝颗粒，每次10克，每日3次，及维生素类口服。经治疗60天，乏力症状明显改善，腹胀、肝痛基本消失。3.讨论茵兰益肝颗粒(或片剂、胶囊剂)是根据祖国传统医学有关黄疸、胁痛等中医理论，结合老一代中医专家经过长期的临床实践，对处方不断改进筛选最后制成茵兰益肝颗粒(或片剂、胶囊剂)，用于临床治疗急、慢性肝炎，在改善临床症状、保肝降酶退黄方面取得了很好的效果。本药有良好的"清热利湿"、"利胆退黄"和"活血祛瘀"作用，使湿热得以化解、瘀血得以消除、气血通畅无阻，脏腑之气血平和，精气旺盛。本药尚有良好的健脾和胃作用，使水谷精微得以分解运化敷布周身。现代医学研究证实，本药某些成分中具有促进肝细胞膜修复和改善肝内胆汁酸及胆红素代谢的功效。"茵兰益肝颗粒"(或片剂、胶囊剂)系天然纯中药成分，采用现代技术提纯加工而成的口服剂，克服了传统的中药"大复方"、"粗制作"等缺点，本品药陈简单，药性平和，组方合理，疗效显著，使用安全，疗效好，是理想的治疗病毒性肝炎及肝胆系统疾病药物。权利要求1、一种用于治疗急慢性肝炎的中药制剂，其特征在于该中药制剂的组成按重量计包括茵陈150-250份，板兰根100-200份，连翘100-200份，郁金100-200份，当归100-200份，手参100-200份，丹参100-200份，淡竹叶25-100份。2、根据权利要求l所述的中药制剂，其特征在于该中药制剂的组成含量优选为茵陈125-225份，板蓝根75-175份，.连翘75-175份，郁金75-175份，当归75-175份，手参75-175份，丹参75-175份，淡竹叶20-75份。3、根据权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于该中药制剂为颗粒剂即茵兰益肝颗粒、或为片剂、或为胶囊剂。全文摘要一种用于治疗急慢性肝炎的中药制剂，茵兰益肝颗粒(或片剂、胶囊剂)。本发明提供的中药制剂的组成包括茵陈150-250份，板兰根100-200份，连翘100-200份，郁金100-200份，当归100-200份，手参100-200份，丹参100-200份，淡竹叶25-100份。经试验证明，本发明工艺可行、稳定，制剂质量可控，稳定性能好，克服了传统的中药“大复方”、“粗制作”等缺点；经药理和毒理研究证明其疗效确切，安全、无毒副作用，又有较好的临床基础，是治疗急、慢性病毒性肝炎的理想的口服药物。经朱理珉等专家多年应用茵兰益肝颗粒剂治疗急、慢性肝炎万余例以及对病例进行总结，结果表明茵兰益肝颗粒剂在改善临床症状，保肝、降酶、退黄方面显效率达76.8％，总有效率87.2％。文档编号A61K36/899GK101152467SQ20071006123公开日2008年4月2日申请日期2007年9月28日优先权日2007年9月28日发明者李宗茂申请人:天津飞鹰制药有限公司