专利名称：天麻素鼻腔凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学制药技术领域，具体地说是天麻素鼻腔凝胶剂。
背景技术：
现代社会竞争日益激烈，生活节奏加快，精神压力增大，失眠、眩晕、头痛等经常困扰着人们的工作与生活，而这类疾病目前尚无特效的治疗方法，因此能改善症状，毒副作用小，且服用方便的药物深受广大患者的欢迎。
天麻素是名贵中药天麻的主要活性成分，化学名为4-羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有镇静、镇痛、扩张血管、改善血流变等多种药理作用，且毒性低，不良反应小。目前，天麻素在临床上已被广泛用于治疗眩晕(美尼尔氏病、药毒性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等)、神经痛(三叉神经痛、坐骨神经痛、枕大神经痛等)、头痛(偏头痛、血管性头痛、紧张性头痛、脑外伤综合症、神经衰弱及神衰综合症等)，还可用于癫痫等疾病的辅助治疗由天麻素的药理作用机理可知，其实现疗效的主要部位为脑与血，这也体现了中药多靶点治疗的特点。天麻素目前应用于临床的剂型有注射剂、片剂与胶囊，这些制剂在给药后，药物需要通过血脑屏障才能进入脑组织，由于天麻素为水溶性药物，不易透过血脑屏障，脑内的药物浓度均较低。此外，天麻素在体内消除较快(家兔、大鼠和狗静脉给药后，消除半衰期仅为10～77min)，一般通过增加给药剂量与次数来维持治疗所需的血药浓度，部分患者口服大剂量的天麻素会产生恶心等胃肠道副反应，而频繁注射则有可能加重此类神经系统疾病患者的精神负担。因此，有必要寻找天麻素新的给药途径，开发新的剂型，以便更好地发挥其治疗作用。
发明内容
本发明的目的上针对天麻素现有剂型存在的缺陷，提供了一种能更好地发挥天麻素治疗作用的新剂型—天麻素鼻腔凝胶剂。
本发明的构思是鼻黏膜上富含孔径较小的水通道，其分布数目是直肠的2倍，空肠的3倍，因此，水溶性小分子药物易经鼻黏膜吸收，部分被鼻腔内嗅黏膜吸收的药物还可经嗅觉系统绕过血脑屏障进入脑内。基于这一构思，并结合天麻素的治疗特点及其理化性质，发明了天麻素鼻用凝胶剂。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂可以为凝胶，或具有相变性能的原位凝胶(体外为液态，进入鼻腔后即刻形成凝胶)。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂中天麻素的重量百分比为1～40％，优选为3～30％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用水性凝胶基质包括普通亲水凝胶(常态下即为凝胶)、离子敏感型原位凝胶、温度敏感型原位凝胶及pH敏感型原位凝胶。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用普通亲水凝胶材料为纤维素类衍生物、卡波姆、壳聚糖、聚乙烯醇中的一种或几种，其中纤维素类衍生物的浓度为0.1～10％，卡波姆的浓度为0.1～3％，壳聚糖的浓度为0.1～10％，聚乙烯醇的浓度为0.1～10％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用离子敏感型原位凝胶材料为去乙酰结冷胶、海藻酸盐、黄原胶、卡拉胶及文莱胶中的一种或几种，其中去乙酰结冷胶的浓度为0.2～0.8％，海藻酸盐的浓度为0.1～6％，黄原胶的浓度为0.1～6％，卡拉胶的浓度为0.2～8％，文莱胶的浓度为0.1～10％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇/聚乳酸/羟基乙酸嵌段共聚物、壳聚糖/甘油磷酸盐、乙基羟乙基纤维素及木聚糖中的一种或几种，其中泊洛沙姆的浓度为5～50％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20～40％，聚乙二醇/聚乳酸/羟基乙酸嵌段共聚物的浓度为15～40％，壳聚糖/甘油磷酸盐的浓度为0.2～5％、乙基羟乙基纤维素的浓度为0.2～5％，木聚糖的浓度为0.2～5％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用pH敏感型原位凝胶材料为醋酸纤维素肽酸酯、卡波姆及聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐中的一种或几种，其中醋酸纤维素肽酸酯的浓度为10～40％，卡波姆的浓度为0.1～2％，聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐的浓度为1～10％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用其他药用辅料还包括pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂、吸收促进剂及芳香剂中的一种或几种。