一种含有氟虫腈的药用组合物及其在制备兽用杀耳螨药物上的应用的制作方法

专利名称：：一种含有氟虫腈的药用组合物及其在制备兽用杀耳螨药物上的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及动物用药物，具体地说涉及一种含有氟虫腈的药用组合物及其在制备兽用杀耳螨药物上的应用。技术背景耳螨病是由疥螨或痒螨寄生于动物耳内引起的一种寄生虫病，是一种局部寄生虫。耳螨病是宠物(如犬、猫等)、毛皮动物(如狐狸、貂、貉等)、兔子和猪等动物中常见的寄生虫病。据调査，犬、猫耳螨的感染率在20%以上，兔子的耳螨感染率在50%以上。耳螨严重危害动物健康，影响宠物的习性和行为，影响经济动物的生产性能，甚至造成死亡。目前常用动物耳螨的制剂主要是含大环内酯类抗寄生虫药物的注射剂(如伊维菌素注射剂)。注射剂为全身给药，存在给药量大、成本高、毒副反应大、使用不方便等缺点。研制一种耳部给药(为局部给药)的药物制剂来防治动物耳螨可以降低给药量，降低用药成本，减少全身给药引起的毒副反应。此外，与全身用药相比，耳部给药更为方便。氟虫腈(fipronil)是一种苯基吡唑类杀虫剂、杀虫谱广，其作用机制在于阻碍昆虫Y-氨基丁酸控制的氯化物代谢，对寄生于动物体的虱子、蜱和寄生于植物上的蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等多种节肢动物有很高的杀虫活性。氟虫腈目前广泛应用于植物害虫的防治。氟虫腈作为农药杀虫螨剂的报道较多，如专利《一种杀灭虫螨的农药组合物及其制备方法》(专利申请号200510132849.5)公开了一种用于杀灭植物虫螨的、含有氟虫腈和依维菌素或阿维菌素的制剂，该技术属于农药领域。和许多其它农药制剂一样，该制剂选用的有机溶剂为甲苯、二甲苯等刺激性和毒性较强的溶剂，不能应用于动物；制剂中还含有陶土、滑石粉等惰性粉，这惰性粉不能应用于动物耳道，不能用于动物耳螨的防治。植物的螨虫寄生于植物的表面，只要将杀螨剂喷雾于植物上即可将螨虫杀灭；动物的螨虫寄生于表皮上或表皮内，有表皮的保护，杀螨剂需透过表皮才能将螨虫杀灭。与动物相比，植物的耐受性更高。因此，农药制剂和兽药制剂在制剂的要求、制剂制备工艺和药物施用等方面存在明显差别，属于两个不同的领域。氟虫腈在动物寄生虫病防治方面的研究报道较少，主要应用于蜱、虱子等防治，现有的制剂主要为点涂剂。迄今，尚无氟虫腈应用于动物耳螨防治的报
发明内容本发明的目的是提供一种含有氟虫腈的药用组合物，以及在制备兽用杀耳螨药物上的应用，该药物用于动物(如犬、猫、兔子、猪、狐狸、貉等)耳螨病的预防或治疗，给药部位为耳道给药，为局部给药，具有使用方便、成本较低和毒副反应小等优点。制剂中的活性成份为氟虫腈；制剂中可加入大环内酯类抗寄生虫药物，提高杀螨效果；制剂的主要分散介质为酯类或油类；制剂中可加入其它助剂，如助溶剂、抗氧化剂、局部止痛剂、抗菌药、稳定剂。本发明一种含有氟虫腈的药用组合物，其组分及配比为氟虫腈0.1'0.5'0.1'0.1'0.l''50%'50%'20%丄5%3%助溶剂稳定剂抗氧化剂局部止痛剂分散介质——酯类或油类补至100%其中助溶剂和分散介质为体积百分比，其余为重量百分比。上述含有氟虫腈的药用组合物，还含有大环内酯类抗寄生虫药物，其组分及其配比为'氟虫腈大环内酯类抗寄生虫药物助溶剂稳定剂抗氧化剂局部止痛剂分散介质——酯类或油类0.1、0.050.50.1、0.1-0.1、'50%、15%'50%'20%丄5%'3%补至100%其中助溶剂和分散介质为体积百分比，其余为重量百分比。上述大环内酯类抗寄生虫药物是指爱比菌素(Abamectin)、伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)、乙酰氨基阿维菌素(Epri聽ectin)、塞拉菌素(Selamectin)或莫西菌素(Moxidetin)等之一种。