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用pH调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾及盐酸中的一种或几种，除pH敏感型鼻用原位凝胶的pH约为4.0，其他几种凝胶剂的pH调至6.5左右。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用渗透压调节剂为氯化钠、甘露糖、甘露醇、葡萄糖及乳糖中的一种或几种，其用量为2～20％。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用防腐剂为羟苯酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰、苯扎氯铵等季铵盐类阳离子表面活性剂中的一种或几种。防腐剂在抑菌浓度范围内无特殊臭味，且不产生或仅产生较小的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用增稠剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用吸收促进剂为环糊精及其衍生物、壳聚糖、透明质酸、胆酸盐、杆菌肽等环形肽类、吐温、月桂醇硫酸钠等表面活性剂、薄荷醇及冰片中的一种或几种。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂所用芳香剂为薄荷油、桂皮油、茴香油及香草醛中的一种或几种。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂可以采用滴鼻或喷鼻的方式给药。
本发明所述天麻素凝胶剂经鼻腔给药后，可黏附于鼻黏膜表面，延长了药物在鼻腔内的滞留时间(一般非黏附制剂易被鼻黏膜纤毛清除，大大影响其在鼻腔内的吸收)，并具有一定的缓释作用，所释放的天麻素在鼻腔内主要有两条转运途径其一、经鼻黏膜吸收，进入血液循环，通过扩张血管，降低外周血管阻力等达到改善心脑血管功能的效果，其中部分药物也能透过血脑屏障进入脑内；其二、经过嗅神经通路或黏膜上皮通路，绕过血脑屏障直接进入脑内，发挥中枢抑制、神经细胞保护等药理作用。
与天麻素现有剂型相比，本发明所述的鼻用凝胶剂具有诸多优点其一、增加了天麻素进入脑组织的途径，除了经血液循环透过血脑屏障入脑，还可由嗅觉系统绕过血脑屏障直接入脑；其二、由于经鼻腔给药可避免胃肠道与肝的首过效应，与口服制剂相比具有更高的生物利用度；其三、凝胶可在一定程度上延缓天麻素的释放，使其血药浓度更趋平缓；其四、使用方便，病人依从性好，特别适用于各种原因引起的不便服药的患者。
本发明的天麻素鼻用凝胶剂质量评价与药效学的相关实验及结果如下1、相变温度测定取天麻素温度敏感型鼻用原位凝胶加于西林瓶中，插入温度计，将西林瓶置于水浴中，缓慢升温(约为1.0℃/min)，将西林瓶倾斜90°观察，内容物不流动时的温度即为相变温度，平行测定3次，取平均值，结果为31.8℃，略低于鼻腔内温度(33～35℃)，该温度敏感型原位凝胶在常温下为可流动的液体，进入鼻腔后温度升高即可形成凝胶。
3、稳定性考察取天麻素温度敏感型鼻用原位凝胶装入塑料瓶中，密封，置于60℃恒温箱内，于第5，10天取样，观察性状，测定相变温度、有关物质及含量，并与0天进行比较，结果见下表，各项考察指标均无显著变化，表明该凝胶的稳定性良好。
天麻素温度敏感型鼻用原位凝胶高温(60℃)稳定性试验
4、体外释放度试验采用改良Franz扩散池法对天麻素离子敏感型鼻用原位凝胶的体外释药性进行考察。将半透膜固定于供给池与接受池之间，有效扩散面积为2.8cm2，生理盐水为接收液，接受池容量为7.0ml，透皮扩散试验仪的磁力搅拌转速为200r·min-1，水浴温度为32±0.2℃。先于供给池内加入25μl人工鼻液，再加入上述原位凝胶100μl，使其均匀覆盖于半透膜表面。分别于5，15，30，60，90，120，180min从接受池中取出50μl液体，同时补加50μl等温生理盐水，样品适当稀释后用HPLC法测定含量，并计算各时间点的累积释放百分率，结果见附图1，2h以内可释放80％以上的药物，这与鼻腔给药释药时间有限的情况相符。将累积释放百分率(Q)与释放时间(t)分别用零级、一级及Higuchi方程拟合，其中与一级方程的拟合度最好(r＝0.996)，表明该原位凝胶中天麻素的释放符合Fick’s第一扩散定理，具有一定的缓释作用。
5、鼻黏膜纤毛毒性评价采用在体蟾蜍上腭模型法对天麻素鼻用凝胶剂的纤毛毒性进行评价。取中华大蟾蜍(30～40g)，将其仰卧固定于蛙板上，用止血钳牵拉使其口腔张开，暴露上腭，取鼻用凝胶0.5g滴于上腭黏膜上，使其完全浸没上腭，接触30min后用生理盐水冲洗药物，小心分离上腭黏膜，约3mm×3mm大小，立即用生理盐水洗净血块及杂物，黏膜面向上平铺于载玻片上，盖上盖玻片，40×10倍光学显微镜下观察黏膜边缘纤毛摆动情况，随后置于底部加有少量蒸馏水的干燥器中，密闭，使水蒸气近饱和状态，环境温度20℃～25℃。此后每隔一定时间取出标本，置于显微镜下观察，如纤毛继续摆动则放回层析缸中，直至纤毛摆动停止，记录从给药开始至纤毛摆动停止所持续的时间，此为给药组，另取生理盐水作为阴性对照，同法操作。将给药组的纤毛持续运动时间除以阴性对照组的时间得纤毛持续运动时间相对百分率，百分率越高，对纤毛的毒性越小。结果见表1，该鼻用凝胶的纤毛持续运动时间相对百分率为86.7％，无明显的纤毛毒性。