上述助溶剂是指乙醇、縮甲醛甘油、丙酮、吐温、苯甲醇、1，2丙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或氮酮等助溶剂至少一种。上述稳定剂是指氢化蓖麻油、聚乙二醇、硬脂酸铝或吡咯烷酮等稳定剂之一种。上述抗氧化剂是指抗坏血酸、维生素K、二硫代甘油、二硫代草酰胺或硫脲等抗氧化剂至少一种。加入抗氧化剂能提高制剂的稳定性。上述局部止痛剂是指利多卡因、普鲁卡因或丁卡因等止痛剂之一种。上述分散介质为对耳道刺激性小的酯类或油类，所述酯类是指甘油三乙酸酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、单双甘油酯或乳酸乙酯等酯类至少一种；所述的油类是指玉米油、花生油、大豆油或芝麻油等油类至少一种。上述含有氟虫腈的药物组合物，其优选组分及其配比为氟虫腈0.530%，吡咯烷酮110%，乙醇或苯甲醇130%，二甲基亚砜O.520%，抗坏血酸O.21.0%，利多卡因O.13%，油酸乙酯补至100%;其中乙醇或苯甲醇、油酸乙酯为体积百分比，其余组分为重量百分比。上述含有氟虫腈的药物组合物，其优选组分及其配比为氟虫腈125%，爱比菌素、伊维菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿维菌素O.12%，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺130%，吐温0.520%，维生素K0.051.0%，普鲁卡因0.13%，甘油三乙酸酯补至100%，其中N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、甘油三乙酸酯为体积百分比，其余组分为重量百分比。上述含有氟虫腈的药物组合物，其优选组分及其配比为氟虫腈O.120%，爱比菌素、伊维菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿维菌素O.15%，氮酮0.520%，N,N-二甲基甲酰胺O.530%，吡咯烷酮0.520%，二硫代甘油0.l5°%，丁卡因O.13%，玉米油补至100%;其中氮酮和N，N-二甲基甲酰胺、玉米油为体积百分比，其余组分为重量百分比。上述含氟虫腈的药用组合物在制备兽用杀耳螨药物上的应用。本发明的原料均可从市场上买到，其规格需满足兽药行业的要求。本发明的制备方法称取适量有效成份(氟虫腈、或氟虫腈和大环内酯类抗寄生虫药物)，加入助溶剂、抗氧化剂、稳定剂、局部止痛剂，混匀，再用分散介质定容至适当体积。本发明给药方式为耳道喷雾或滴于耳道内。按氟虫腈计算，给药剂量为0.130mg/kg体重；按大环内酯类抗寄生虫药物计算，给药剂量为0.l10mg/kg体重。本发明的主要优点耳部给药；给药方便，可以喷雾，也可以滴加；给药量低，用药成本较低，毒副反应小，效果好。具体实施方式用下面实例来说明本发明，但实例不限制本发明的范围。实施例1取10g氟虫腈，加入10ml乙醇、5ml苯甲醇、10ml二甲基亚砜和15mlN，N-二甲基乙酰胺，0.5g维生素K，0.2g普鲁卡因，混匀后，用玉米油定容至100ml，制得含10%氟虫腈的喷剂或滴剂。实施例2取0.5g氟虫腈和lg爱比菌素，加入10ml乙醇和10ml二甲基亚砜，0.2g抗坏血酸，0.2g丁卡因，混匀后，用甘油三乙酸酯定容至100ml，制得含0.5%氟虫腈、1%爱比菌素的喷剂或滴剂。实施例3取10g氟虫腈和1.5g伊维菌素，加入10ml乙醇、10ml二甲基亚砜和10mlN,N-二甲基甲酰胺，0.3g维生素K，0.3g普鲁卡因，混匀后，用油酸乙酯定容至100ml，制得含10%氟虫腈、1.5%伊维菌素的喷剂或滴剂。实施例4取10g氟虫腈和10g乙酰氨基阿维菌素，加入5ml乙醇、5ml二甲基亚砜、35mlN，N-二甲基甲酰胺、15ml氮酮和5ml吐温，0.lg维生素K，0.2g丁卡因，混匀后，用甘油三乙酸酯定容至100ml，制得含10%氟虫腈、15%伊维菌素的喷剂或滴剂。实施例5.取20g氟虫腈和0.5g多拉菌素，加入10ml苯甲醇、10ml二甲基亚砜、10ml氮酮和20mlN，N-二甲基甲酰胺，0.lg二硫代甘油，0.lg利多卡因，混匀后，用油酸乙酯定容至100ml，制得含20%氟虫腈、0.5%多拉菌素的喷剂或滴剂。实施例6取50g氟虫腈和0.2g乙酰氨基阿维菌素，加入10ml二甲基亚砜、30mlN，N-二甲基甲酰胺、10ml氮酮和10ml吐温，0.lg维生素K，0.2g丁卡因，混匀后，用乳酸乙酯定容至100ml，制得含50%氟虫腈、0.2%乙酰氨基阿维菌素的喷剂或滴剂。试验实施例1体外杀螨虫试验(1)刮取耳螨阳性的兔耳屑，用灯光照射，将螨虫与耳屑分离，去除耳屑，螨虫在显微镜下计数。(2)分组取10-15个螨虫置于小培养皿中，设为l组；一共设5个组，前4个组分别滴加本发明实施例1、2、4或6所制备的制剂，使制剂浸泡螨虫；第5组不加任何药物，作为对照组。(3)滴加药物3小时后用显微镜检查各个培养皿中活螨数。各组总螨虫数一活螨虫数杀螨率％=-X100%总螨虫数表l体外杀螨虫试验结果组别总螨虫数作用3小时后活螨虫数杀螨率％实施例1150100实施例2120100实施例4130100实施例6110100对照组1414—结果表明(见表l)，本发明的杀耳螨制剂在体外对耳螨有良好的杀灭效果，能在3小时内将耳螨完全杀灭。试验实施例2体内杀螨虫试验分组将21只耳螨阳性兔子分为7组，每组3只；前6个组兔子耳道分别喷雾本发明实施例l、2、3、4、5和6所制备的制剂，用药量为0.2ml/耳朵；第7组不给任何药物，作为对照组。观察观察给药后动物全身健康状况和耳部反应。螨虫计数给药前(0天)和给药后7和14天分别刮取各兔子耳屑，称重,用显微镜计数耳屑中的活满数。评价指标根据螨虫计数结果，求算出各试验组每只兔平均每克耳屑中活螨数，求出螨虫减少率。给药前螨虫数一给药后螨虫数螨虫减少率％=-X100%给药前螨虫数给药时，给给药组兔子未见局部不良反应，全身健康状况良好。表2各试验组每只兔平均每克皮屑中耳螨数(个/克)和杀螨率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明(见表2)，本发明的杀耳螨制剂在体内对耳螨有良好的杀灭效果，给药后7天内能将耳螨完全杀灭；只含有氟虫腈的制剂虽然也能在7天内将螨虫杀灭，但其持效期较短，不能杀灭由螨虫虫卵新孵化出的螨虫，在用药14天后，又出现螨虫感染(注氟虫腈对螨虫虫卵无效)。制剂中加入大环内酯类药物可以提高制剂的杀螨效果，延长制剂的持效时间。权利要求1、一种含有氟虫腈的药用组合物，其组分及配比为氟虫腈0.1～50％助溶剂0.5～50％稳定剂0.1～20％抗氧化剂0.1～1.5％局部止痛剂0.1～3％分散介质——酯类或油类补至100％其中助溶剂和分散介质的比例为体积百分比，其余为重量百分比。2、按照权利要求1所述的药用组合物,生虫药物，其组分及配比为氟虫腈大环内酯类抗寄生虫药物助溶剂稳定剂抗氧化剂局部止痛剂分散介质——酯类或油类其特征在于还含有大环内酯类抗寄0.l0.050.50.1、0.l0.1、'50%15%'50%'20%丄5%'3%补至100%其中助溶剂和分散介质的比例为体积百分比，其余为重量百分比。