表1 天麻素鼻用凝胶对纤毛运动时间的影响(n＝3)
注与阴性对照组比较*P＞0.056、大鼠体内分布研究取SD大鼠64只，体重250～300g，雌雄各半，随机分成2组，每组32只(共8个时间点，每个时间点4只)，分别静注天麻素溶液或经鼻给予天麻素鼻用凝胶，二者剂量均为30mg/kg，为便于给药，用乌拉坦(0.5g/kg)对大鼠进行浅度麻醉，约15min后其自然舒醒。分别于静注给药后2，5，15，30，45，60，90及120min，鼻腔给药后5，15，30，45，60，90，120及180min，断头取血，并迅速开颅分离大、小脑与嗅球。分别对大鼠血浆中的天麻素及脑组织中的天麻苷元(天麻素入脑后迅速代谢为药理活性物质天麻苷元)的浓度进行测定。结果见表2，3，4，天麻素鼻用凝胶在血与脑组织中的生物利用度均较高，给药后5min后血中药物浓度即开始升高，表明天麻素较易经鼻黏膜吸收。与静脉注射剂相比，天麻素鼻用凝胶给药后大鼠脑组织中的药物浓度有所提高，药时曲线下面积(AUC)增加最大的是嗅球，其次为大、小脑，这可能与部分药物经鼻腔中的嗅黏膜通路传递至脑内有关。
表2 大鼠给予天麻素静脉注射剂或鼻用凝胶剂后血浆中的药物浓度(n＝4)
nd未检测到表3大鼠给予天麻素静脉注射剂或鼻用凝胶剂后脑组织中的药物浓度(n＝4)
nd未检测到表4天麻素鼻用凝胶剂在血与脑组织中的生物利用度
7、药效学试验a)对醋酸所致小鼠扭体反应的影响取昆明种小鼠50只，体重18~22g，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，分别为阴性对照组(生理盐水滴鼻，5μl/10g)、阳性对照组(天麻素溶液灌胃，100mg/kg)以及天麻素鼻用凝胶高、中、低3个剂量组(分别为100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。给药40min后腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.1ml/10g，观察10min内各组小鼠扭体反应次数，按下式计算抑制率，抑制率＝[(对照组扭体反应次数-给药组扭体反应次数)/对照组扭体反应次数]×100％，结果见表5，灌胃100mg/kg天麻素与经鼻给予50mg/kg天麻素鼻用凝胶镇痛效果相近，鼻用凝胶各剂量组与阴性对照组相比均表现出显著的镇痛作用。
表5天麻素鼻用凝胶对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(n＝10)
注与阴性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01b)对戊巴比妥钠睡眠作用的影响取昆明种小鼠50只，体重18~22g，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，分别为阴性对照组(生理盐水滴鼻，5μl/10g)、阳性对照组(天麻素溶液灌胃，100mg/kg)以及天麻素鼻用凝胶高、中、低3个剂量组(分别为100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。给药40min后各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg(催眠剂量)，以翻正反应消失达1min以上作为睡眠的的判定标准，记录各组小鼠的入睡潜伏时间及睡眠时间。结果见表6，各组入睡潜伏时间的差异不明显，天麻素鼻用凝胶高、中剂量组均可显著延长小鼠的睡眠时间，相同剂量(100mg/kg)下，鼻用凝胶的这种作用要强于灌胃给药。
表6天麻素离子敏感型鼻用凝胶对戊巴比妥钠睡眠作用的影响(n＝10)
注与阴性对照组比较**P＜0.01；与阳性对照组比较▲P＜0.0
图1是本发明的天麻素鼻用原位凝胶体外释药曲线(n＝3)。
图2是本发明的天麻素鼻用凝胶剂在血与脑组织中的生物利用度。
具体实施例方式
实施例1药物配方天麻素 15g卡波姆934 1g1mol/LNaOH 调pH值至6.5三氯叔丁醇 0.5g薄荷油 0.5ml纯化水 加水至100g制法取卡波姆934，加入50ml纯化水，搅拌，使其充分溶胀，用1mol/L NaOH调pH至6.5得凝胶，再加入天麻素、三氯叔丁醇与薄荷油，并加水至100g，搅匀，得天麻素鼻用凝胶剂。
实施例2
药物配方天麻素 40g羧甲基纤维素钠 2g冰片 0.2g硫柳汞 0.01g纯化水 加至100g制法取羧甲基纤维素钠，加入50ml纯化水，搅拌，使其充分溶胀，得凝胶，再加入天麻素、硫柳汞与冰片，加水至100g，搅匀，得天麻素鼻用凝胶剂。
实施例3药物配方天麻素 10g去乙酰结冷胶 0.5g尼泊金乙酯 0.03g纯化水 加至100ml制法取去乙酰结冷胶，加入80ml纯化水，于90℃下溶解并放冷至室温，再加入天麻素与尼泊金乙酯使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素离子敏感型鼻用原位凝胶。