3、按照权利要求2所述的药用组合物，其特征在于所述的大环内酯类抗寄生虫药物为爱比菌素、伊维菌素、多拉菌素、乙酰氨基阿维菌素、塞拉菌素或莫西菌素等之一种。4、按照权利要求l、2或3所述的药用组合物，其特征在于所述的助溶剂为乙醇、縮甲醛甘油、丙酮、吐温、苯甲醇、1，2丙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或氮酮等至少一种。5、按照权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的抗氧化剂为抗坏血酸、维生素K、二硫代甘油、二硫代草酰胺或硫脲等抗氧化剂至少一种。6、按照权利要求5所述的药用组合物，其特征在于所述的局部止痛剂为利多卡因、普鲁卡因或丁卡因等止痛剂之一种。7、按照权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述的稳定剂为氢化蓖麻油、聚乙二醇、硬脂酸铝或吡咯烷酮等稳定剂之一种。8、按照权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述的分散介质为酯类或油类，所述酯类为如甘油三乙酸酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、单双甘油酯或乳酸乙酯等酯类至少一种；所述的油类为玉米油、花生油、大豆油或芝麻油等油类至少一种。9、按照权利要求8所述的药用组合物，其特征在于其组分及其重量或体积百分比为氟虫腈O.530%，吡咯垸酮110%，乙醇或苯甲醇130%，二甲基亚砜O.520%，抗坏血酸O.21.0%，利多卡因O.13%，油酸乙酯补至100%;其中乙醇或苯甲醇、油酸乙酯的比例为体积百分比，其余组分为重量百分比。10、按照权利要求8所述的药用组合物，其特征在于其组分及其配比为氟虫腈125%，爱比菌素、伊维菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿维菌素O.12%，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺130%，吐温O.520%，维生素K0.051.0X，普鲁卡因0.13%，甘油三乙酸酯补至100%，其中N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、甘油三乙酸酯的比例为体积百分比，其余组分为重量百分比。11、按照权利要求8所述的药用组合物，其特征在于其组分及其配比为氟虫腈0.120%，爱比菌素、伊维菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿维菌素0.15%，氮酮0.520%，N，N-二甲基甲酰胺O.530%，吡咯垸酮0.520%，二硫代甘油O.15%，丁卡因O.13%，玉米油补至100%;其中氮酮、N，N-二甲基甲酰胺和玉米油的比例为体积百分比，其余组分为重量百分比。12、权利要求1或者2所述的含氟虫腈的药用组合物在制备兽用杀耳螨药物上的应用。全文摘要本发明公开了一种含有氟虫腈的药用组合物，以及在制备兽用杀耳螨药物上的应用。本发明主要含有氟虫腈0.1～50％，还可加入大环内酯类抗寄生虫药物0.05-15％，其余还有助溶剂、抗氧化剂、稳定剂、分散介质等组分。本发明用对耳道刺激性小的酯类或油类为分散介质；本发明的药用组合物主要用于对动物(如犬、猫、兔子、猪、狐狸、貉等)耳螨病的预防或治疗，给药方式为耳道喷雾或滴于耳道内，具有使用方便、成本较低、毒副反应小等优点。文档编号A61P33/00GK101129357SQ200710120410公开日2008年2月27日申请日期2007年8月17日优先权日2007年8月17日发明者张慧峰,潘保良申请人:中国农业大学