实施例4药物配方天麻素 30g海藻酸钠 3g醋酸洗必泰 0.01g纯化水 加至100ml制法取去海藻酸钠加入80ml纯化水，90℃下溶解并放冷至室温，再加入天麻素与醋酸洗必泰使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素离子敏感型鼻用原位凝胶。
实施例5药物配方
天麻素 10g泊洛沙姆40720g泊洛沙姆18810g羟丙基-β-环糊精 2.5g苯扎溴铵 0.02g纯化水 加至100ml制法取泊洛沙姆加入60ml纯化水中，低温(0-8℃)下搅拌，使其分散均匀直至完全溶解，再加入天麻素、羟丙基-β-环糊精与苯扎溴铵使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素温度敏感型鼻用原位凝胶。
实施例6药物配方天麻素 15g乙基羟乙基纤维素1g苯甲醇 0.9g纯化水 加至100ml制法取乙基羟乙基纤维素加入80ml纯化水中，低温(0-8℃)下搅拌，使其分散均匀直至完全溶解，再加入天麻素与苯甲醇使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素温度敏感型鼻用原位凝胶。
实施例7药物配方天麻素 1g醋酸纤维素肽酸酯 15g羟丙甲纤维素 1g甘露醇 5g醋酸洗必泰 0.01g纯化水 加至100ml制法取醋酸纤维素肽酸酯与羟丙甲纤维素加入80ml纯化水，搅拌，使其充分溶胀，再加入天麻素、甘露醇与醋酸洗必泰使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素pH敏感型鼻用原位凝胶。
实施例8药物配方天麻素20g卡波姆0.5g甲基纤维素0.5g苯扎氯铵 0.02g纯化水加至100ml制法取卡波姆与甲基纤维素加入80ml纯化水，搅拌，使其充分溶胀，再加入天麻素及苯扎氯铵使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，加水至100ml，搅匀，得天麻素pH敏感型鼻用原位凝胶。
本发明不限于以上实施例。
权利要求
1.一种天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于所述制剂由主药天麻素与水性凝胶基质及其他药用辅料组成，天麻素的重量百分比为1～40％。
2.按权利要求1所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂中天麻素的重量百分比为3～30％。
3.按权利要求1所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂所用水性凝胶基质包括普通亲水凝胶、离子敏感型原位凝胶、温度敏感型原位凝胶及pH敏感型原位凝胶。
4.按权利要求3所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂所用普通亲水凝胶材料为纤维素类衍生物、卡波姆、壳聚糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
5.按权利要求3所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂所用离子敏感型原位凝胶材料为去乙酰结冷胶、海藻酸盐、黄原胶、卡拉胶及文莱胶中的一种或几种。
6.按权利要求3所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂所用温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇/聚乳酸/羟基乙酸嵌段共聚物、壳聚糖/甘油磷酸盐、乙基羟乙基纤维素及木聚糖中的一种或几种。
7.按权利要求3所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该凝胶剂所用pH敏感型原位凝胶材料为醋酸纤维素肽酸酯、卡波姆及聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐中的一种或几种。
8.按权利要求1所述的天麻素鼻用凝胶剂，其特征在于该制剂所用其他药用辅料为pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂、吸收促进剂及芳香剂中的一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种经鼻腔给药的天麻素凝胶剂。由主药天麻素加适宜的水性凝胶基质及其他药用辅料制成。本发明所述凝胶剂经鼻腔给药后，可黏附于鼻黏膜表面，延长药物在鼻腔内的滞留时间，所释放的药物既可由鼻黏膜吸收进入血液循环，又能经嗅觉系统绕过血脑屏障进入脑内，更好地发挥天麻素的治疗作用。本发明提供了一种天麻素的新剂型，具有生物利用度较高，患者顺应性较强，无鼻黏膜纤毛毒性，稳定性好且易于制备的特点，可用于头痛、眩晕、神经衰弱等疾病的治疗。
文档编号A61K36/8988GK101053550SQ200710065839
公开日2007年10月17日 申请日期2007年4月25日 优先权日2007年4月25日
发明者蔡铮, 侯世祥, 杨兆祥 申请人:昆明制药集团股份有限公司